El nombre de Comalcalco significa en idioma Náhuatl “En la casa del comal”, según fuentes históricas de 1564, del Archivo General de Indias. Su nombre original en idioma Cholano fue Joy Chan, que significa“Cielo enrollado”, según los estudios epigráficos en el sitio.
De acuerdo a investigaciones del arqueólogo Ponciano Salazar Ortegón, la ciudad maya de Comalcalco tuvo su máximo esplendor entre los años 600 a 900 d.C., siendo abandonada abruptamente.
En 1525, en su viaje a las Hibueras (Honduras), el conquistador Hernán Cortés pasó por el territorio del hoy municipio de Comalcalco, llegando a lo que en ese entonces los españoles llamaban Provincia de Cupilco o Cupilcom la cual según Cortés estaba en paz. En el año de 1557, comienza la actividad de los piratas en las costas tabasqueñas, y la región de la Chontalpa se vio azotada por el pirata inglés Laurens Cornelis Boudewijn de Graaf, conocido como "Lorencillo", quien remontando los ríos, llegaba hasta las poblaciones de Comalcalco, Jalpa y Nacajuca y constituyó una calamidad para los habitantes de la región.
En las incursiones corsarias se violaban a las mujeres, saqueaban las iglesias, tomaban esclavos, robaban animales, mataban a quienes se resistían, cabe señalar que por este río se extraían maderas preciosas las que se llevaban a Europa. Debido a las correrías de los piratas por la Chontalpa (finales del siglo XVI a finales del siglo XVIII) y a lo inhóspito de las tierras bajas, los conquistadores españoles no pudieron colonizar a plenitud ésta región.
Razón por la cual, para repeler los ataques corsarios, los lugareños chontales se vieron obligados a bloquear con grandes árboles el río seco en su nacimiento con el río Mezcalapa o Mazapa, en la actual Cárdenas, el lugar exacto es desconocido, esto ocasiono que el nivel del río descendiera, con lo cual se creó un islote que permitía en tiempo de secas, cruzar sin tantos contratiempos, en él se establecieron varios vecinos, con lo cual evitaban el uso de los llamado "pasos" lugares concurridos por los viajantes para atravesar el "río Seco", de ahí los nombre fueran vinculados con alguna seña afín al lugar, es por ello los nombres: el paso del tulipán, la pasadita, el paso de nanchito.
Pasados los primeros años de la independencia de México, el 27 de octubre de 1827, el gobernador Marcelino Margalli promulgó el decreto por el que se erige en pueblo la ranchería de Río Seco de la jurisdicción de Jalpa, bajo la denominación de San Isidro de Comalcalco, el pueblo se hallaba asentado en la isla más alta en el centro de la ranchería Río Seco.