โรงเรียนบ้านโพธิ์ศรีจัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม 2483 โดยการอุปการะของ นายผิน เอี่ยมระหงษ์ เจ้าของตลาดโพธิ์ศรี โดยยกห้องแถว 3 คูหาให้เป็นที่เรียนพร้อมพัสดุครุภัณฑ์ โดยโรงเรียนนี้จัดเป็นโรงเรียนประชาบาลประเภทนายอำเภอจัดตั้ง ตำบลจระเข้ใหญ่(เอี่ยมเจริญราษฎร์บำรุง) ทำการสอนตั้งแต่ชั้นเตรียมถึงชั้น ป.4 ทำพิธีโดยนายปุ่น นฤภัย กรรมการอำเภอ มีครูสอนคนเดียวคือ นายบุญช่วย ทองพันชั่ง นักเรียน 79 คน
ด้วยความอุปการะของคุณแม่ผ่อง เอี่ยมระหงษ์ และญาติชวนผู้ศรัทธาสร้างโรงเรียนขึ้นใหม่ ไม้ยางมุงจากขนาดยาว 12 วา กว้าง 3 วา 2 ศอก ติดกับคลองพระยารักษ์ในที่ดินของนายผิน เอี่ยมระหงษ์ แทนห้องเรียน 3 คูหาเดิม กรรมการอำเภอเป็นประธานการเปิดอาคาร
นายทองหยด ผ่องญาติ ครูใหญ่ พิจารณาเห็นว่าโรงเรียนนี้ชำรุดทรุดโทรมมาก จำนวนนักเรียนเพิ่มมากขึ้น ห้องเรียนไม่พอแออัดคับแคบมาก ไม่สามารถขยายการศึกษาไปรับความเจริญทางด้านการศึกษาในอนาคตได้ เพราะโรงเรียนยังไม่มีที่ดินเป็นของตนเอง จึงได้ปรึกษา นายผิน เอี่ยมระหงส์ ผู้อุปการะโรงเรียน และเจ้าของที่ดิน นายผิน เอี่ยมระหงษ์ ได้อนุญาตให้ปลูกสร้างอาคารเรียนใหม่ ในที่ดินของตนโดยสัญญาว่าถ้าปลูกสร้างเสร็จจะยกที่ดินที่ก่อสร้างอาคารเรียนให้จำนวน 5 ไร่ จึงได้ประชุมกรรมการศึกษา ผู้ปกครอง ผู้ศรัทธาและประชาชน ลงมติหาผู้บริจาคจัดสร้างอาคารเรียนแบบ 014 จำนวน 5 ห้องเรียนจนสำเร็จเรียบร้อย นายผิน เอี่ยมระหงษ์ โดยโอนกรรมสิทธิ์ที่ดิน ให้โรงเรียน 5 ไร่ ในจำนวนโฉนด 2 แปลง มีเนื้อที่ติดต่อกัน แปลงที่ 1 จำนวน 1 ไร่ แปลงที่ 2จำนวน 4ไร่ ในปีพ.ศ.2517 ได้งบประมาณสร้างบ้านพักครู 1 หลังจำนวน 2 ห้องนอนแบบกรมสามัญ ในที่ดินแปลงที่ 1 ติดคลองพระยารักษ์ พ.ศ.2518 ทางโรงเรียนได้จัดงานฉลองและพิธีเปิดอาคารเรียน
โดยนายเทพ ไทยแช่มหัวหน้าส่วนการศึกษาจังหวัดสุพรรณบุรี เป็นประธานนายผิน เอี่ยมระหงษ์ ได้มอบที่ดิน นางทองย้อย จุลโพธิ์ มอบเสาธงเหล็กพร้อมฐาน ประชาชนได้มอบโต๊ะเก้าอี้ และอุปกรณ์ต่างๆ เพื่อเปิดม.ปลายต่อไป
นายทองหยด ผ่องญาติ พิจารณาเห็นว่าอาคารเรียนเก่าชำรุดทรุดโทรมมากขึ้น จึงติดต่อซื้อที่ดิน นางบุญส่ง ดอกบัว จำนวน 1ไร่ ขออนุญาตรื้อถอนอาคารเก่าปลูกสร้างใหม่ในที่ดินดังกล่าว โดยขยายให้ยาวกว่าเดิม 6 เมตร เปลี่ยนแปลงขนาดและรูปร่างใหม่ให้เหมาะสมกับสภาพปัจจุบัน โดยประชาชนร่วมบริจาค
พ.ศ. 2520 ประชาชนได้บริจาคเสาคอนกรีตร้อยแป๊บเหล็กหน้าโรงเรียน
พ.ศ. 2521 ได้รับงบประมาณสร้างบ้านพักครู แบบองค์การฯสร้างใกล้บ้านพักครูหลังแรก และงบสร้างส้วมแบบ 401 ห้าที่นั่ง สร้างต่อหลังอาคารเรียน
พ.ศ. 2536 นายประสงค์ จันทร์แสงสว่าง ย้ายมาดำรงตำแหน่งอาจารย์ใหญ่
30 กันยายน พ.ศ. 2560 นายประสงค์ จันทร์แสงสว่าง เกษียณอายุราชการ
12 ตุลาคม พ.ศ. 2560 นายบรรเทิง นันตรี ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนบ้านโพธิ์ศรีตามคำสั่งสำนักงานศึกษาธิการจังหวัดสุพรรณบุรี ที่ 220/2560 ลงวันที่ 2 ตุลาคม พ.ศ. 2560