Kanker behoort tot de meest ingrijpende aandoeningen die iemand kan ervaren, met zowel lichamelijke als geestelijke impact. Deze WIKI focust zich op borst-, long- en huidkanker. In onderdeel 1 wordt een samenvatting van kanker als een somatische aandoening gegeven, waaronder informatie over de epidemiologie, prognose en medicatiegebruik. Vervolgens wordt in onderdeel 2 de verbinding tussen kanker en psychische problemen behandeld, met aandacht voor de kankerbehandelingen en antidepressiva. Als laatste zal in onderdeel 3 dieper worden ingegaan op de biologische mechanismes tussen depressie, kanker, cachexie, antikankermedicatie en antidepressiva. 

Deze WIKI pagina is geschreven voor het vak 'Psychofarmacologie' door studenten 'Medische Psychologie' aan Tilburg University. Dit werk is gericht op zorgprofessionals, patiënten en hun familieleden en is bedoeld om een duidelijke en wetenschappelijk onderbouwde verklaring te geven.

Disclaimer: In deze WIKI worden veel drug-drug interacties besproken, hierbij is de gegeven informatie alleen een uitwerking van wat er in de wetenschappelijke literatuur is gevonden, gecombineerd met onze eigen inzichten vanuit de theorie. Deze informatie dient niet als medisch advies genomen te worden. Overleg altijd eerst met een arts of apotheker voor het gebruik van bepaalde medicijnen. 

Onderdeel 1: Kanker als Lichamelijke Aandoening

1.3 Prognose

De overlevingskansen bij kanker verschillen sterk per type en zijn afhankelijk van het stadium bij diagnose en de beschikbare behandeling. In Nederland bedraagt de gemiddelde vijfjaarsoverleving 65%, maar dit varieert sterk per kankersoort (6).

Type kanker per 5-jaarsoverleving (6):

• Borstkanker 88%

• Huidkanker 

-      Melanoom (vroeg) 93% 

-      Melanoom (metastasen) 25% (6). 

-      Basaalcelcarcinoom 100% (uitzaait zelden)

-      Plaveiselcarcinoom 75-90% (afhankelijk van locatie/stadium) (13).

• Longkanker 20%

Andere prognostische factoren zijn leeftijd, algemene gezondheid, genetische aanleg en de respons op behandeling (14).

1.4 Medicatie en Behandeling bij Kanker

Onderdeel 2: De Link tussen Depressie en Kanker

2.1 Depressie

Volgens de WHO lijdt globaal 5% van de volwassenen aan depressie, waarbij het vaker (50%) voorkomt bij vrouwen dan bij mannen (32). In Nederland ervaart ongeveer een kwart van de volwassenen ooit tijdens hun leven tekenen van depressie en ongeveer 9% van de volwassenen een depressie, hier komt het ook vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (33). 

Bij depressie zien we dat mensen vaak het overgrote deel van de dag somber zijn en iemand weinig interesse of plezier ervaart (34). Thuisarts.nl geeft een overzicht van meerdere symptomen die kunnen wijzen op een depressie. Deze symptomen moeten langer dan 2 weken aanhouden, of iemand ervaart dit bijna de gehele dag: minderwaardigheidsgevoel, leeg gevoel, vermoeidheid, aandachtsproblemen, slaapproblemen, eetproblemen, onrustig gevoel, denken aan de dood, besluiteloosheid, geen energie (34). Ondanks dat de klachten overeenkomen zijn er verschillende soorten depressie te onderscheiden: seizoensgebonden depressie, postpartum depressie, dysthyme stoornis, lichte depressie, zware depressie, chronische depressie, psychotische depressie, PMDD, bipolaire of manisch-depressieve stoornis (35). 

Voor de diagnostiek zijn er in Nederland richtlijnen opgesteld door het NHG. Hier wordt vastgesteld dat je in de eerste oriëntatie vraagt naar: sombere stemming, depressieve gevoelens, interesseverlies en minder plezier beleven (36). Bij het verder verkennen van de klachten wordt het SCEGS-model gebruikt die kijkt naar de volgende onderdelen: somatisch, cognitief, emotioneel, gedragsmatig en sociaal (36). 

Één van de voorkomende vormen van depressie die gediagnosticeerd wordt is major depressive disorder (MDD). De DSM-V heeft de volgende diagnostische criteria opgesteld voor de diagnose van MDD zoals te zien in het schema weergegeven in Figuur 3.

