Diciembre 2023
Viviendo, aprendiendo y compartiendo
la vida como un paciente Alpha-1 (AATD)
por Jennifer MacDonald
El objetivo principal de este post es proporcionar a los lectores una visión más completa que les ayude a comprender mejor la deficiencia de Alpha-1 Anti tripsina, compartiendo mis experiencias como paciente diagnosticada en 2014 y posteriormente reconfirmado en 2015 y 2019. También abordo la dificultad de acceder al tratamiento, que estuvo disponible desde 2016, pero que sólo pude recibir en 2019. Además, se brinda una visión general de la situación actual de la deficiencia de Alpha-1 Anti tripsina.
La deficiencia de Alfa-1 Anti Tripsina (AATD), también conocida como DAAT (Déficit de Alfa-1 Anti Tripsina en español), es un trastorno genético raro que a menudo pasa desapercibido hasta que conduce a enfermedades graves en los pulmones o el hígado. Este artículo tiene como objetivo desentrañar los misterios genéticos que rodean a AATD, escrito por una Paciente quien se despierta y duerme con AATD, explorando sus causas, síntomas, diagnóstico y posibles tratamientos. Además, profundizaremos en su impacto en las personas y la importancia de concienciar sobre esta afección a menudo subestimada.
Comprendiendo Alfa-1 Anti Tripsina (AAT)
Para comprender la esencia de AATD, primero debemos comprender la Alfa-1 Anti Tripsina (AAT). AAT es una proteína producida principalmente en el hígado y liberada al torrente sanguíneo. Su papel fundamental es proteger los pulmones de una enzima llamada elastasa neutrofílica, que puede dañar los tejidos pulmonares si no se controla. AAT actúa como un guardián, neutralizando esta enzima y manteniendo la salud pulmonar.
AATD es fundamentalmente una enfermedad genética ya que surge a partir de mutaciones en el gen SERPINA1, ubicado en el cromosoma 14. Este gen es responsable de producir la proteína Alfa-1 Anti Tripsina. Las mutaciones conducen a la producción de una forma anormal, a menudo defectuosa, de la Alfa-1 Anti Tripsina, conocida como PiZ. Como resultado, la proteína mutante no puede desempeñar eficazmente su función protectora, dejando los pulmones vulnerables a daños. La mutación más común asociada con AATD es la mutación PiZ, pero existen múltiples variantes genéticas, incluyendo PiS y otros alelos raros, cada uno asociado con diferentes grados de gravedad de la enfermedad. Las personas con dos mutaciones PiZ (PiZZ) tienen el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad pulmonar y hepática grave, mientras que aquellas con una mutación PiZ (PiMZ) pueden experimentar síntomas más leves o permanecer asintomáticas.
Imagen de la página de la European Lung Foundation.
Síntomas y Presentación Clínica
La presentación clínica de AATD puede ser altamente variable, desde asintomática hasta condiciones graves potencialmente mortales. El síntoma más común de AATD es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que a menudo se manifiesta como dificultad para respirar, sibilancias e infecciones pulmonares recurrentes. En casos graves, puede llevar al enfisema, una enfermedad pulmonar debilitante caracterizada por la destrucción del tejido pulmonar.
Además de los síntomas relacionados con los pulmones, AATD también puede afectar al hígado. Algunas personas con AATD desarrollan enfermedad hepática, que puede variar desde ligeras anormalidades en las pruebas de función hepática hasta cirrosis hepática grave. Ictericia, ascitis e hipertensión portal son algunos de los síntomas asociados. Algunas personas con AATD pueden desarrollar afecciones en la piel, como la paniculitis, caracterizada por nódulos subcutáneos dolorosos. Esto demuestra el impacto multiorgánico de la afección.
AATD puede afectar la calidad de vida en general debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad pulmonar.
