Митохондриални заболявания

Митохондрия – централата на клетката която произвежда енергията, необходима за живот

Всяка клетка на организма ни разполага с огромен брой митохондрии. Когато голяма част от тях не функционират нормално, не се произвежда достатъчно енергия за нормална функция и възниква митохондриално заболяване.

Митохондриално заболяване е общ термин за група нарушения, които засягат целия организъм и се категоризират като редки болести. Те най-често засягат мозъка, сърцето, черния дроб, скелетните мускули, бъбреците и ендокринната и дихателната системи. Има много различни видове митохондриални заболявания, с множество различни симптоми.

Нашите тела са съставени от различни тъкани. Всяка тъкан се състои от малки 'строителни блокчета', наречени клетки и във всяка една от тях има множество малки, но изключително важни елементи, наречени митохондрии. Работата на митохондриите е да произвеждат енергия – те са „електроцентралите“ на клетката. Като генератор на енергия те вземат гориво от храната, която приемаме и произвеждат от това енергия, необходима за поддържане на живота и функцията на клетките. Ако този процес не работи пълноценно, клетката не може да функционира правилно и това води до заболяване. Мускулите и мозъкът изискват най-много енергия и за това често те са най-сериозно засегнати.

Митохондриите са единствения клетъчен компонент който разполага със собствен генетичен материал  - митохондриална ДНК (мтДНК).

В митохондриите енергия се образува чрез т. нар.  дихателна верига. Компонентите (наречени протеини) на дихателната верига се произвеждат по генетичната информация, намираща се или в самите митохондрии (мтДНК), или в хромозомите на ядрото на клетката.

Заболяване се получава когато е налице неправилно функциониране на митохондриите, които отговарят за производството на над 90% от енергията, необходима на тялото да поддържа живота и растежа. Когато са засегнати митохондриите, най-често в резултат на мутация в ДНК, те не могат да произведат нужната енергия. Митохондриалните заболявания причиняват най-много увреждания на тези части от тялото, които се нуждаят от най-много енергия: мозък, сърце, черен дроб, скелетни мускули, бъбреци, ендокринна и дихателната системи.

В зависимост от това, кои клетки и тъкани са засегнати, симптомите могат да включват загуба на двигателен контрол, мускулна слабост и болка, стомашно-чревни нарушения и затруднения при гълтането, забавен растеж, сърдечни проблеми, проблеми с черния дроб, диабет, дихателни усложнения, припадъци, проблеми със зрението/слуха, повишена киселинност на кръвта, забавяне в развитието и податливост на инфекции. Ако процесът на увреждане на клетките е в цялото тяло, цели системи могат да бъдат засегнати и животът на лицето да бъде сериозно изложен на рискове.

Някои митохондриални нарушения, въпреки че включват проблеми с митохондриалната ДНК, възникват случайно (де ново мутации). Това означава, че само един член от семейството е засегнат, а останалите не са. Други митохондриални нарушения се наследяват само от майката. Нарушения, възникващи поради дефекти в гените, намиращи се в хромозомите в клетъчното ядрото могат да бъдат наследени от всеки от родителите.

ВЪЗМОЖНИ СИМПТОМИ НА МИТОХОНДРИАЛНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ

НАПРАВЕТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА МИТОХОНДРИАЛНО ЗАБОЛЯВАНЕ, КОГАТО СА ЗАСЕГНАТИ ТРИ ИЛИ ПОВЕЧЕ ОРГАННИ СИСТЕМИ

МОЗЪК

Забавяния в развитието

Деменция

Невро-психиатрични смущения

Мигрени

Аутистични характеристики

Умствено изоставане

Гърчове

Атипична церебрална парализа

Инсулти/инсултоподобни епизоди

НЕРВИ

Слабост (може да е периодична)

Липсващи рефлекси

Припадъци

Невропатна болка

Дизавтономия – температурна нестабилност или други дизавтономни проблеми

МУСКУЛИ

Слабост

Крампи

Дисфагия (проблеми с преглъщането)

Стомашно-чревни проблеми

Дисмотилитет

Синдром на раздразненото дебело черво

Хипотония

Болки в мускулите

Гастроезофагеален рефлукс

Диария или запек

Псевдо-обструкция

БЪБРЕЦИ

Бъбречна тубулна ацидоза или други проблеми, свързани с бъбреците

СЪРЦЕ

Сърдечни проводни дефекти (сърдечни блокове)