 2.5.2 TCA

Als TCA's worden gecombineerd met bepaalde medicatie kunnen serotonine syndroom, anticholinerge ongewenste effecten en cardiovasculaire toxiciteit ontstaan.

Anticholinerge ongewenste effecten = negatieve gevolgen van het blokkeren van de acetylcholine receptoren (4). Dit uit zich in het hebben van een droge mond en/of ogen, obstipatie, urineretentie, delier en concentratieproblemen.

Cardiovasculaire toxiciteit = dysfunctie of schade aan de hartspier of bloedvaten als gevolg van medicatie (59). Dit uit zich in aritmie (onregelmatige hartslag), hartfalen en schade aan de hartspier. 

Het risico op serotonine syndroom wordt bij TCA's, net als bij MAOIs, groter met serotonine verhogende chemotherapie medicatie (cisplatine) (55). Anticholinerge ongewenste effecten kunnen daarnaast ontstaan door het gebruik van chemotherapie medicatie die anticholinerge bijwerkingen laten zien zoals vincristine, cisplatine en cyclophosphamide (60). Dit heeft als reden de opstapeling van anticholinerge toxiciteit (teveel anticholinerge ongewenste effecten) (61). Bovendien kan de kans op cardiovasculaire toxiciteit groter worden. TCA's zorgen namelijk voor langere QT-intervallen en een hoger risico op aritmie (verstoringen in het hartritme) (62). Dit risico op aritmie kan groter worden in combinatie met anthracycline chemotherapie medicatie (63).

2.5.3 SSRI

SSRIs zijn het best verdraagbaar en worden het vaakst voorgeschreven bij kankerpatiënten met depressie (56). De SSRI fluoxetine kan de chemotherapie medicatie echter wel negatief beïnvloeden. Het kan er namelijk voor zorgen dat de chemotherapie medicatie toxischer wordt en langer in het lichaam blijft. Dit kan leiden tot een overdosis of gevaarlijke bijwerkingen (45). Daarentegen worden de SSRIs sertraline, citalopram en escitalopram goed verdragen en hebben ze de minste drug-drug interacties (56).

Onderdeel 3: De Link tussen Antidepressiva, Cachexie en Kanker(behandeling)

Drie kenmerken van cachexie zijn, zoals in '1.5.1 Cachexie: Definitie en Impact' benoemd:

• Het verlies van skeletspieren

• Het verlies van vetweefsel

• Anorexie (gebrek aan eetlust)

Van deze symptomen worden nu verklarende mechanismen uitgelegd.

3.1.1 Waardoor wordt het verlies van skeletspieren veroorzaakt?

Verlies van spieren is de hoofdoorzaak van slechte prognose en een lage kwaliteit van leven (22). Over het algemeen wordt het veroorzaakt door een verminderde aanmaak van eiwitten en een toegenomen afbraak van eiwitten (22, 23).

De afbraak van eiwitten vindt plaats via de volgende paden (zie Figuur 7 hieronder):

• De ubiquitine-proteasoom systeem (UPS): dit is het hoofd eiwitafbraak systeem. Het UPS heeft als doel afwijkende eiwitten zo snel mogelijk te herkennen, te markeren en af te breken. Specifiek worden kortdurende eiwitten afgebroken (23). Bij het verlies van skeletspieren is het UPS actiever dan normaal (24).

• De autofagie-lysosomale systeem (ALS): net zoals de het UPS, zorgt het ALS voor afbraak van eiwitten, maar specifiek voor het verwijderen van langdurende eiwitten (23). Autofagie (het opruimen van oude beschadigde celcomponenten) is nodig voor het normaal functioneren van cellen (24). Ook hier is er sprake van toegenomen activatie bij verlies van skeletspieren (24).

• Calcium-afhankelijke enzymen (calpains): Proteolysis-Inducing Factor (PIF), een glycoproteïne die kan worden afgegeven door tumoren, zorgt voor een toename aan Ca2+. Dit activeert het Ca2+ afhankelijke degradatie systeem aan, wat leidt tot het afbreken van de eiwitten in skeletspieren (24, 25).

Deze paden worden geactiveerd door stoffen die door een tumor kunnen worden afgegeven, zoals Proteolysis-Inducing Factor (PIF), Myostatine en Activine A (ActA). Hierbij wordt PIF vaak gevonden in de urine van kankerpatiënten en zorgt het voor zowel minder eiwitaanmaak als meer afbraak (22). 