Diagnóstico: El Desafío del diagnóstico sub estimado
Uno de los desafíos más significativos en el abordaje de AATD es el sub-diagnóstico. Muchas personas con AATD no reciben un diagnóstico adecuado hasta que desarrollan enfermedades graves en los pulmones o el hígado. Esta demora en el diagnóstico impide una intervención y tratamiento oportunos.
El diagnóstico de AATD generalmente implica pruebas sanguíneas para medir los niveles de AAT. Se requieren pruebas genéticas para identificar mutaciones específicas en el gen SERPINA1. Un diagnóstico temprano es crucial, ya que puede ayudar a las personas con AATD a manejar su afección de manera más efectiva, lo que potencialmente ralentiza la progresión de la enfermedad pulmonar y hepática.
AATD a menudo se diagnostica erróneamente como asma u otras afecciones pulmonares crónicas, lo que contribuye a la falta de diagnóstico.
Se recomienda realizar un cribado familiar; siendo que la AATD es una afección genética hereditaria. La identificación de familiares afectados puede llevar a un diagnóstico y una intervención más temprana y oportuna.
*En mi caso, me diagnosticaron en 3 ocasiones: 2014, 2015 y 2019.
¿Quiénes deben hacerse la prueba de Alpha-1?
Las últimas pautas clínicas recomiendan hacer la prueba de Alpha-1 a:
Personas con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), un grupo de enfermedades pulmonares, que incluye el enfisema, que obstruyen el flujo de aire y dificultan la respiración
Personas con enfermedad hepática crónica inexplicada
Personas con paniculitis, una afección de la piel que desarrollan algunas personas con Alpha-1
Padres, hermanos, hijos y otros miembros de la familia de personas diagnosticadas con Alpha-1
¿Por qué deberían las personas hacerse la prueba de Alpha-1?
Muchas personas con Alpha-1 desconocen que tienen la afección. Debido a que Alpha-1 provoca los mismos síntomas que enfermedades más comunes como la EPOC y el asma, su diagnóstico puede resultar especialmente desafiante. De hecho, a muchas personas con Alpha-1 les lleva varios años ser diagnosticadas correctamente con la afección.
Si sospechas que tú o un miembro de tu familia pueden tener AATD, habla con tu médico sobre hacerte la prueba de Alpha-1.
Un diagnóstico temprano de Alpha-1 implica recibir tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad, lo cual puede ser crucial para ralentizar o incluso prevenir el daño pulmonar. Por otro lado, la falta de realización de la prueba, incluso en presencia de síntomas, puede acelerar la progresión de la enfermedad, provocando daños irreversibles.
¿Cómo pueden las personas hacerse la prueba?
La prueba de Alpha-1 se puede realizar mediante un sencillo análisis de sangre. Si el análisis de sangre muestra niveles más bajos de AAT de lo normal, es posible que el médico remita a la persona a asesoramiento genético. Aunque el diagnóstico de Alpha-1 se basa en un análisis de sangre, es posible que se realicen otras pruebas para determinar la gravedad de la afección de una persona. Estas pruebas pueden incluir:
Radiografías o tomografías computarizadas de los pulmones
Pruebas de función pulmonar (PFT, por sus siglas en inglés)
Ecografía hepática
Biopsia hepática (extracción de una pequeña muestra de tejido)
Significado de tus Resultados de Alpha-1
Los fenotipos y genotipos de Alpha-1 se informan como letras del alfabeto. Estas asignaciones de letras se hicieron por primera vez cuando la electroforesis de gel de almidón era la técnica común utilizada para las pruebas de proteínas. En este sistema, el fenotipo se determinaba por la rapidez con la que la proteína AAT se movía en un gel. El sistema se diseñó de manera que la proteína normal se moviera aproximadamente hasta la mitad del gel cuando se le pasaba una corriente eléctrica, y, por lo tanto, a la proteína normal se le asignaba una letra del medio del alfabeto: M. La proteína AAT deficiente más común apenas se movía y se le asignaba la letra Z.
