Aging Delta

I. Проект: рабочее название «Aging Delta»

Проект Aging Delta нацелен на создание комплексной графовой модели изменений в биологических путях при старении, объединяя данные из ведущих баз знаний (KEGG, Reactome, WikiPathways) и реальных профилей экспрессии (GTEx). Архитектура проекта разделена на инфраструктурно-программную и биологическо-аналитическую части, предусматривающие сбор данных, их структурирование, построение графов, статистический/ML-анализ и, наконец, биологическую интерпретацию результатов. Использование методов доменно-ориентированного проектирования (DDD) помогает команде формировать единый язык (ubiquitous language) и эффективно взаимодействовать на стыке программирования, геронтологии и биоинформатики.

I.1. Общая концепция

1. Описание

   • Aging Delta — это междисциплинарный проект, ориентированный на исследование процессов старения на уровне генов, сигнальных путей и клеточных взаимодействий.

   • Проект объединяет данные из нескольких типов ресурсов:

     • Структурные базы знаний о путях (pathways) и сигнальных каскадах (KEGG, WikiPathways, Reactome), где хранится обобщённая информация о том, как взаимодействуют гены, белки и метаболиты.

     • База данных реальной экспрессии (GTEx), содержащая результаты биопсий от разных доноров, что позволяет понять, насколько активно «включён» или «выключен» каждый ген в различных тканях и при разных возрастах.

2. Цель

   • Создать интегрированную сетевую модель (граф/графы) процесса старения с учётом возрастных изменений.

   • Оценить вклад отдельных генов и путей (pathways) в развитие патологических процессов (онкология, нейродегенерация и др.) и сформулировать гипотезы о «таргетах» (конкретных генах/белках) для потенциальных вмешательств (модуляции).

3. Задачи

   • Агрегировать данные из структурных баз (KEGG, WikiPathways, Reactome) и сопоставить их с реальными данными экспрессии (GTEx).

   • Построить два или более графов (для разных возрастных групп) либо один общий граф с различными весами (силами связей) в зависимости от возраста.

   • Выполнить “фит рёбер” (определение силы взаимодействия/корреляции) на основе статистических или ML-методов (см. статью из PubMed, 37021935).

   • Анализировать полученные сети с целью выявить ключевые изменения в сигнальных путях, их потенциальный вклад в возраст-ассоциированные заболевания и определить мишени для дальнейших исследований (например, белки, которые можно модулировать химически или эпигенетически — метилированием, ацетилированием, ингибиторами и т. д.).

I.2. Терминология и язык предметной области (Domain-Driven Design)

1. Pathway (путь) — последовательность биохимических реакций или сигнальных событий (например, mTOR pathway, MAPK pathway и т. д.).

2. Ген — участок ДНК, кодирующий белок или функциональную РНК.

3. Белок (протеин) — продукт экспрессии гена, выполняющий структурные, ферментативные, регуляторные и другие функции.

4. Экспрессия гена — активность гена в клетке (определяется количеством РНК или белка).

5. Таргеты (targets) — потенциальные точки приложения, на которые могут воздействовать лекарства (например, гиперактивный белок, который нужно ингибировать).

6. Метилирование/Ацетилирование — основные эпигенетические механизмы модуляции активности генов или белков.

7. Граф — математическая модель сети взаимодействий, где узлы (nodes) — это гены/белки, а рёбра (edges) — их связи (корреляция экспрессии, прямые физические взаимодействия и т. п.).

8. Фит рёбер — процесс подбора или вычисления «веса» взаимодействия между двумя узлами, основываясь на экспериментальных данных (например, из RNA-seq).

II. Структурные базы данных и GTEx

II.1. Структурные базы (KEGG, WikiPathways, Reactome)

1. KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)

   • Ссылка

   • Содержит тщательно аннотированные карты путей, метаболизмов и информации о взаимодействиях между генами и белками.

2. WikiPathways

   • Ссылка

   • Краудсорсинговая платформа, где специалисты и энтузиасты совместно поддерживают и обновляют пути.

3. Reactome

   • Ссылка

   • База данных сигнальных путей с тщательной ручной аннотацией и ссылками на первичную литературу.

Из этих баз мы берём топологию (кто с кем связан) и общую информацию о функциональных взаимодействиях.

II.2. База GTEx (Genotype-Tissue Expression)

1. Описание

   • Ссылка

   • Содержит «сырые» данные экспрессии генов (RNA-seq) из биопсий разных доноров, а также метаданные (возраст, пол, ткань и т. д.).

2. Значимость

   • Позволяет увидеть, как реально экспрессируются гены в разных тканях и возрастах.

   • Данные нужны для «подгонки» веса связей (рёбер) в графе, а также для выявления паттернов, характерных для старения.