3.1.2 Waardoor wordt vetweefsel verlies veroorzaakt?

Er is minder bekend over de mechanismen achter vetweefsel verlies in vergelijking tot het verlies van skeletspieren (22).

Zo kan een tumor onder andere Zinc-alpha2-glycoproteine (ZAG) afgeven (22). Dit eiwit staat ook wel bekend als ‘Lipid-mobilizing factor’ (LMF) en zorgt voor meer vetmobilisatie (vetverbranding) en draagt zo dus bij aan het verlies van vetweefsel (26, 69). Daarnaast is er bij muizen gevonden dat wanneer er sprake was van verhoogde ZAG-waarden, er gewichtsverlies optrad, onafhankelijk van verandering in bijvoorbeeld lichaamsvocht, niet-vetmassa, of in voedsel- en vochtinname (22).

Naast vetverbranding, is ZAG ook verantwoordelijk voor verhoogd vetverbruik en daarmee verhoogde vetoxidatie, wat leidt tot een verkleuring van het eerst witte vetweefsel (White Adipose Tissue/WAT) (70). Dit bruine vetweefsel (Brown adipose tissue/BAT), zorgt voor thermogenese (ontkoppelen van eiwitten om warmte te produceren) wat ook kan bijdragen aan het verlies van vetweefsel (26).

Andere inflammatoire mediatoren hebben ook nog een effect op de homeostase/regulering van het WAT (26). Zo is tumor necrosis factor (TNF) een belangrijke cytokine die een grote bijdrage levert in het verlies van skeletspieren, maar ook het verlies van vetweefsel. TNF werd vroeger daarom ook wel ‘cachectine’ genoemd (26). Het stimuleert lipolyse (vetverbranding) en vermindert het lipogenese (vetaanmaak). Bovendien zorgt TNF ervoor dat monocyten worden aangetrokken tot vetweefsel, wat leidt tot inflammatie (71). Als reacties hierop worden macrofagen geactiveerd, wat weer resulteert in een toename van TNF productie en IL-6 en IL1-beta cytokineproductie. Dit maakt een vicieuze cirkel (zie Figuur 8) (22).

Samenvatting:

Samengevat, is er gevonden dat tumoren ZAG uitscheiden, wat vetmobilisatie stimuleert en daarmee vetverlies. Daarnaast zorgt ZAG voor toegenomen vetoxidatie wat resulteert in bruin vetweefsel (BAT), wat verantwoordelijk is voor thermogenese. Verder stimuleert TNF vetverbranding en vermindert het vetaanmaak en veroorzaakt het een vicieuze cirkel die inflammatie in stand houdt.

3.1.3 Waarom kan cachexie voor anorexie zorgen?

Verder gaat cachexie ook vaak samen met anorexie, een gebrek aan eetlust. Voordat we uitleggen hoe cachexie tot anorexie kan leiden, moeten we eerst een stapje terugnemen naar hoe de regulatie van hongergedrag werkt.

Er zijn 2 belangrijke hormonen die eetlust reguleren en daarmee dus ook het gewicht. Zo heb je ghreline, een peptidehormoon dat eetlust stimuleert, en leptine, een peptidehormoon dat eetlust remt (zie Tabel 8). 

Ghreline activeert neuropeptide Y en agouti-related (NPY/AgRP) neuronen wat de hypothalamus aanspoort om de eetstimulus uit te zenden, ofwel je wordt aangezet tot hongergedrag (zie Figuur 9) (74).

De systemische inflammatie die aanwezig is bij kanker zorgt voor meer expressie van pro-inflammatoire cytokinen in de hypothalamus. Leptine en pro-inflammatoire cytokinen remmen de activatie van NPY en AgRP neuronen die zorgen voor expressie van NPY en AgRP eiwitten en daarmee de eetstimulus. Tegelijkertijd stimuleren leptine en de cytokinen de activatie van neuronen die zorgen voor transcriptie van pro-opiomelanocortine (POMC) en cocaïne en amfetamine-gereguleerde transcript (CART) neuronen. Dit leidt vervolgens tot anorexie (zie Figuur 9) (75, 19).