Este esquema se llamó el "sistema de nomenclatura de inhibidores de proteasas" o "Pi-typing" en resumen. Las personas normales heredan un gen normal de cada padre y, por lo tanto, se les etiqueta como PiMM (o simplemente PiM). Las personas que heredan un gen de deficiencia de AAT de ambos padres tienen el Pi-typing basado en los genes anormales heredados, como PiZZ (o PiZ). Las personas pueden heredar un gen normal de un padre y un gen anormal (Z, por ejemplo) del otro. En este ejemplo, las personas se informarían como PiMZ.
El gen de alfa-1 tiene más de 100 variantes. Algunas de estas variantes impiden que tu cuerpo produzca suficiente alfa-1 normal. Estas variaciones genéticas se conocen como "alelos". A medida que se han realizado pruebas a más y más personas, se han encontrado más y más alelos o variantes de AAT. Con más de 100 alelos diferentes identificados, los científicos se quedaron sin letras del alfabeto y recurrieron a nombrarlos según la ciudad en la que se hizo el descubrimiento. Así, por ejemplo, a un gen deficiente raro se le ha etiquetado como Mpittsburgh. También hay al menos seis variaciones del gen AAT normal etiquetadas como M1, M2, M3, M4, M5 y M6. No todos los alelos resultan en enfermedad o deficiencia. De hecho, la mayoría de los alelos no-M no causan ningún problema en absoluto. Sin embargo, muchos causan niveles más bajos de AAT en la sangre o un funcionamiento defectuoso del AAT y pueden aumentar el riesgo de enfermedades relacionadas con Alpha-1.
Imágenes tomadas del artículo "Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina" por Menga et al, 2014 en la Revista Americana de Medicina Respiratoria.
La variante normal del gen de alfa-1 se etiqueta como "M". Dos de las variantes más comunes que aumentan el riesgo de enfermedad pulmonar o hepática se etiquetan como "S" y "Z". Dado que todos tienen dos de estos genes (uno de cada progenitor), existen múltiples combinaciones. Las posibles combinaciones de genotipos M, S y Z:
Los genotipos MM no tienen deficiencia de alfa-1.
Los genotipos MS y SS son variantes.Sin embargo, no reducen tu nivel de alfa-1 lo suficiente como para causar enfermedad. Esto significa que normalmente, si eres MS o SS, no necesitarás una terapia específica para alfa-1.
El genotipo MZ significa que tienes una copia del alelo "Z". Con un alelo "Z", tienes un mayor riesgo de enfermedad pulmonar y hepática.
Los genotipos ZZ y SZ se ven afectados por la deficiencia de alfa-1.
Si eres ZZ, tienes dos variantes de deficiencia (alelos). Esto significa que estás en riesgo de enfermedad pulmonar y hepática
Un resultado inusual que se puede observar es el llamado "alelo nulo". El alelo nulo resulta en la ausencia de proteína AAT, y, por lo tanto, en un nivel de AAT igual a cero en la sangre. En realidad, existen muchas anormalidades genéticas diferentes que pueden llevar al fenotipo nulo. Cualquier gen que codifique una proteína tan anormal que no pueda ser producida, o que codifique solo una pequeña parte de la proteína AAT, puede llevar a la incapacidad de la célula hepática para producir cualquier AAT en absoluto. Las personas con genotipo Pi Null/Null tienen los niveles más bajos de AAT en la sangre (cero). Las personas con un gen normal y un gen nulo (PiM/Null) pueden ser muy difíciles de identificar, ya que su tipo Pi parece M. Esto se debe a que toda la proteína AAT que circula en la sangre es del tipo normal, ya que no se produce ninguna proteína nula. La única pista de que alguien podría ser PiM/Null es que su fenotipo es normal, pero su nivel en sangre es solo la mitad de lo normal.
Otros dos tipos de Pi inusuales son los alelos F y I. Estas proteínas se producen en cantidades normales o casi normales, pero son disfuncionales. Así, una persona que tiene el genotipo Pi FF tendría niveles normales de AAT en la sangre, pero no sería capaz de bloquear la actividad de la elastasa de los neutrófilos.
