The Detection of Injury is Mediated by Members of the Damage-Associated Molecular Pattern Family. Traumatic injury activates the innate immune system to produce a systemic inflammatory response (SIR) in an attempt to limit damage and to restore homeostasis. It includes two general responses: (a) an acute proinflammatory response resulting from innate immune system recognition of ligands, and (b) an anti-inflammatory response that may serve to modulate the proinflammatory phase and direct a return to homeostasis. This is accompanied by a suppression of adaptive immunity. Rather than occurring sequentially, recent data indicate that all three responses are simultaneously and rapidly induced following severe traumatic injury.

The degree of the systemic inflammatory response following trauma is proportional to injury severity and is an independent predictor of subsequent organ dysfunction and mortality. Inflammatory signals activate key cellular stress responses (the oxidative stress response; the heat shock protein response; the unfolded protein response; autophagy; pyroptosis), which serve to mobilize cellular defenses and resources in an attempt to restore homeostasis. The cells, mediators, signaling mechanisms, and pathways that comprise and regulate the systemic inflammatory response are closely networked and tightly regulated by transcriptional events as well as by epigenetic mechanisms, post-translational modification, and microRNA synthesis. Management of critically ill and injured patients is optimized with the use of evidence-based and algorithm-driven therapy. Nutritional assessments, whether clinical or laboratory guided, and intervention should be considered at an early juncture in all surgical and critically ill patients.

Recent work has provided insight into the mechanisms by which immune activation in this setting is triggered. The clinical features of the injury-mediated systemic inflammatory response, characterized by increased body temperature, heart rate, respirations, and white blood cell count, are similar to those observed with infection. However, it is widely accepted that systemic inflammation following trauma is sterile, resulting from endogenous molecules that are produced as a consequence of tissue damage or cellular stress. Termed damage-associated molecular patterns (DAMPs) or alarmins, DAMPs interact with specific cell receptors that are located both on the cell surface and intracellularly. Trauma DAMPs are structurally diverse endogenous molecules that are immunologically active. Once they are outside the cell, DAMPs promote the activation of innate immune cells, as well as the recruitment and activation of antigen-presenting cells, which are engaged in host defense.

The best-characterized DAMP with significant preclinical evidence for post-trauma release, as well as a direct link to the systemic inflammatory response, is high-mobility group protein B1 (HMGB1). HMGB1 is highly conserved across species. It is a constitutively expressed, nonhistone chromosomal protein that participates in a variety of nuclear events, including DNA repair and transcription. Inflammatory signaling can redirect HMGB1 to the cytosol in both monocytes and macrophages, as a result of posttranslational modification. HMGB1 is released passively from damaged or necrotic cells and is detected rapidly in the circulation within 30 minutes post injury. It can also be actively secreted from immune-competent cells stimulated by bacterial-derived lipoproteins (e.g., endotoxin) or by inflammatory cytokines (e.g., tumor necrosis factor). For example, macrophages release HMGB1 following the activation of the inflammasomes.

Once outside the cell, HMGB1 has been shown to signal via the Toll-like receptors (TLR2, TLR4, TLR9), the receptor for advanced glycosylation end products (RAGE), CD24, and others. The activation of TLRs by HMGB1 occurs mainly in myeloid cells, whereas RAGE is thought to be the receptor target for HMGB1 in endothelial cells. The diverse proinflammatory biological responses that result from HMGB1 signaling include: (a) the release of cytokines and chemokines from macrophage/monocytes and dendritic cells; (b) neutrophil activation and chemotaxis; (c) alterations in epithelial barrier function, including increased permeability; and (d) increased procoagulant activity on platelet surfaces; among others.

In addition, HMGB1 binding to TLR4 triggers the proinflammatory cytokine release that mediates “sickness behavior”. The biologic function of HMGB1 is regulated by its redox state. For example, a thiol at C106 is required for HMGB1 to promote macrophage TNF release, while a disulfide bond between C23 and C45 confers proinflammatory properties. With all three cysteines in the thiol (reduced) state, HMGB1 loses its DAMP function, but gains the capacity to serve as a chemotactic mediator. Importantly, shifts between the redox states have been demonstrated and indicate that redox state dynamics are important regulators of HMGB1.