Кардиомиопатия

ЧЕРЕН ДРОБ

Хипогликемия (ниска кръвна захар))

Чернодробна недостатъчност

УШИ И ОЧИ

Шум в ушите

Загуба на слух и глухота

Загуба на зрение и слепота

Птоза

Офталмоплегия

Оптична атрофия

Придобит страбизъм

Ретинитис пигментоза

ПАНКРЕАС И ДРУГИ ЖЛЕЗИ

Диабет и екзокринна панкреасна недостатъчност (невъзможност за производство на смилателни ензими)

Паратиреоидна недостатъчност (ниско ниво на калций)

Диабет

СИСТЕМНИ

Невъзможност за наддаване на тегло

Умора

Необяснимо повръщане

Нисък ръст

Дихателни проблеми

ДИАГНОСТИЦИРАНЕ НА МИТОХОНДРИАЛНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Въз основа на първите симптоми хората обикновено отиват при своя общопрактикуващ лекар. Най-често тези първи симптоми са мускулна слабост или необяснима умора. Обичайно общопрактикуващият лекар ще се опита да разбере причината за тези оплаквания. По отношение на митохондриалните заболявания това ще се окаже трудно начинание. Следващата стъпка е препращането към специалист (невролог, педиатър или интернист/вътрешни болести). Препоръчително е насочването да бъде към експерт със съответен опит или специфична лаборатория за метаболитни изследвания.

Когато симптомите сочат към съмнение за митохондриално заболяване, съществуват различни начини за установяването му. Във всички случаи трябва се определи нивото на лактат в кръвта, а понякога също и в гръбначно-мозъчната течност. Последното се извършва с помощта на лумбална пункция. Освен това, в повечето случаи се изследва проба от урина за лактат и други вещества. Друг вид скринингов тест е тестът с физически упражнения с домашен тренажор или бягаща пътека, при който се измерва нивото на усвояване на кислорода. Сравнявайки тези измервания със стандартите, това ще доведе до индикация за причината за заболяването.

В случаите на интелектуално затруднение или изоставане в развитието се прави сканиране на мозъка, обикновено чрез ядрено-магнитен резонанс. Чрез ДНК тестове могат да се открият съществуващи и възникващи мутации. Освен това, изследването на някои симптоми в семейството (глухота, мигрена, нисък ръст) може да бъде полезно за окончателна диагноза. За окончателна и пълна диагноза  често е необходима биопсия на малко парченце мускул с цел да се изследва за мутирали митохондрии. Такава биопсия може да бъде извършена само в квалифицирани медицински центрове. Въпреки тези методи, в много случаи не се стига до конкретна диагноза.

Митохондриалните заболявания са много трудни за диагностициране и изискват специални познания. Ето защо е от съществено значение пациентите да намерят подходящия експертен център, което понякога не е проста задача. Не всички общопрактикуващи лекари или клиницисти са запознати с митохондриалните заболявания. В допълнение, еднократно лабораторно изследване на кръв или урина с нормални резултати не изключва митохондриално заболяване. Това важи за анализ на органични киселини, млечна киселина, карнитин и аминокиселини. Дори мускулните биопсии не са 100% точни.

ЛЕЧЕНИЕ НА МИТОХОНДРИАЛНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ

За момента митохондриалните заболявания не могат да бъдат излекувани. Няма терапии или лекарства, които могат да забавят или спрат заболяването. Лечението на митохондриалното заболяване е фокусирано върху борбата с и облекчаването на симптомите и върху увеличаването на възможностите за запазване на самостоятелността. Лечението е симптоматично, оплакванията и проблемите на пациентите са водещи при справяне със заболяването. Понякога това предполага прием на лекарства, понякога включва обучение как да се справяте със симптомите, понякога това означава използване на практически помощни средства. Важно е да следите физическото състояние и да прилагате корекции към ежедневието си по най-добрия възможен начин.

Лечението може да се различава при различните пациенти в зависимост от симптомите и тежестта на заболяването. Ползата от лечението може да бъде много очевидна за пациента, дори ако няма ясни доказателства, че терапията е ефективна. В такива случаи опитът на пациента е водещ в лечението. В някои случаи пациентът може да не се подобри от никаква терапия. Каквото и да е лечението, то няма да възстанови вече нанесените щети, като например мозъчни малформации.