Bij anorexie-cachexie syndroom zijn er verschillende resultaten gevonden betreft de waarden van leptine en ghreline in patiënten met cachexie. Zo zijn er studies die hebben gevonden dat leptine is verhoogd en ghreline verlaagd (19). Dit klinkt logisch omdat er sprake is van minder eetlust. Echter, er zijn ook meerdere studies die juist verhoogde leptine hebben gevonden en onaangepaste of verhoogde niveaus van ghrenine (74). Dit is contra-intuïtief, maar er lijkt wel een verklaring voor te zijn. Zo wordt er gedacht dat er sprake is van ghreline resistentie, ofwel dat cellen minder gevoelig zijn voor ghreline (76). Dit verklaart waarom ondanks hoge ghreline waarden, er eetstimulus/eetlust wordt geactiveerd. Wat betreft leptine, lijkt het erop dat pro-inflammatoire cytokinen, zoals IL-1, hetzelfde effect als leptine kunnen opwekken (75). In dit geval zou het dus begrijpelijk zijn dat ondanks lage leptine waarden, er een verzadigingssignaal optreedt, veroorzaakt door de toegenomen hoeveelheid aan pro-inflammatoire cytokinen. Het lichaam denkt op deze manier dat het geen eten nodig heeft, wat het gebrek aan eetlust verklaart.

Serotonine 

Serotonine blijkt ook een rol te spelen in anorexie bij cachexie (zie Figuur 10). Zo zorgt veel serotonine voor minder eetlust (75). Bij inflammatie komt er meer serotonine vrij. Ook spelen serotonine receptoren een belangrijk rol. Aan de ene kant remt expressie van serotonine 1B (5-HT 1 B) receptor de activatie van NPY/AgRP neuronen (77). Aan de andere kant stimuleert expressie van serotonine 2C receptor (5-HT-2C) activiteit van POMC neuronen (78). Dit resulteert in anorexie (75).

Samenvatting:

Anorexie, ofwel een gebrek aan eetlust, gaat vaak samen met kankergerelateerde cachexie. Het wordt veroorzaakt door veranderingen in hormonen die hongersgedrag reguleren: ghreline en leptine. Veranderingen in deze waarden, gecombineerd met de systemische inflammatie veroorzaakt door kanker, zorgt voor het remmen van de eetstimulus vanuit het brein.

3.1.4 Waarom krijgen sommige kankerpatiënten wel cachexie en andere niet?

Niet iedereen ontwikkelt cachexie, zo zijn er kankerpatiënten die meer risico lopen op cachexie. Dit hangt af van tumor-gerelateerde factoren en patiënt-gerelateerde factoren (79).

Tumor-gerelateerde factoren:

• Locatie tumor: bijvoorbeeld in de maag, kan zorgen voor veranderingen in niveaus van leptine en ghreline waardoor eetlust wordt beïnvloed. Als er sprake is van tumoren bij het hoofd of de nek, kan obstructie zorgen voor het moeilijk doorslikken van eten omdat dit pijn doet. Dit zorgt dan ook voor verminderde eetlust (79, 80).

• Het stadium van kanker heeft ook invloed. Zo is er bij bijvoorbeeld borstkanker gevonden dat cachexie het meeste voorkomt in stadium 2 (81).

• Aan de andere kant worden kankers zoals longkanker vaak pas in een later stadium gedetecteerd, omdat ze in de beginstadia vaak geen duidelijke symptomen laten zien. Late diagnose kan zorgen voor ergere complicaties als gevolg van kanker en kan dus ook cachexie verergeren (79).

Patiënt-gerelateerde factoren:

• Leeftijd: Cachexie wordt het vaakst gediagnosticeerd in oudere patiënten tussen de leeftijd van 65-74 jaar (79). 

• Geslacht: Cachexie komt vaker voor bij mannen dan vrouwen. zie volgend onderdeel ‘3.1.5 geslachtverschillen in cachexie’ (27, 79).

• Comorbiditeiten (79).

3.1.5 Geslachtsverschillen Kankergerelateerde Cachexie

Kanker is een inflammatoire ziekte en mannen en vrouwen reageren anders op inflammatie. Het is dus begrijpelijk dat er verschillen kunnen zijn tussen mannen en vrouwen betreft kankergerelateerde cachexie (27). Zo ontwikkelen mannen met kanker vaker cachexie dan vrouwen, verliezen ze meer gewicht/spieren en hebben slechtere uitkomsten dan vrouwen (zie Figuur 9) (27).

Zhong en Zimmers vonden dat er geslachtsverschillen zijn in onder andere de typen spiervezels die ze hebben, en in de samenstelling en functie van mitochondriën in de spieren (zie Figuren 11 en 12) (27).

