Si bien el maíz y el chile tuvieron un papel protagónico desde tiempos precolombinos, las cocinas indígenas mexicanas no tenían los ingredientes que sí contiene el plato moderno: cebolla (llevada por los romanos a Europa y luego traída a América) queso y crema (ambos también importados durante la conquista).
La primera vez que se registra una salsa de chile es en 1571 cuando Fray Alonso de Molina en su libro Vocabulario en lengua castellana y mexicana en donde narra que los nativos preparaban chimulli: un potaje de chilli.
El origen de los chilaquiles podría explicarse por una costumbre de uso. Indígenas y novohispanos aprovechaban las tortillas endurecidas, bañándolas en salsa de chile para darle un nuevo uso.
Los aztecas desarrollaron muchos platillos con este método, y se cree que los chilaquiles evolucionaron a partir de estas prácticas. El nombre proviene del náhuatl "chílítl", que significa chile, y "quíllté", que significa verduras o hierbas. Las primeras versiones eran sencillas, centradas en la nutrición y los sabores intensos, a menudo con verduras silvestres y hierbas aromáticas para complementar el chile. Estos primeros chilaquiles fueron diseñados para nutrir y revitalizar, utilizando ingredientes fáciles de conseguir y profundamente arraigados en la cultura.
Los chilaquiles se originaron en los aztecas, quienes dependían en gran medida del maíz. Las tortillas de maíz eran un alimento básico en su dieta, utilizadas en todas las comidas del día. Nada se desperdiciaba, así que las tortillas rancias a menudo se reutilizaban ablandándolas en salsas elaboradas con chiles y otros ingredientes locales. Este enfoque práctico garantizaba que nunca se desperdiciaran alimentos y sentó las bases de muchos platillos tradicionales que siguen siendo populares hoy en día.