Пациентите с митохондриални заболявания биват съветвани да посещават специалист по рехабилитация, който е запознат с метаболитни заболявания веднъж или два пъти годишно. Специалистът по рехабилитация координира екип от различни професионалисти, които могат да подкрепят пациента. Той също така може да разработи и управлява координиран план за лечение.

ВЪЗМОЖНИ ТЕРАПИИ (всички те трябва да бъдат индивидуално съобразени):

1.  за някои симптоми има стандартно лечение (очи, уши, диабет, епилепсия и др.)

2.   физически упражнения

3.   речева терапия

4.   дихателна терапия

5.   трудова терапия (ерготерапия)

6.   психологичeска терапия за справяне със заболяването

7. подкрепа от социален работник, напр. при изготвяне на ежедневна програма, която е фокусирана върху балансирано използване на ограниченото енергийно ниво на пациента

8. използване на практически помощни средства (помощни средства за ходене, слухови апарати, дихателни апарати, инвалидна количка, стълбищен асансьор, скутери за мобилност и др.)

9. диета, винаги базирана на съвети от квалифицирани диетолози, запознати с метаболитните заболявания

10. прием на витамини и добавки (на база на емпирични доказателства няма твърди данни, но изглежда някои пациенти имат полза от приема на Коензим Q-10, витамин А, L-аргинин, карнитин…). Предупреждение: неограниченото използване на витамини и добавки може да бъде вредно

11. избягване на стресови фактори

12. без продължителни периоди на гладуване (като някои диети за отслабване)

13. без тютюнопушене, без алкохол

14. избягване на студ (много енергия е необходима, за да поддържа тялото топло)

АЛТЕРНАТИВНИ МЕТОДИ

Понастоящем няма алтернативни лечения или лекарства, които са доказали своята ефективност при митохондриални заболявания. Нито има такива, които да забавят развитието на заболяването. Няма научни доказателства за ефективността на което и да е алтернативно лечение. Понякога обаче стандартните специалисти не могат да помогнат на пациента в достатъчна степен и алтернативните методи могат да бъдат решение, особено когато става въпрос за болка. Алтернативното лечение може да подобри други симптоми, като умора, студени ръце и крака и общото състояние на тялото. Човек може да пробва йога, акупунктура, хомеопатични лекарства или медицинска употреба на марихуана. Не е разумно да изпробвате нещата на случаен принцип, не всичко е безобидно. Ако търсите съвет в това отношение, можете да се свържете с националната пациентска организация или с Вашия лекар. Важно е да намерите положителни препоръки за алтернативни лечения, преди да започнете да ги използвате.

ФИЗИЧЕСКИ УПРАЖНЕНИЯ

От причината за митохондриалното заболяване зависи дали физическите упражнения са подходящи или не. В момента се извършват изследвания за последиците от физическите упражнения при пациенти с митохондриални заболявания, но все още няма резултати. Вероятно физическите упражнения нямат неблагоприятни последствия. Често пациентите спортуват все по-малко, за да избегнат оплаквания. Това, обаче, води до влошено състояние на организма. От тази гледна точка, пълната почивка е нежелана. Обикновено пациентите с митохондриално заболяване много добре знаят кога физическото упражнение им влияе добре и кога е било твърде много. Някои нямат никаква полза от физическите упражнения.

Всеки може да започне да тренира веднага. И все пак, за пациенти, страдащи от митохондриални заболявания, програмата за физически упражнения трябва да се изгражда много бавно. Винаги е необходимо да „слушате“ тялото, защото прекаленото физическо натоварване и претоварването на мускулите може да бъде вредно. Препоръчва се обучение от физиотерапевт, запознат с митохондриалните заболявания. Когато ходенето все още е възможно, но е изключително уморително, полезни са практически помагала, като например инвалидни колички. Пациентът може да ги използва от време на време, но също така да върви малки разстояния и по този начин да получава необходимите физически упражнения.

ОСНОВНИ ПРАВИЛА ПРИ ИЗВЪРШВАНЕ НА ФИЗИЧЕСКИ УПРАЖНЕНИЯ ОТ ПАЦИЕНТИ С МИТОХОНДРИАЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

1. Консултирайте се с Вашия лекар

Посъветвайте се относно вида на упражненията и евентуалните медицински прегледи, които трябва да направите преди това.

2. Напредвайте бавно

С постепенното изграждане на режим от упражнения, ще забележите, че се чувствате по-силни и имате повече енергия. В дните, в които имате повече енергия, опитайте са да правите повече упражнения.