Zo zijn vrouwelijke spieren meer resistent tegen vermoeidheid en hebben ze mitochondriën van betere kwaliteit in vergelijking tot mannelijke spieren. Er is ook een verschil gevonden betreft waar meer genetische informatie over is bij mannen en vrouwen. Bij vrouwen zijn er namelijk meer genen die zijn gerelateerd aan mitochondriale functies en bij mannen meer genen die gerelateerd zijn aan eiwitkatabolisme (27). 

De meeste studies zijn gedaan naar mannen en vaak als er wel vrouwen deelnemen aan het onderzoek werd er niet gedifferentieerd op basis van geslacht bij data-analyse. Er is dus nog veel onbekend over in hoeverre geslachtsverschillen bijdragen aan kwetsbaarheid voor onder andere kankergerelateerde cachexie (27). Dit is een interessant onderzoeksgebied voor in de toekomst.

Samenvatting:

Mannen en vrouwen laten dus genetische verschillen zien betreft hun spieren en verschillen ook in uiting van inflammatie. Het is bekend dat mannen vaker cachexie ontwikkelen, meer spiermassa/vetmassa verliezen en slechtere uitkomsten hebben. Echter, de onderliggende mechanismen zijn nog niet duidelijk en opent deuren voor toekomstig onderzoek.

3.2 De Interactie tussen Antikankermedicatie en Cachexie

Cachexie beïnvloedt het metabolisme van antikankermedicatie (83). Het verandert hoe het lichaam de medicijnen opneemt, verspreidt, metaboliseert en verwijdert. Dit zien we terug in de volgende mechanismes: Het lage spier- en vetweefsel kan de verspreiding van de medicatie door het lichaam heen beïnvloeden (83). De verminderde functie van de lever kan bovendien het metabolisme van medicatie door CYP enzymen vertragen. De verminderde nierfunctie zorgt voor slechtere opruiming van de medicatie. Als laatste kunnen de hoge inflammatie waardes CYP enzymen inhiberen. Een medicatie dosis kan hierdoor een hogere toxiciteit hebben en een lagere effectiviteit (84). 

Momenteel is nog weinig onderzoek gedaan naar de biologische paden tussen cachexie en antikankermedicatie. Wel is bekend hoe dit pad eruit ziet bij de opioïde oxycodon (zie Figuur 13) (85). Bij patiënten met cachexie is een hogere hoeveelheid pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-6 en TNF-α) aanwezig (85). Deze onderdrukken de CYP3A activiteit waardoor oxycodon minder wordt omgezet naar de werkende stof noroxycodon. De effectiviteit van oxycodon is door deze processen lager bij patiënten met cachexie.

3.3 De Interactie tussen Antikankermedicatie en Cachexiemedicatie

Hoe zit het als een kankerpatiënt zowel cachexiemedicatie neemt en antikankermedicatie? We zoomen nu in op de interacties tussen chemotherapie en hormoontherapie met megestrolacetaat en corticosteroïden

3.3.1 Chemotherapie en Megestrolacetaat

Een studie naar het gebruik van megestrolacetaat als adjuvante* chemotherapie vond dat dit een hoge behandelefficiëntie had in patiënten met geavanceerde borstkanker (86).

*Adjuvant betekent dat het als aanvullende behandeling is na een operatie (87).

3.3.2 Chemotherapie en Corticosteroïden (dexamethason)

Corticosteroïden die voornamelijk worden voorgeschreven in de palliatieve fase van cachexie blijken een negatief effect te kunnen hebben op de werking van chemotherapie. Zo zorgt dexamethason, een bekende corticosteroïd, voor remming van apoptose die normaal door de cytostatica cisplatine en 5-fluorouracil wordt veroorzaakt. Ook stimuleert dexamethason de groei van maligne tumorcellen. Zo vonden Zhang en collega’s in hun studie dat de meeste van de maligne cellen in botten, brein, borst, cervix, melanoom en neuroblastoom resistentie voor chemotherapie lieten zien (88). 

Daarentegen is er ook gevonden dat dexamethason juist zorgt voor meer apoptose en cytotoxisch effect in primaire lymfoïde cellen (88). Er is meer onderzoek nodig om de specifieke interactie tussen cytostatica en corticosteroïden te verduidelijken.

3.3.3 Hormoontherapie en Megestrolacetaat

Er is naar ons weten niet veel onderzoek gedaan naar de interactie tussen megestrolacetaat en tamoxifen, een bekend medicijn dat wordt gebruikt bij hormoontherapie tegen borstkanker.

