อำเภอกันทรลักษ์ เดิมชื่อ เมืองอุทุมพรพิไสย ขึ้นอยู่กับเมืองขุขันธ์ ในปี พ.ศ. 2410 พระยาขุขันธ์ ( วัง ) ได้กราบทูลกรุณาขอตั้งบ้านห้วยลำแสนไพรอาบาลกับบ้านกันตวด ตำบลห้วยอุทุมพร ริมเชิงเขาตก ขึ้นเป็นเมือง (ปัจจุบันอยู่ในท้องที่ อำเภอจอมกระสานต์ จังหวัดพระวิหาร ราชอาณาจักรกัมพูชา) และเสนอชื่อผู้ที่สมควรดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองไปในคราวเดียวกัน พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงเห็นชอบด้วยตามที่เสนอ จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้า ฯ ให้ยกบ้านห้วยลำแสนไพรอาบาลเป็นเมืองกันทรลักษ์ และทรงตั้งพระแก้วมนตรี (พิมพ์) ยกกระบัตรเมืองขุขันธ์ เป็นพระกันทรลักษ์บาล เจ้าเมืองกันทรลักษ์ โปรดเกล้าฯ ยกบ้านกันตวดห้วยอุทุมพร เชิงเขาตก ขึ้นเป็นเมืองอุทุมพรพิไสย ทรงแต่งตั้งท้าวบุดดี บุตรพระยาขุขันธ์ (วัง) เป็นเจ้าเมืองอุทุมพรพิไสย ตั้งแต่ วันพฤหัสบดี แรม 13 ค่ำ เดือน 7 ปีเถาะ จุลศักราช 1229 ตรงกับวันที่ 30 มิถุนายน พ.ศ. 2411

ครั้งต่อมาในกลางเดือน 9 ปีเดียวกัน ผู้สำเร็จราชการอินโดจีนฝรั่งเศส ณ เมืองไซ่ง่อน ได้มีหนังสือทักท้วงต่อรัฐบาลสยามว่าเจ้าหน้าที่ฝ่ายไทยไปตั้งเมืองใหม่รุกล้ำเข้าไปในดินแดนของฝรั่งเศส พระบาทสมเด็จฯ พระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าฯ ให้นายร้อยเอกหลวงอัศดร นายร้อยเอกขุนอินทร์อนันต์และพระยาทรงพลเป็นข้าหลวงฝ่ายไทยไปตรวจ แล้วกราบทูลพระบาทสมเด็จฯ พระจอมเกล้าเจ้าอยู่ให้ทรงทราบว่า เป็นความจริงตามที่กล่าวหา จึงให้ย้ายเมืองกันทรลักษ์มาตั้งที่บ้านบักดองลาวเดิม ปัจจุบันบ้านหลักหิน ตำบลบักดอง อำเภอขุนหาญ เป็นที่ตั้งวัดกันทราวาสในโอกาสต่อไป ส่วนเมืองอุทุมพรพิไสย ย้ายมาตั้งอยู่ที่บ้านผือ ตำบลเมือง อำเภอกันทรลักษ์ ในปัจจุบัน

วันพฤหัสบดี ขึ้น 15 ค่ำ เดือน 11 ปีมะโรง จุลศักราช 1230 ตรงกับวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2411 พระบาทสมเด็จพระเจ้าจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จสวรรคต จากการประชวรเมื่อคราวเสด็จทอดพระเนตรสุริยุปราคา ในขณะเดียวกันพระกันทรลักษบาลล้มป่วยด้วยพิษของไข้ป่าในเวลาไม่นานก็ถึงแก่กรรมบรรดาข้าราชการและราษฎรเมืองกันทรลักษ์ต่างพากันกลัวไข้ป่า ไม่อยากอยู่เมืองกันทรลักษ์อีกต่อไปพระยาขุขันธ์ (วัง) ได้ทำเรื่องราวขอย้ายเมืองไปตั้งอยู่ ณ ที่แห่งใหม่ และได้รับคำสั่งให้เมืองกันทรลักษ์ที่บ้านบักดองยุบมารวมกับเมืองอุทุมพรพิไสยที่บ้านผือ ตำบลเมือง ตั้งแต่เดือน 12 ปีมะโรง พ.ศ. 2441

ในราวเดือน 12 ปีมะเส็ง นพศก จุลศักราช 1279 นายร้อยตรีหรุ่น ศุภประเสริฐ (ขุนอนันตภักดี) เจ้าเมืองอุทุมพรพิไสย ได้พิจารณาเห็นว่า บริเวณป่าจัมบกใกล้บ้านน้ำอ้อม ทำเลดียิ่งกว่าเมืองอุทุมพรพิไสย ( ที่บ้านผือ ) จึงขอย้ายที่ทำการอำเภอเมืองอุทุมพรพิไสยมาตั้งอยู่ที่บ้านโนนบก ซึ่งอยู่ใกล้บ้านน้ำอ้อม จึงพาราษฎรสร้างถนนจากเมืองอุทุมพรพิไสย ( บ้านผือ ) ตรงไปยังบ้านน้ำอ้อม ผ่านหน้าโรงพยาบาลกันทรลักษ์ โรงเรียนอนุบาลดำราชานุสรณ์ ที่ว่าการอำเภอกันทรลักษ์ สถานีตำรวจภูธร ศูนย์การค้ากันทรลักษ์ไปยังบ้านน้ำอ้อม และเพื่อเป็นอนุสรณ์แก่ท่านขุนอนันตภักดี ถนนสายนี้จึงได้ชื่อว่า ถนนอนันตภักดี ตั้งแต่ พ.ศ. 2460 เป็นต้นมา

พ.ศ. 2469 กระทรวงมหาดไทยได้จัดระเบียบบริหารราชการส่วนกลางและส่วนภูมิภาคขึ้นใหม่ให้เปลี่ยนคำว่า เมือง เป็นจังหวัด และเมืองบางแห่งก็มีการยุบและลดฐานเรียกว่า อำเภอ เมืองอุทุมพรพิไสยจึงต้องลดฐานะมาเป็นอำเภออุทุมพรพิไสย และนายอำเภอขุนอนันตภักดี ได้ขอขนานนามอำเภอใหม่ เป็นอำเภอน้ำอ้อม ตามหมู่บ้านที่ตั้งอำเภอ ตั้งแต่ พ. ศ. 2460 เป็นต้นมา

พ.ศ. 2480 กระทรวงมหาดไทย ได้เปลี่ยนชื่ออำเภอให้เป็นไปตามหลักฐานทางประวัติศาสตร์ อำเภอน้ำอ้อม จึงได้ชื่อว่า อำเภอกันทรลักษณ์

พ.ศ. 2515 มีการเปลี่ยนชื่อให้ถูกต้องตามอักขระดั้งเดิม คือ ให้ตัด ณ เณร ออก เหลือนามเป็น อำเภอกันทรลักษ์ มาจนถึงปัจจุบัน ซึ่งแปลตามความหมายว่า เมืองที่ถ้ำหรือซอกเขาเป็นเครื่องหมาย อีกทั้ง เชื่อว่ารากศัพท์ภาษาบาลีเดิม กนฺทร = ลำห้วย + ลกฺข = แสน (สันสกฤต ลกฺษ) มาจากชื่อหมู่บ้านดั้งเดิม [บ้านห้วยลำแสนไพรอาบาล]