3. Правете упражнения, които Ви харесват

Някои подходящи опции за пациенти с михотондриални заболявания са:

•                плуване

•                разходки

•                стационарно колело

•                Тай Чи

•                йога

4. Правете различни упражнения

Комбинирайте кардио упражнения с упражнения за издръжливост.

5. Намерете група, към която да се включите и превърнете упражненията в социално занимание

Упражненията с други хора ще Ви помогнат да се чувствате подкрепяни и мотивирани.

6.     Стимулирайте производството на енергия с храна

Приемайте храна 1 час преди занимания с упражнения и след това. Подходящи храни за стимулиране на производството на енергия са:

•                Сок

•                Обезмаслено мляко

•                Банани

•                Препечен хляб с фъстъчено масло и др.

7. Следете за появата на болка

Всяко болка, която изпитате трябва да бъде поносима и да не се увеличава от ден на ден.

8. Правете регулярни почивки

Напр. 30 минути упражнения на ден може да разделите на 3 части с интервали за почивка между тях.

9. Поставяйте си цели

Поставянето на конкретна цел помага за по-лесно фокусиране и проследяване на напредъка.

10.  Помогнете на децата да се научат на умереност в упражненията

Научете децата да правят регулярни почивки при занимания с упражнения и им давайте здравословни закуски след това.

11.  Давайте на децата „гориво“ за енергия чрез здравословни закуски

Примерни здравословни закуски за деца:

•                Плодова салата

•                Кисело мляко

•                Хумус с нарязани парчета моркови, целина или чушка

•                Пълнозърнести крекери със сирене

•                Смути с мляко, семена от чиа, йогурт, банани и горски плодове

•                Бананови палачинки

12.  Направете упражненията Ваш навик

Започването на нов режим изисква дисциплина и с течение на времето ще се превърне в навик. Ангажирането с целта, която сте си поставили ще се отплати в дългосрочен план, тъй като ще се чувствате по-добре и ще имате повече енергия.

13.  Спрете ако не се чувствате добре

Помнете, че Вашето тяло знае най-добре, упражнявайте се в разумни граници и спрете ако не се чувствате добре, за да си починете.

Повече подробности може да намерите тук https://www.mito.org.au/resource/fact-sheet/exercise-and-mito/

Източник: Mito Foundation, Australia

Протоколи за спешно поведение при митохондриални заболявания/лактатна ацидоза

BY ПРАКТИЧЕСКА ПЕДИАТРИЯ · 24.10.2018

А. Кадъм

Отделение по клинична генетика,

СБАЛДБ „Проф. Иван Митев”, МУ – София

Митохондриалните дисфункции са известна причина за голям брой клинично хетерогенни заболявания с мултисистемно засягане (фиг. 1) и тъканно-специфична изява. Нарушените механизми на окислително фосфорилиране водят до намаление на производството на клетъчна енергия (АТФ), което е и най-важната причина за тази група състояния. Този тип дисфункция е в основата на множество невродегенеративни, сърдечносъдови, неврометаболитни и злокачествени заболявания, както и някои типове затлъстяване. Въпреки бързото развитие на проучванията, свързани с митохондриалните заболявания, причинени от мутации в ядрения и митохондриалния геном, все още това е област, в която липсват общоприети консенсуси за диагностика и лечение. Докато мутациите в ядрения геном са сравнително добре проучени, все още не е напълно изяснена патогенността на мутациите в митохондриалната ДНК и тяхната роля при фенотипната експресия на заболяванията. Доскоро считани за изключително редки заболявания с честота около 1:1 000 000 души, според последните проучвания те се превръщат в епидемиологично значими болести с честота най-малко 1:5 000. Въпреки това честотата на мутациите е много по-висока – около 1:200 живородени, тъй като много малка част от носителите на мутацията развиват заболяване.

Митохондриалните болести са с хроничен ход, но при много от тях може да има остри епизоди на декомпенсация, свързани предимно с катаболни състояния – продължителни периоди на гладуване, фебрилитет, боледуване, оперативни интервенции и анестезия. Навлизането в състояние на катаболизъм е нормална реакция на организма при справянето му със стресови фактори, като през този период значително се увеличават нуждите от енергия. Това в най-тежките случаи води до изчерпване на запасите от белтъчини, въглехидрати и мазнини, от които може да се генерира енергия.