Aunque la mayoría de las personas identificadas con Alpha-1 están familiarizadas con el gen normal de alfa-1 Anti Tripsina y la proteína "M" resultante, y la variante deficiente del gen de alfa-1 Anti Tripsina "Z", el alelo deficiente más común para Alpha-1 es la variante "S". A pesar de que es más común que la variante Z, se ha estudiado y comprendido menos, principalmente porque causa una deficiencia menos grave que la variante Z y parece no conllevar ningún riesgo o un riesgo muy bajo de enfermedad hepática. La proteína S se produce en el hígado a una velocidad algo más lenta que la proteína M y puede eliminarse de la circulación a una velocidad más rápida que la proteína M. Esto causa los niveles más bajos de sangre observados en aquellos con el gen S. Este mecanismo es diferente a la acumulación de proteínas defectuosas observada en aquellos con la variante Z y puede explicar la falta de lesiones hepáticas asociadas con la variante S.
Se considera que las personas con el genotipo Pi MS o incluso el Pi SS tienen poco o ningún riesgo de enfermedad pulmonar en comparación con las personas normales. Aquellas con el genotipo Pi SZ muestran una gran variabilidad en sus niveles séricos basales de alfa-1 Anti Tripsina. El riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar en un individuo SZ parece estar relacionado únicamente con sus niveles séricos y pulmonares de alfa-1 Anti Tripsina. De hecho, la dosis objetivo de la terapia de aumento se calculó basándose en la evaluación de un grupo de individuos Pi SZ. En ese grupo, se encontró que el enfisema era extremadamente poco probable en aquellos con niveles séricos de alfa-1 Anti Tripsina cercanos a lo normal.
* Todo lo anterior se resume en un papel... O quizá se resuma en un proceso doloroso, en una vida que se vio frenada por la demora en la entrega del tratamiento, a pesar de que el Tribunal había dictaminado que el sistema de salud pública debía proporcionármelo. Lo único que me queda claro son las ganas de seguir viviendo día a día y lograr que en el mundo de las enfermedades raras, cada vez sean más pacientes recibiendo su tratamiento a tiempo y que los stakeholders se sensibilicen y les quede claro que ningún goal, achievement or objective es más importante que la vida de una persona en calidad y siempre buscando su bienestar a su máxima expresión.
Tratamiento y Manejo
Si bien la AATD es una afección de por vida sin cura, existen varias estrategias que pueden ayudar a controlar sus síntomas y frenar la progresión de la enfermedad. Para las personas con síntomas relacionados con los pulmones, terapias como broncodilatadores inhalados, esteroides y suplementos de oxígeno pueden proporcionar alivio. En casos más graves, se puede considerar un trasplante de pulmón.
Las complicaciones relacionadas con el hígado pueden requerir tratamiento médico y, en casos graves, un trasplante de hígado.
Medidas de protección pulmonar, como evitar fumar y la exposición a contaminantes ambientales, son esenciales para el manejo de la AATD, además de las intervenciones médicas.
* En algunos casos como en el mío, el cambio de residencia fue sugerido en tanto podía obtener el tratamiento de aumento, de Ciudad de México a nivel del mar para evitar detonantes como: cambios bruscos de temperatura, contaminación y altitud (2.3K Sobre el nivel del mar).
El tratamiento de la deficiencia de alfa-1 Anti Tripsina se enfoca en el manejo de los síntomas y la prevención de complicaciones. Algunas opciones de tratamiento y manejo incluyen:
Terapia de reemplazo de alfa-1 Anti Tripsina: Para algunas personas con AATD grave, se recomienda la terapia de reemplazo de AAT. Esto implica la administración de AAT purificada para elevar los niveles de esta proteína en el cuerpo y proteger los pulmones.
Manejo de síntomas: Los síntomas pulmonares se pueden tratar con medicamentos para aliviar la obstrucción de las vías respiratorias y mejorar la función pulmonar.