Een studie van Figusch en collega’s is een van de weinige onderzoeken naar de endocriene effecten van megestrolacetaat gecombineerd met tamoxifen in de behandeling van gemetastaseerde borstkanker (89). In eerdere onderzoeken die ze hadden uitgevoerd hadden ze gevonden dat 

Megestrolacetaat zorgt voor:

• Onderdrukking van serum gonadotrofinen (89): Luteïniserend Hormoon (LH) en Follikelstimulerend hormoon (FSH); LH en FSH waarden zijn normaal gesproken verhoogd bij borstkankerpatiënten en er wordt gedacht dat deze gonadotrofinen een rol spelen in de ontwikkeling en groei van kankercellen (90).

• Onderdrukking van de HPA-as (89).

• Verminderde perifere concentratie van Seks Hormoon Bindend Globuline (SHBG) en oestradiol (soort oestrogeen) (89). SHBG kan borstkanker indirect tegengaan door oestrogeen (vrouwelijk geslachtshormoon) activiteit te verminderen (91).

• Toename concentratie van basale en TRH-gestimuleerde plasma prolactine: (zie uitleg hieronder) (89).

Tamoxifen zorgt voor:

• Vermindering van prolactine (89). Volgens een recenter onderzoek, is veel prolactine sterk geassocieerd met borstkanker (92). Verder zorgt prolactine ook voor resistentie tegen cytotoxische medicatie zoals cisplatine (92). Dit betekent dat tamoxifen niet alleen tegen de borstkanker zelf werkt, maar het lichaam ook gevoeliger maakt voor andere cytotoxische medicatie.

• Vermindering van gonadotrofinen (FSH en LH) (89). 

• Gelijk blijvende oestradiol (89).

Er werd gevonden dat wanneer Tamoxifen werd toegevoegd aan megestrolacetaat behandeling, de hyperrespons op prolactine na stimulatie van TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) verdween. Ook was het basale niveau van prolactine over het algemeen lager wanneer beide medicijnen werden gegeven (zie Figuur 14) (89). Zo kan er zacht gezegd worden dat de combinatie van tamoxifen en megestrolacetaat mogelijk voordelig is bij het behandelen van uitgezaaide borstkanker. Echter, dit is geen hard bewijs en er zal meer onderzoek gedaan moeten worden om de specifieke interactie te begrijpen.

3.3.4 Hormoontherapie en Corticosteroïden

Over de interactie tussen hormoontherapie en corticosteroïden is weinig literatuur te vinden. Dit opent deuren voor toekomstig onderzoek.

Samenvatting:

Er is beperkt onderzoek gedaan naar de interactie tussen antikankermedicatie en cachexiemedicatie. Megestrolacetaat lijkt als chemotherapie en in combinatie met chemotherapie voordelig te kunnen werken in de behandeling van borstkanker door prolactine te verminderen. Hetzelfde lijkt te gelden in combinatie met corticosteroïden (specifiek dexamethason). Wat betreft megestrolacetaat is er gevonden dat het gecombineerd met chemotherapie (specifiek tamoxifen) ook gunstig kan zijn in de behandeling van uitgezaaide borstkanker.

3.4 Depressie en Kankerprogressie

Depressie activeert net als chronische psychologische stress de stress systemen (93, 94). Het zorgt namelijk voor een toename in activatie van het sympathische zenuwstelsel en bijnierenmerg mechanisme (SAM-as) en hypothalamus, hypofyse en bijnierencortex mechanisme (HPA-as). Dit zorgt voor een toename in catecholamines (noradrenaline en adrenaline) en glucocorticoïden (cortisol). De chronische activatie van deze stress systemen leidt tot meer inflammatie en immuunsysteem onderdrukking (93). Een tumor onderdrukkend eiwit (P53) speelt een belangrijke rol in het repareren van DNA, apoptose en het stoppen van deling bij beschadigde cellen. Zo voorkomt het tumorvorming en groei. Aangezien er bij depressie meer glucocorticoïden aanwezig zijn wordt het eiwit P53 onderdrukt. Door deze remming kan de tumorgroei toenemen (95).

Daarnaast worden door inflammatie immuuncellen naar de tumoromgeving getransporteerd (96). Hier worden pro-inflammatoire cytokines afgegeven (zoals TNF- α, IL-6, IL-1β) die zorgen dat DNA schade toeneemt en mutaties sneller ontwikkelen. Deze pro-inflammatoire cytokines kunnen via dezelfde mechanismes zorgen voor kortere telomeren van cellen (97). Kortere telomeren zorgen voor genomische instabiliteit omdat de chromosomen minder worden beschermd. Hierdoor wordt het risico op kanker groter door mogelijke genetische mutaties. Deze processen die bij depressie voorkomen zorgen aldus voor een groter risico op kanker en een toename in kanker groei (zie Figuur 15) (93).