HMGB1 levels in human subjects following injury correlate with the Injury Severity Score and complement activation, as well as with increases in circulating inflammatory mediators such as tumor necrosis factor. Exogenous administration of HMGB1 to normal animals produces fever, weight loss, epithelial barrier dysfunction, and, possibly, death. Traumatic brain injury (TBI) has been shown to result in acute lung injury (ALI) accompanied by a doubling in serum HMGB1 concentrations. Increased plasma levels of HMGB1 have also been shown to correlate with immune suppression and increased infection risk in patients undergoing major surgical procedures.

Mitochondrial DAMPs

Mitochondrial proteins and/or DNA can act as DAMPs by triggering an inflammatory response to cellular necrosis and stress. Specifically, mitochondrial DNA (mtDNA) released from damaged or dysfunctional mitochondria leads both to inflammasome activation and activation of the stimulator of interferon gene pathway (STING). Cell-free mtDNA (cf-mtDNA) has been shown to be thousands of times higher in trauma patients when compared to normal volunteers. In addition, the mitochondrial transcription factor A (TFAM) is functionally and structurally homologous to HMGB1 and acts in conjunction with mtDNA to activate TLR9 signaling. Following trauma, cf-mtDNA levels appear to be higher in nonsurvivors when compared to survivors and correlate with the development of both SIRS and sepsis.

Heat-Shock Proteins (HSPs) as DAMPs

Heat shock proteins (HSPs) are a large and diverse family of intracellular proteins expressed during inflammation, oxidative stress, or tissue injury. They function as molecular chaperones to monitor and maintain appropriate protein folding. HSPs are presumed to protect cells from traumatic stress and, when released by damaged cells, alert the immune system by activating both innate and acquired immunity. Once outside the cell, free HSPs can bind to pattern-recognition receptors (PRR) to modulate the inflammatory response. Extracellular HSPs have been demonstrated to be elevated almost immediately post injury in polytraumatized patients, with levels correlating with severity of illness.

Extracellular Matrix Molecules

Extracellular matrix (ECM) proteins, such as proteoglycans, glycosaminoglycans, and glycoproteins like fibronectin, can be released in soluble form with proteolytic digestion of the ECM following injury. Biglycan is a proteoglycan that interacts with TLR2 or TLR4 to generate an immediate inflammatory response. Soluble biglycan uniquely provides two signals: one to initiate IL-1β synthesis via TLR2/4 and another to process it into its mature form by activating the inflammasome via a purinergic receptor.

S100 Proteins

S100 proteins are calcium-binding proteins that participate in intracellular calcium regulation, cytoskeletal organization, and protein trafficking. Like HMGB1 and HSP, they are released passively from damaged cells or actively via nonclassical secretion. S100A8/A9 (calprotectin) is released by activated neutrophils and serves as a strong proinflammatory mediator. S100B is highly expressed in astrocytes and is an important biomarker for traumatic brain injury; higher levels are associated with unfavorable outcomes or death.

Heme

When red blood cells are damaged, hemoglobin is released. When its amount exceeds the binding capacity of haptoglobin, labile heme is generated, which is a pro-oxidant. Labile heme induces cell activation via TLR4-dependent processes and the inflammasome. Unlike other DAMPs, labile heme can have direct cytotoxic effects by causing membrane lipid peroxidation, leading to programmed cell death or necroptosis in macrophages.

Surface and cytoplasmic receptors that mediate the innate immune response to microbial infection (sensing PAMPs) also mediate the activation of sterile inflammation by sensing DAMPs. These include:

• Toll-Like Receptors (TLRs): Evolutionarily conserved transmembrane proteins. TLR4, in particular, recognizes DAMPs like HMGB1, HSPs, and S100 proteins. Signaling occurs primarily through the MyD88-dependent pathway, which activates NF-κB and MAP kinases to produce inflammatory cytokines. TLR expression is significantly increased following blunt traumatic injury.

• Nucleotide-Binding Oligomerization Domain (NOD)-like Receptors (NLRs): These include the NLRP3 inflammasome, which processes pro-forms of IL-1β, IL-18, and IL-33 into active mature forms. CNS trauma induces inflammasome activation, and exosomes containing inflammasome proteins can be detected in the serum of TBI patients.