Rehabilitación pulmonar: La rehabilitación pulmonar, que incluye ejercicios respiratorios y fisioterapia, puede ayudar a mejorar la función pulmonar y su bienestar general.
Prevención de infecciones: Evitar infecciones respiratorias es crucial, por lo que se pueden recomendar vacunas, terapia antibiótica y otras medidas preventivas.
Evitar factores de riesgo: Dejar de fumar y evitar la exposición al humo y al polvo son esenciales para ralentizar el progreso de la enfermedad.
El tratamiento específico varía según la gravedad de la enfermedad y las necesidades individuales. La deficiencia de AAT es una condición crónica que requiere un manejo continuo y el apoyo de un equipo médico especializado. Si tienes o sospechas que tienes AATD, es fundamental consultar a un médico especializado en enfermedades pulmonares y genéticas para recibir un diagnóstico preciso y un plan de tratamiento personalizado.
Terapia de Aumento de Alfa-1 Anti Tripsina
Uno de los tratamientos innovadores para la AATD es la terapia de aumento de alfa-1 Anti Tripsina. Esta terapia implica infundir a las personas con AATD una AAT purificada para elevar los niveles de esta proteína protectora en la sangre. De esta manera, la terapia tiene como objetivo frenar la progresión de la enfermedad pulmonar en personas con AATD grave. Sin embargo, este tratamiento no es una cura y generalmente se reserva para aquellos con enfermedad pulmonar avanzada.
La terapia de aumento de alfa-1 Anti Tripsina implica infusiones semanales de AAT purificada derivada del plasma humano. Por lo general, se administra por vía intravenosa o bien un catéter subdérmico.
La Perspectiva Global
La AATD no se limita a una región o etnia en particular; puede afectar a personas de todos los orígenes. Sin embargo, su prevalencia y conciencia varían ampliamente en todo el mundo. En países como los Estados Unidos y partes de Europa, hay un mayor reconocimiento de la AATD, lo que resulta en mejores tasas de diagnóstico y acceso a tratamientos. En contraste, en muchas otras regiones, incluyendo partes de América Latina y el Caribe, la AATD a menudo queda subdiagnosticada y subrepresentada.
Se estima que la AATD afecta a 1 de cada 2,500 a 1 de cada 5,000 personas de ancestría europea, lo que la hace relativamente común en esta población. Los esfuerzos de investigación en AATD han llevado al desarrollo de terapias genéticas y técnicas de edición de genes que ofrecen promesas para tratamientos futuros.
En la deficiencia de alfa-1 Anti Tripsina (AATD), el alelo Z está presente en el 98% de los casos con enfermedad grave, y el conocimiento de la frecuencia de este alelo es esencial desde una perspectiva de salud pública. Sin embargo, existe una notable falta de datos epidemiológicos sobre la AATD en ciertos países y muchos de los datos utilizados actualmente están desactualizados. Un estudio estimó un total de 253,404 PiZZ en todo el mundo: 119,594 en Europa, 91,490 en América y el Caribe, 3,824 en África, 32,154 en Asia, 4,126 en Australia y 2,216 en Nueva Zelanda. Este tipo de estudios pueden ser útiles para planificar estrategias de investigación y diagnóstico futuros y racionalizar los recursos terapéuticos disponibles. Éstos son realizados incansablemente por equipos de médicos, científicos, de la Fundación Alpha-1, Alpha-net y todas sus alianzas internacionales.
La distribución geográfica de AATD guarda relación con las poblaciones con un marcado linaje europeo, una conexión histórica y migratoria que influye en su presencia en distintas regiones, incluyendo América del Norte y del Sur. No obstante, identificar esta deficiencia puede ser complicado debido a la falta de conciencia sobre ella y a la variabilidad de sus síntomas. Esta carencia de conciencia y la falta de diagnóstico oportuno siguen siendo un desafío significativo.