3.5 De Interactie tussen Kanker en Antidepressiva

3.5.1 Hoe werken SSRIs?

Er wordt gedacht dat depressies ontstaan door een tekort aan de neurotransmitter serotonine (5-hydroxytryptamine of 5-HT) (98). Dit wordt beschreven met de serotonine hypothese (99). Serotonine heeft een rol in de regulatie van ons gedrag, gevoel en geheugen (100). Serotonine wordt vrijgelaten in de synaptische spleet en bind aan de receptoren van de postsynaptische cel (101). Door deze binding wordt het bericht van de neurotransmitter doorgegeven. De overgebleven serotonine wordt via serotonine transporters op het presynaptische neuron (SERT of 5-HTT) opnieuw opgenomen. De serotonine hypothese benoemt dat er bij depressie niet genoeg serotonine is om te binden aan de postsynaptische receptoren (99). SSRIs lijken op serotonine en kunnen binden aan de receptorplaats van de SERT waardoor serotonine hier niet aan kan binden en de heropname wordt geblokkeerd (101). Dit heeft als gevolg dat er meer serotonine beschikbaar is en er meer aan de postsynaptische receptoren kan worden gebonden. SSRIs hebben een agonistisch werkingsmechanisme omdat het de werking van serotonine verbetert.

3.5.2 Borstkanker en SSRIs

Uit studies blijkt dat borstkankerpatiënten die SSRIs voorgeschreven krijgen een hoger risico hebben op overlijden aan de kanker dan patiënten die geen SSRIs innemen (103). Er zijn meerdere mechanismen waardoor deze verhoogde mortaliteit wordt gevonden. Een van deze mechanismen begint met de hyperprolactinemie die door de serotonine heropname remming kan ontstaan.

Hyperprolactinemie is een verhoging van prolactine door een toegenomen secretie vanuit de hypofyse zonder dat iemand zwanger is of lacteert (104). Dit is een risicofactor voor de progressie van borstkanker omdat het zorgt voor een hogere borstdichtheid (105). Deze relatie bestaat mogelijk omdat er bij een hogere dichtheid meer stroma- en epitheelcellen zijn die kankercellen kunnen worden (106).

Daarnaast is het bij een hogere borstdichtheid moeilijker om abnormaliteiten of tumoren tijdig vast te stellen. De aanmaak van prolactine wordt beïnvloed door complexe interacties tussen dopaminerge en serotonerge systemen. Serotonine bind namelijk aan de 5-HT1A receptor waardoor deze wordt geactiveerd (107). Door deze activatie worden tuberoinfundibulaire dopamine (TIDA) neuronen geïnhibeerd. Deze neuronen in de hypothalamus zijn verantwoordelijk voor dopamine aanmaak en binden aan D2 receptoren in de hypofyse. Dit zorgt vervolgens voor een remming van prolactine. Als TIDA neuronen worden geïnhibeerd wordt de prolactine aanmaak aldus niet geremd.

Samenvatting:

Bij iemand die SSRIs neemt wordt de hoeveelheid serotonine verhoogt in de pre-synaptische spleet (101). Dit zorgt ervoor dat de 5-HT1A receptor van de hypothalamus wordt geactiveerd en er minder dopamine vrijkomt (107). Als gevolg wordt de remming van prolactine verminderd. Dit heeft als gevolg dat meer prolactine vrijkomt en de borstdichtheid vergroot (105). Dit kan vervolgens de borstkankerprognose verslechteren (106).

3.5.3 Longkanker en SSRIs

Voor longkanker en SSRI gebruik worden gemixte resultaten gevonden. Aan de ene kant wordt gedacht dat ze het risico op longkanker en mortaliteit verhogen. Aan de andere kant wordt gedacht dat SSRI gebruik het risico op longkanker vermindert.

