У 2013 році епідемія грибка-кордицепса спустошує Сполучені Штати.Грибок перетворює своїх господарів-людей на агресивних істот, відомих як Інфіковані, щоб поширювати спори. Головний герой, Джоел, рятуючись, намагається втекти із міста разом з братом Томмі і дочкою Сарою. Але Сару застрілює солдат, прийнявши за інфіковану.
Через 20 років більшість населення загинула. Джоел ж став контрабандистом разом із напарницею Тесс, намагаючись хоч якось вижити. Одного разу їм доручили доставити дівчинку Еллі до бази "Світлячків". У процесі, Джоел з Тесс дізналися, що дівча має імунітет до віруса. І що доставляють її на базу для спроби створення вакцини...
Дії гри відбуваються у жовтні 2013. Після п'яти років відсутності, Макс Колфілд повертається у рідне містечко Аркадія-Бей для навчання в міській академії.
Якось дівчині приснився дуже реалістичний сон, де на Аркадію-Бей нахлинає величезний шторм. Але після цього кошмар обривається і Максін прокидається в класі, за своєю партою. Після заняття Макс відлучається до туалету, де випадково стає свідком вбивства своєї найкращої колишньої подруги-Хлої Прайс. Якимось чином, в першої з'являється суперздібність-перемотка часу на кілька хвилин. Користуючись цим, Макс рятує Хлою.
Максін розповідає тій про свої дивні суперздібності і про той дивний кошмар.
Можливо, вона отримала їх не просто так...
У майбутньому, в 2038 по світу налагоджується виробництво андроїдів— людино подібних роботів, створених компанією Cyberlife задля задоволення різноманітних людських потреб.
Сюжет будується навколо трьох андроїдів, що живуть у Детройті майбутнього. В кожного з них окрема сюжетна лінія, пов'язана зі ставленням людей до андроїдів як до машин, а не свідомих істот, якими вони стали. В підсумку сюжети поєднуються в єдину картину та ведуть до одного з фіналів, що визначить майбутнє всіх андроїдів.
У грі є три сюжетні лінії, що подаються через епізоди. Гравцеві пропонується керувати то одними, то іншими андроїдами.
Коннор — андроїд-детектив моделі RK800, що розслідує вбивства, вчинені андроїдами-девіантами. Йому доступна особлива здатність до копіювання пам'яті в запасне тіло, якщо він загине.
Кара — андроїд моделі AX400 для побутових робіт. При збірці на заводі вона виявила почуття та переконала оператора не вибраковувати її. Кару було віддано до магазину, де її купив Тодд Вільямс.
Маркус — андроїд секретної моделі RK200, здатний до розвитку. Він піклується про старого художника Карла Манфреда. Його турбота повертає Карла до творчості і він починає бачити в Маркусі живу істоту, а не просто складний механізм.
На космічній станції головного героя без пам'яті знаходять Березень 7 і Дань Хен. Дивний незнайомець їх зацікавив, і вони запросили його подорожувати разом всесвітом на космічному потязі "Зоряний експрес". Протагоніст погоджується і знайомиться ближче з повною командою експресу: Хімеко, Вельтом, Пом-Пом, Березень 7 і Дань Хеном. Хімеко пояснює ціль їх подорожей: рятувати планети від Стелларона- об'єкта, що приносить тільки руйнування.
Перша планета, на яку ступить першовідкривач(так тепер називають головного героя)- Ярило VI. Через значний вплив стелларону клімат на цій планеті холодний, із вічними снігами та морозами. Фракція архітекторів тут збудувала для людей більш-менш тепле місто-Білобог. В ньому є все необхідне для життя і люди живуть спокійно, не думаючи про Вічну Мерзлоту. Але деяким людям не так пощастило. Під Білобогом розташоване інше місто-Підзем'я, з поганою медициною, бідністю і відсутністю сонячних променів. Здавалось б, чого ж тоді міські жителі не піднімуться до Білобогу? Раніше так можна було. Але з нещодавніх часів ліфт між Підзем'ям і Білобогом перекрили, а проникнення до Білобогу іншими способами тепер не є законним. По сюжету команда вирішує конфлікт між двома містами та знищує стелларон.
Цікавинка: при дослідженні Ярило можна зустріти багато культурних відсилок на слов'янські країни, в тому числі і Україну.