La Importancia de Crear Conciencia
Crear conciencia sobre la AATD es fundamental por varias razones. Podría llevar a un diagnóstico más temprano, permitiendo que las personas accedan a tratamientos adecuados con la celeridad que requiere la enfermedad y no dejar sus actividades ni su propia vida, su autoestima, la depresión y ansiedad que conlleva el no saber ¿Cuándo vendrá una crisis?
En segundo lugar, puede ayudar a reducir el estigma asociado con las enfermedades pulmonares y hepáticas, fomentando un entorno de apoyo para las personas afectadas. Finalmente, puede impulsar la investigación y la financiación para encontrar tratamientos más efectivos y, ayudar al objetivo: encontrar una cura para la AATD.
Es importante mencionar que la AATD a menudo se denomina la "enfermedad olvidada" debido a su falta de visibilidad en campañas de concienciación pública y una cobertura mediática limitada. Los grupos de apoyo y las organizaciones de pacientes desempeñan un papel crucial en la creación de conciencia y en la prestación de apoyo a las personas y familias afectadas por la AATD.
Resulta imperativo mantener la investigación constante y elevar la conciencia sobre AATD en todas las poblaciones, sin importar su ubicación geográfica. Es importante recordar que nadie está exento de presentar esta deficiencia y la importancia del soporte de la comunidad al participar en las actividades y del involucrarse en el mundo de los Alpha.
En resumen, la detección temprana y el conocimiento genético son fundamentales para todas las familias. Como pacientes, familiares, cuidadores y amigos es vital utilizar todos los medios de comunicación posibles para generar conciencia e interés sobre la deficiencia de AAT. Compartir información con colegas, vecinos y familiares es esencial para crear conciencia que, al ser portadores de enfermedades no ordinarias, seguimos siendo seres humanos extraordinarios.
Información Importante
Quiero expresar mi profundo agradecimiento a la Fundación Alpha-1, a Alpha Net y a todos los lectores que han acompañado este recorrido. Concluyo con una reflexión "Caras vemos, genes no sabemos", reconociendo que, en la rareza, encontramos la extraordinaria fuerza que nos impulsa a seguir adelante y adelante y adelante.
Los animo a visitar las páginas oficiales de la Fundación Alpha-1 para obtener información adicional, explorar actividades, desafíos y noticias actualizadas, así como para conocer a otros miembros de la comunidad Alpha.
Es importante destacar que la información proporcionada es una recopilación de lo que está disponible en las respectivas páginas web de las Fundaciones, Iniciativas y redes mencionadas. Por lo tanto, recomiendo encarecidamente a los lectores que consulten a un médico calificado para obtener un diagnóstico preciso y respuestas a sus preguntas personales y específicas.
Jennifer MacDonald.
Referencias:
Alpha-1 Foundation. (s.f.). What is Alpha-1? https://alpha1.org/what-is-alpha1/
Alphanet. (2023). Alpha-1 Gene Types. https://www.alphanet.org/what-is-alpha-1/gene-types/
Hersh, C. P., Campbell, E. J., Scott, L. R., & Raby, B. A. (2019). Alpha-1 Antitrypsin Deficiency as an Incidental Finding in Clinical Genetic Testing. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 199(2), 246-248
Curjuric, I., Imboden, M., Bettschart, R., Caviezel, S., Dratva, J., Pons, M., ... Probst-Hensch, N. M. (2018). Alpha-1 antitrypsin deficiency: From the lung to the heart? Atherosclerosis, 270, 166-172.
McCarthy, C., Lara Gallego, B., Trapnell, B. C., & McCormack, F. X. (2017). Epidemiology of Rare Lung Diseases: The Challenges and Opportunities to Improve Research and Knowledge. Advances in Experimental Medicine and Biology, 1031, 419-442.
Alpha-1 Foundation Pruebas y diagnóstico de Alpha-1. URL: https://alpha1.org/about-alpha-1-testing-diagnosis/
Escucha la charla que Jennifer MacDonald tuvo con el Dr. José Coba por Instagram en el canal de YouTube de CEPCAL aquí.