• C-Type Lectin and Lectin-Like Receptors: These receptors, such as MINCLE, detect molecules from damaged cells and promote the clearance of cell debris and production of proinflammatory cytokines.

• Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE): A transmembrane receptor that binds diverse ligands including HMGB1, S100, and collagen. Animal models have linked RAGE to acute lung injury, and high soluble RAGE (sRAGE) levels are linked to worse outcomes following TBI.

Soluble Pattern Recognition Molecules: The Pentraxins

The pentraxins include C-reactive protein (CRP) and Pentraxin 3 (PTX3). CRP is an acute-phase protein synthesized by the liver in response to IL-6. PTX3 is produced by various peripheral tissues and immune cells. In polytraumatized patients, serum PTX3 concentrations are highly elevated, peaking at 24 hours, and correlate with injury severity and lower probability of survival.

¿Qué es el síndrome PICS y cómo afecta la recuperación?

¿Cómo influye el ADN mitocondrial en la inflamación estéril?

Explícame el papel de la proteína HMGB1 tras una lesión

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I have created a tailored report that provides a word-for-word translation of the source material into French. This document includes the detailed overview of the systemic inflammatory response, the detection of cellular injury, and the specific functions of various DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) and PRRs (Pattern Recognition Receptors).

You can follow the progress of the creation in the studio tab, and it should be available for you to review once complete.

¿Cómo se asocian los niveles de S100B con el traumatismo craneoencefálico?

Explica la diferencia entre el síndrome PICS y los supervivientes

¿Qué papel juegan las mitocondrias en la respuesta inflamatoria estéril?

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Voici une transcription mot à mot, traduite en français, du document intitulé « Systemic Response to Injury and Metabolic Support » (Réponse systémique aux blessures et soutien métabolique), basée sur les sources fournies :

APERÇU : RÉPONSE INFLAMMATOIRE SYSTÉMIQUE ASSOCIÉE AUX BLESSURES

La réponse inflammatoire à une blessure survient suite à la libération locale ou systémique de molécules « associées aux dommages » pour mobiliser les ressources nécessaires à la restauration de l'homéostasie. Les agressions mineures de l'hôte entraînent une réponse inflammatoire localisée, transitoire et, dans la plupart des cas, bénéfique. Les agressions majeures de l'hôte suivent une trajectoire différente. Un sous-groupe de ces patients décédera dans les 24 heures suivant l'admission à l'hôpital, succombant à des lésions tissulaires accablantes et à des dommages organiques immédiats. Avec les progrès des soins préhospitaliers et l'amélioration de la gestion des traumatismes, ces chiffres ont diminué.

Un deuxième sous-groupe de patients ayant subi une agression majeure succombe à des dommages organiques secondaires à distance du site de la blessure et décède plus tard (plusieurs semaines) au cours de son hospitalisation. Ils constituent un pourcentage croissant des décès liés aux traumatismes à l'hôpital. Une réponse inflammatoire systémique dérégulée et accablante à la blessure/hémorragie et aux événements d'ischémie/reperfusion associés a été impliquée comme cause de défaillance multiviscérale chez ces patients. De plus, elle a été liée à une suppression immunitaire qui augmente le risque de complications infectieuses et de mauvais pronostics.

Enfin, un troisième sous-groupe, caractérisé par une durée prolongée de séjour en soins intensifs, des parcours post-congé compliqués et une incapacité à retrouver leur état antérieur à la blessure, a été décrit et également lié à une inflammation persistante et à une immunité protectrice de l'hôte supprimée. Le terme de syndrome d'inflammation persistante, d'immunosuppression et de catabolisme (PICS) a été appliqué à ce groupe. Des données récentes suggèrent que les patients gravement blessés destinés à mourir de leurs blessures, que ce soit tardivement au cours de leur hospitalisation ou après leur sortie, ne diffèrent des survivants que par le degré et la durée de leur réponse inflammatoire aiguë dérégulée.