III. Архитектура и фазы

III.1. Разделение на две части

1. Часть A. (Домен программирования и архитектуры)

   • Сбор (возможно, с помощью скриптов и API) и очистка данных из баз.

   • Организация хранения данных (БД, файловые хранилища).

   • Реализация логики агрегации (усреднение, фильтрация, нормализация).

   • Построение графов (структура + веса рёбер) для разных возрастных групп или одного общего графа с несколькими наборами весов.

   • Визуализация сетей (JS/Canvas, D3.js или Cytoscape.js).

   • Поддержка веб-интерфейса (управляющие панели, выгрузка/загрузка результатов).

2. Часть B. (Био-химия, геронтология, статистический/ML-анализ)

   • Применение методов статистики и машинного обучения (WGCNA, дифференциальная экспрессия, ко-экспрессионный анализ).

   • Биологическая интерпретация полученных сетей: поиск ключевых модулей, генов, сигнальных путей.

   • Формирование гипотез о таргетах (какой белок при старении проявляет гиперактивность или наоборот).

   • Предложение стратегий модуляции таргета (ингибирование, активация, метилирование и т. д.).

   • Финальная проверка результатов в биологических экспериментах (in vitro, in vivo).

III.2. Фазы проекта

1. Фаза: Системный и доменный анализ

   • Сбор требований, изучение предметной области, практики доменно-ориентированного проектирования (DDD).

2. Фаза: Проектирование архитектуры

   • Разработка схемы баз данных, определение форматов для хранения графов, протокол взаимодействия между Частью A и Частью B.

3. Фаза: Создание прототипа

   • Поднятие минимального окружения (Docker, сервер БД, PHP/JS-фронтенд).

   • Импорт тестовых наборов данных (KEGG, GTEx).

4. Фаза: Агрегация данных с учётом возрастных групп

   • Разделение доноров в GTEx по возрастным когортам.

   • Если нужно — объединение (усреднение) экспрессии внутри каждой возрастной группы.

   • Создание (или обновление) графа (два графа «Молодой/Старый» или один с разными весами).

5. Фаза: Нормализация данных (при необходимости)

   • Устранение технических артефактов, приведение экспрессий к единому масштабу.

6. Фаза: Усреднение экспрессий, дифференциальная корреляция или WGCNA

   • Методика зависит от выбранной стратегии анализа (классическая дифференциальная экспрессия или построение ко-экспрессионных сетей).

7. Фаза: Сравнение (pinpoint) для разных тканей

   • Поиск изменений топологических свойств: потеря центральности, изменение кластеризации и др.

8. Фаза: Оптимизация (по необходимости)

   • Улучшение производительности (большие графы, обработка больших объёмов данных).

9. Фаза: Визуализация

   • Разработка интерактивных средств отображения (Canvas, D3.js, Cytoscape.js).

   • Подсветка изменений между возрастами.

10. Фаза: Статистический анализ и/или ML-методы

    • Поиск закономерностей, кластеров, ключевых узлов.

    • Использование алгоритмов обучения (классификация, регрессия, random forest, нейросети).

11. Фаза: Мануальный био-клинический анализ

    • Интерпретация результатов специалистами-геронтологами.

    • Уточнение, какие пути реально связаны с онкологией, нейродегенерацией и т. д.

12. Фаза: Построение гипотез о таргетах

    • Формирование списка потенциальных генов/белков (например, гиперактивный белок, который нужно ингибировать).

13. Фаза: Гипотезы модуляции таргетов

    • Предложение конкретных вмешательств (ингибиторы, метилирование, ацетилирование) на молекулярном уровне.

14. Фаза: Экспериментальная валидация

    • In vitro эксперименты (использование клеточных линий, приборы: проточный цитофлуориметр для анализа, qPCR для подтверждения экспрессии, Western blot).

    • In vivo эксперименты (модельные животные, наблюдение за изменениями фенотипа).

IV. Существующие проекты: сходства, отличия, синергия

1. Human Ageing Genomic Resources (HAGR)

   • Ссылка

   • Содержит GenAge (база генов, связанных со старением), AnAge (данные о продолжительности жизни видов).

   • Помогает выделить «кандидатные» гены для нашего анализа.

2. AgeFactDB

   • Ссылка (временно на реконструкции)

   • База данных факторов, влияющих на продолжительность жизни разных организмов.

3. Open Targets

   • Ссылка

   • Проект для поиска и приоритизации лекарственных мишеней, но не чисто про старение, а про болезни в целом.

4. Aging.ai

   • Ссылка

   • Модель для предсказания возраста по биомаркерам крови, меньше фокус на сетевых путях.

5. Geroprotectors.org

   • База потенциальных геропротекторов, но без глубокой сетевой аналитики.