При метаболитните болести, включително митохондриалните, е налице частично или пълно нарушаване на някои биохимични процеси, при което някои вещества не могат да бъдат обработени и в резултат се натрупват в концентрации, водещи до клетъчна токсичност. От друга страна пък липсва продукция на други вещества, което води до различни клетъчни дефицити. По време на катаболни състояния, организмът мобилизира запасите си и засилва степента на утилизация. Ако това се случи на фона на вродено метаболитно заболяване (ВМЗ), се стига до натрупване на токсични субстанции и дефицит на необходими продукти, което е причина някои органи бързо да декомпенсират и да се стигне до функционална, а в някои случаи и органична недостатъчност. Най-честата и животозастрашаваща изява на митохондриалните кризи е лактатната ацидоза с или без съпътстващи инсулти. Трябва да се има предвид, че при други метаболитни заболявания с лош контрол може да има вторична митохондриална дисфункция и хиперлактатемия (пропионова ацидемия, метилмалонова ацидемия, синдром на Mauriac).

Най-честата причина за декомпенсация в детската възраст са интеркурентните инфекции. Най-доброто лечение на катаболните кризи е тяхното предотвратяване чрез следните общи мерки:

§  Избягване на продължително гладуване, включително осигуряване на адекватен внос на течности и хранителни вещества преди, по време на и след медицински процедури;

§  Осигуряване на глюкозен източник заедно с внесените течности;

§  Избягване (когато е възможно) на токсични за митохондриите медикаменти като пропофол, аминогликозиди, валпроат;

§  Избягване на свръхседирането с летливи анестетици;

§  Осигуряване на протокол за спешно поведение, който пациентът да носи със себе си.

В случай, че пациентът все пак изпадне в катаболна криза, лечението трябва да започне незабавно, като за предпочитане е това да стане в специализирани центрове за лечение на метаболитни заболявания.

Предприемат се следните действия:

1.    Спиране на приема на евентуално токсични медикаменти.

2.    Прием на течности с 20-40% над базалните нужди.

3.    Осигуряване на глюкоза, с особено внимание при пациенти с дефекти на пируватния метаболизъм или предходни негативни реакции при инфузиране на глюкозни разтвори. При такива пациенти е по-добре да се избягва глюкоза или да се внася само при хипогликемия в доза 1-2 г/кг.

4.    Инсулин – не само за корекция на евентуална хипергликемия, но и за стимулиране на клетъчния анаболизъм.

5.    Мониториране на кръвна захар, амоняк, кетони, чернодробни функционални проби.

6.    Коригиране на метаболитните нарушения:

– натриев хидрогенкарбонат като болус от 1 мЕкв/кг при рН <7.2 и бикарбонати <14 ммол/л

– хиперамонемия: при нива над 200 мкмол/л – хеталори на амоняка.

7.            Включване на Л-карнитин в доза 100 мг/кг/ден.

8. Лечение на подлежащата инфекция.

9. Включване на вит. В1 за преодоляване на тиаминовата деплеция – 100-300 мг/дневно.

10.  Терапия с аргинин при симптоматика суспектна за инсулт – 150-300 мг/кг/ден.

Фиг. 1. Схематично представяне на засегнатите органи и клиничните изяви при митохондриални заболявания.

Библиография:

1.    Chinnery, P.F., Johnson, M.A., Wardell, T.M. et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol. 2000. 48:188-93.

2.    Elliott, H.R., Samuels, D.C., Eden, J.A. et al. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet. 2008. 83:254-60.

3.    Khan, N.A., Govindaraj, P., Meena, A.K., Thangaraj, K. Mitochondrial disorders: Challenges in diagnosis & treatment. The Indian Journal of Medical Research. 2015. 141(1):13-26.

4.    Kisler, J.E., Whittaker, R.G., McFarland, Mitochondrial diseases in childhood: a clinical approach to investigation and management. Dev Med Child Neurol. 2010. 52:422-33.

5.    Nunnari, J., Suomalainen, Mitochondria: in sickness and in health. Cell. 2012. 148:1145-59.

6.    Schaefer, A.M., McFarland, R., Blakely, E.L. et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neurol. 2008. 63:35-9.

7.    Suomalainen, Therapy for mitochondrial disorders: little proof, high research activity, some promise. Semin Fetal Neonatal Med. 2011. 16:236-40.