Comme le traumatisme est la principale cause de mortalité et de morbidité pour les individus de moins de 45 ans, la compréhension des voies complexes qui régulent la réponse inflammatoire locale et systémique suite à une blessure traumatique grave est nécessaire pour développer des stratégies thérapeutiques appropriées et ciblées qui amélioreront les résultats pour ces patients. Dans ce chapitre, nous passerons en revue ce que l'on sait des effecteurs solubles et cellulaires de la réponse inflammatoire induite par une blessure, comment les signaux sont détectés, transduits et modulés, et comment leur dérégulation est associée à des altérations du système immunitaire. Nous discuterons également de la manière dont ces événements sont surveillés et régulés par le système nerveux central. Enfin, nous examinerons comment la blessure reprogramme le métabolisme cellulaire, dans le but de mobiliser l'énergie et les réserves structurelles pour relever le défi de la restauration de l'homéostasie.

La détection des blessures est médiée par les membres de la famille des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs). Les blessures traumatiques activent le système immunitaire inné pour produire une réponse inflammatoire systémique (SIR) afin de limiter les dommages et de restaurer l'homéostasie. Elle comprend deux réponses générales : (a) une réponse pro-inflammatoire aiguë résultant de la reconnaissance de ligands par le système immunitaire inné, et (b) une réponse anti-inflammatoire qui peut servir à moduler la phase pro-inflammatoire et à diriger un retour vers l'homéostasie. Ceci s'accompagne d'une suppression de l'immunité adaptative. Plutôt que de se produire de manière séquentielle, des données récentes indiquent que les trois réponses sont induites simultanément et rapidement suite à une blessure traumatique grave.

Le degré de la réponse inflammatoire systémique après un traumatisme est proportionnel à la gravité de la blessure et constitue un prédicteur indépendant de la dysfonction organique subséquente et de la mortalité. Les signaux inflammatoires activent des réponses cellulaires clés au stress (la réponse au stress oxydatif ; la réponse des protéines de choc thermique ; la réponse aux protéines mal repliées ; l'autophagie ; la pyroptose), qui servent à mobiliser les défenses et les ressources cellulaires dans le but de restaurer l'homéostasie. Les cellules, les médiateurs, les mécanismes de signalisation et les voies qui composent et régulent la réponse inflammatoire systémique sont étroitement liés et rigoureusement régulés par des événements transcriptionnels ainsi que par des mécanismes épigénétiques, des modifications post-traductionnelles et la synthèse de micro-ARN. La prise en charge des patients gravement malades et blessés est optimisée par l'utilisation de thérapies fondées sur des preuves et guidées par des algorithmes. Des évaluations nutritionnelles et des interventions devraient être envisagées à un stade précoce chez tous les patients chirurgicaux et gravement malades.

Les caractéristiques cliniques de la réponse inflammatoire systémique médiée par la blessure (augmentation de la température, fréquence cardiaque, respirations, globules blancs) sont similaires à celles observées lors d'une infection. Cependant, il est largement admis que l'inflammation systémique suite à un traumatisme est stérile, résultant de molécules endogènes produites à la suite de lésions tissulaires ou de stress cellulaire. Appelés motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs) ou alarmines, les DAMPs interagissent avec des récepteurs cellulaires spécifiques situés à la fois à la surface de la cellule et à l'intérieur de celle-ci. Une fois hors de la cellule, les DAMPs favorisent l'activation des cellules immunitaires innées, ainsi que le recrutement et l'activation des cellules présentatrices d'antigènes.

Le DAMP le mieux caractérisé est la protéine HMGB1. C'est une protéine chromosomique non histonique exprimée de manière constitutive qui participe à la réparation de l'ADN et à la transcription. HMGB1 est libérée passivement par les cellules endommagées ou nécrotiques et est détectée dans la circulation dans les 30 minutes suivant la blessure. Elle peut également être sécrétée activement par des cellules immuno-compétentes stimulées par des endotoxines ou des cytokines inflammatoires (comme le TNF). Par exemple, les macrophages libèrent HMGB1 suite à l'activation des inflammasomes.

