Il progetto si prefigge di operare come anello di congiunzione tra i risultati della ricerca preclinica e la fase di sviluppo traslazionale, con l’obiettivo di favorire l’identificazione prima e lo sviluppo poi di nuovi approcci terapeutici da utilizzare nel trattamento delle forme tumorali metastatiche o resistenti ai trattamenti.

Dati preliminari hanno suggerito che l’espressione di CTSB possa essere epigeneticamente regolata a seguito di trattamento con DAHA, in modo da aumentare localmente la produzione di enzima idrolitico attivo e massimizzare il processing delle pro-drugs sviluppate. Questa osservazione da un lato suggerisce di utilizzare gli approcci di pro-phrmacology in associazione con la modulazione epigenetica e, dall’altro, consente di sviluppare direttamente epi-drugs con rilascio CTSB mediato, come riassunto nello schema in figura.

Per superare gli inconvenienti comuni dei chemioterapici, come un basso indice terapeutico, alte tossicità, effetti collaterali e mancanza di selettività del tumore, il concetto di profarmaco ha attirato notevole attenzione. Presso i laboratori di DPM sono in fase di valutazione e sviluppo strategie terapeutiche che utilizzano la presenza di un enzima idrolitico presente nella matrice dei tumori CRC, come strumento per il rilascio selettivo di farmaci ad azione tossica soltanto nelle immediate vicinanze del tumore. Nello specifico per il CRC diagnosticato nelle fasi iniziali, l'OS dei pazienti dopo 5 anni è di circa il 65%. Se però consideriamo l’OS in pazienti metastatici, il valore si attesta al 14% . Pertanto, vi è un'esigenza insoddisfatta di definire nuovi approcci terapeutici per il trattamento dello stadio III, IV e (m)CRC (3). La CTSB, una proteasi lisosomiale ed extracellulare, la cui espressione è significativamente associata ad un aumentato rischio di CRC e mortalità generale, perché è coinvolta nella progressione del tumore e nella metastasi, facilitando una rapida invasione locale e l’ angiogenesi . I pro-farmaci CTSB oriented prodotti e testati presso il DPM seguono lo schema riportato in figura.