Все эти ресурсы дают частичную информацию (гены, продолжительность жизни, факторы), но не предоставляют комплексной «графовой» модели, которую мы хотим создать в Aging Delta.

V. Типовые проблемы и сложности

1. Интеграция данных

   • Разнородные форматы и идентификаторы (гены по Ensembl, HGNC, NCBI и т. д.).

2. Возрастные срезы

   • Часто нет чётких лонгитюдных данных по одному человеку, приходится усреднять по группам.

3. Отсутствие реальной динамики

   • Старение — процесс, а в базах мы обычно имеем статичные «срезы».

4. Шумы и неполнота

   • RNA-seq и другие методы дают варьирующие данные, необходима статистическая фильтрация.

5. Интерпретация причин и следствий

   • Связь гена с возрастом не означает причинно-следственную зависимость.

6. Мультидисциплинарность

   • Требуются компетенции в программировании, математике, геронтологии, биоинформатике.

VI. Технологический стек

VI.1. Программная (инфраструктурная) часть

1. Операционные среды и инструменты

   • Linux (серверное окружение), Docker (контейнеризация), Bash (скрипты автоматизации).

2. Языки

   • PHP (фреймворк Yii/Laravel) — бэкенд для веб-приложения.

   • SQL (MySQL) — реляционная база данных для хранения агрегированной информации.

   • HTML/CSS/JavaScript — фронтенд, визуализация через Canvas, D3.js или Cytoscape.js.

3. Архитектурные решения

   • Микросервисный подход или монолит с чётким разделением модулей (DDD — “bounded contexts”).

   • REST API или GraphQL (опционально) для обмена с аналитическим модулем.

VI.2. Биоинформатическая и аналитическая часть

1. Языки и библиотеки

   • Python: pandas, NumPy, SciPy, scikit-learn, PyTorch/TensorFlow (для ML при необходимости).

   • R: Bioconductor (edgeR, DESeq2, limma), WGCNA, iGraph.

2. Подходы к анализу

   • Дифференциальная экспрессия (DESeq2), ко-экспрессия (WGCNA).

   • Построение корреляционных сетей, методов “фита рёбер” (статья PubMed 37021935).

   • Графовый анализ: центральность, кластеризация, поиск модулей.

3. Дополнительные инструменты

   • Jupyter Notebooks/R Markdown — воспроизводимые исследования.

   • Git — версионирование кода и данных.

VI.3. Дополнительные (маркетинговые) задачи

1. Инфографика и схемы

   • Создание промо-материалов (в Figma) для привлечения волонтёров, инвесторов.

   • Схематическое объяснение архитектуры, принципа работы.

2. Раздел сайта

   • Агрегация информации о проекте, документация, FAQ.

   • UX/UI-дизайн управляющих интерфейсов (просмотр графов, фильтрация, отчёты).

3. Презентация

   • Подготовка слайдов, постеров для научных конференций или питчей для инвесторов.

VII. Практики доменно-ориентированного проектирования (DDD)

1. Ubiquitous Language

   • Использование единых терминов (ген, путь, экспрессия, вес ребра, таргет) и понимание их одинаково командой разработчиков и биологов.

2. Bounded Context

   • Разделение проекта на модули:

     • «Data Aggregation Context» (загрузка и нормализация данных),

     • «Network Construction Context» (построение графов),

     • «Biological Analysis Context» (WGCNA, статистика, ML),

     • «Visualization & UX Context» (веб-интерфейс).

3. Context Mapping

   • Определение, как эти модули взаимодействуют (API, форматы данных, промежуточные CSV/TSV или SQL-таблицы).

4. Domain Events

   • События, такие как «данные по возрастной группе обновлены», «граф пересчитан», «новый модуль сети обнаружен» — могут быть оформлены как доменные события, влияющие на логику проекта.

VIII. Ссылки и дополнительные материалы

1. KEGG

   • https://www.kegg.jp/kegg/pathway.html#disease

2. WikiPathways

   • https://www.wikipathways.org/

3. Reactome

   • https://reactome.org/

4. GTEx Portal

   • https://gtexportal.org/home/

5. PubMed (метод фита весов рёбер)

   • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37021935/

6. Human Ageing Genomic Resources (HAGR)

   • https://genomics.senescence.info/

7. AgeFactDB

   • https://agefactdb.unikoeln.de/

8. Open Targets

   • https://www.opentargets.org/

9. Aging.ai

   • https://www.aging.ai/

10. Geroprotectors.org

• https://geroprotectors.org/

11. Википедия (термины, определения)

• https://ru.wikipedia.org/wiki/Биология_старения

• https://ru.wikipedia.org/wiki/Эпигенетика