Une fois à l'extérieur, HMGB1 signale via les récepteurs TLR2, TLR4, TLR9, le récepteur RAGE, le CD24 et d'autres. L'activation des TLR par HMGB1 se produit principalement dans les cellules myéloïdes, tandis que RAGE est ciblé dans les cellules endothéliales. Les réponses comprennent la libération de cytokines, l'activation des neutrophiles, des altérations de la barrière épithéliale et une activité procoagulante accrue. Sa fonction est régulée par son état redox : un pont disulfure entre C23 et C45 confère des propriétés pro-inflammatoires, alors que l'état réduit (thiol) lui permet de servir de médiateur chimiotactique. Les niveaux de HMGB1 sont corrélés à la gravité de la blessure (score ISS) et à la suppression immunitaire.

DAMPs mitochondriaux

L'ADN mitochondrial (ADNmt) libéré par des mitochondries endommagées entraîne l'activation de l'inflammasome et de la voie STING. L'ADNmt libre (cf-ADNmt) est des milliers de fois plus élevé chez les patients traumatisés que chez les volontaires normaux. Comme les mitochondries sont d'origine bactérienne, elles conservent des caractéristiques capables de susciter une réponse forte. Le facteur de transcription mitochondrial A (TFAM) est structurellement homologue à HMGB1 et active la signalisation TLR9 avec l'ADNmt.

Protéines de choc thermique (HSPs)

Les HSPs (comme HSP70) fonctionnent comme des chaperons moléculaires pour maintenir le repliement des protéines. Libérées par les cellules endommagées, elles alertent le système immunitaire en activant l'immunité innée et acquise. Elles peuvent se lier aux PRR (comme TLR2/4) pour moduler la réponse inflammatoire. Leurs niveaux sont élevés presque immédiatement après une blessure chez les patients polytraumatisés.

Molécules de la matrice extracellulaire

Des molécules comme le biglycane sont libérées de la matrice extracellulaire (ECM) sous forme soluble lors de lésions tissulaires. Le biglycane interagit avec TLR2 ou TLR4 et sert également de ligand pour un récepteur purinergique, facilitant ainsi l'activation de l'inflammasome requise pour le traitement de l'IL-1β mature.

Protéines S100

Les protéines S100 (au moins 25 membres) participent à la régulation du calcium intracellulaire. S100A8/A9 (calprotectine) est libérée par les neutrophiles activés et sert de médiateur pro-inflammatoire puissant. S100B est fortement exprimée dans les astrocytes et constitue un biomarqueur important pour les lésions cérébrales traumatiques (TBI) ; des niveaux élevés sont associés à des issues défavorables ou au décès.

Hème

Lorsque les globules rouges sont endommagés, l'hémoglobine libérée peut générer de l'hème labile, qui est un pro-oxydant. L'hème labile induit l'activation cellulaire via TLR4 et l'inflammasome. Il peut également avoir des effets cytotoxiques directs en catalysant la peroxydation lipidique membranaire, conduisant à la nécroptose dans les macrophages.

Les récepteurs qui assurent la réponse immunitaire innée aux infections détectent également l'inflammation stérile. Ils comprennent :

• Récepteurs de type Toll (TLRs) : Protéines transmembranaires. Le TLR4 reconnaît notamment HMGB1, les HSPs et les protéines S100. La signalisation passe principalement par la voie dépendante de MyD88, activant le NF-κB pour la transcription de cytokines inflammatoires.

• Récepteurs de type NOD (NLR) : Comprennent l'inflammasome NLRP3, qui traite les formes pro de l'IL-1β et de l'IL-18 en formes matures actives. Des variations génétiques dans le gène NLRP3 sont associées à un risque accru de sepsis après un traumatisme.

• Récepteurs de lectine de type C (CLR) : Détectent les molécules des cellules endommagées (comme la F-actine) et favorisent l'élimination des débris cellulaires.

• Récepteur RAGE : Membre de la superfamille des immunoglobulines, il lie HMGB1, S100 et le collagène. Il est lié aux lésions pulmonaires aiguës (ALI) après un traumatisme crânien.

Molécules de reconnaissance solubles : Les Pentraxines

Les pentraxines comprennent la protéine C-réactive (CRP) et la pentraxine 3 (PTX3). La CRP est synthétisée par le foie en réponse à l'IL-6. La PTX3 est produite par divers tissus périphériques et ses concentrations sériques à l'admission sont associées à la gravité des blessures et à la probabilité de survie.