Verhoogd Risico en Mortaliteit

Er zijn serotonine receptoren gevonden die mitogene effecten hebben (108). Dit houdt in dat ze de celdeling verhogen. Deze effecten komen voor als aan de HT1A, HT1B,  HT3A en HT7 receptoren gebonden wordt (108, 109). Daarnaast lijken patiënten waarbij deze receptoren actief zijn een hogere longkankergerelateerde mortaliteit te hebben (110). Als serotonine aan een 5-HT receptor bind (zoals HTR1A, HTR1B, HTR3A, HTR7) activeert dat intracellulaire processen (111). Namelijk het MAPK/ERK-pad. Dit heeft als gevolg dat de ERK proteïnen worden geactiveerd door fosforylatie. De gefosforyleerde ERK proteïnen (pERK) gaan de celkern in en activeren de genen voor celgroei (zie Figuur 17). Vervolgens zullen de longkankercellen meer delen.

SSRIs lijken daarnaast ook een carcinostatisch effect te hebben (112). Dit betekent dat ze de kankergroei kunnen stoppen of vertragen. Zo kunnen SSRIs interacteren met longkankercellen (A549 en H460) (113). Dit heeft als gevolg dat de kankercellen niet meer delen of migreren. Daarnaast kunnen SSRIs apoptose induceren van de kankercellen via een intrinsiek (mitochondriaal) mechanisme. De serotonine bindt namelijk aan de receptor op het celmembraan. Hierdoor komen meer pro-apoptotische eiwitten vrij zoals Bax en tBID. Deze eiwitten maken het celmembraan van de mitochondriën kapot. Dit stimuleert de aanmaak van cytochrome c die vervolgens bind aan pro-caspase-9. De caspase-9 activeert caspase-3 en de kankercel gaat dood. Hierdoor zal de longkanker progressie worden verminderd (113).

 3.5.4 Huidkanker en SSRIs

Bij huidkanker kunnen SSRIs verschillende rollen spelen (114). Hier wordt voornamelijk gekeken naar de vermindering van de kankercellen en -progressie. Dit kan via hetzelfde mitochondriale mechanisme gebeuren als bij longkankercellen (115). Een ander mechanisme kijkt naar de associatie tussen SSRIs en immuunsysteemactivatie (zie Figuur 18). Allereerst wordt een toename van splenocyten gezien. Dit zijn immuuncellen die uit de milt komen zoals T-cellen, B-cellen en macrofagen. Daarnaast worden anti-inflammatoire cytokines (IL-10) onderdrukt. Dit zorgt ervoor dat de immuunonderdrukkende effecten van IL-10 worden opgeheven (116). Daarentegen wordt de pro-inflammatoire cytokine (IL-1β) geactiveerd (115). Dit zorgt ervoor dat apoptose wordt gestimuleerd en verminderd celdeling van de kankercellen (117). Dit wordt in de onderstaande figuur weergegeven (zie Figuur 18) (118).

3.6 Antikankereffecten van Antidepressiva

SSRIs zijn vaak eerste keus antidepressiva, omdat ze over het algemeen weinig bijwerkingen met zich meebrengen en omdat ze ook goed werken op comorbide angstklachten (64). Van de SSRIs, worden fluoxetine, sertraline, paroxetine, citalopram en escitalopram vaak voorgeschreven bij kankerpatiënten (64). Antidepressiva hebben niet alleen effect op depressie in kankerpatiënten, maar blijken ook kankercellen direct te kunnen beïnvloeden (119). Er zal nu gefocust worden op de antikankereffecten van sertraline op de 3 meest voorkomende kankersoorten in Nederland: long, borst en huidkanker. Sertraline wordt vergeleken met andere antidepressiva meer getolereerd en gebruik ervan geeft een kleiner overlijdingsrisico in geval van een overdosis (120). Het blijkt te zorgen voor een vermindering van de levensvatbaarheid van kankercellen, proliferatie, migratie, invasie (120). Ook stimuleert het apoptose en stopt het de celcycli van vele verschillende soorten kanker (zie Figuur 19) (120).

3.6.1 Sertraline en Longkanker

Het gebruik van sertraline, gecombineerd met erlotinib, een cytostatica zorgt voor autofagie van tumorcellen. Bij muizen werd er ook gevonden dat tumorgroei werd geremd (121).

3.6.2 Sertraline en Borstkanker

Ook bij borstkanker heeft sertraline antikankereffecten zoals het verminderen van cel proliferatie, levensvatbaarheid, en eiwitsynthese. Ook verhoogd het de gevoeligheid voor chemotherapie met doxorubicine wat vaak wordt gebruikt tegen borstkanker (120, 122).

3.6.3 Sertraline en Melanoom

Melanoom staat bekend als een kankersoort die niet sterk reageert op chemo of radiotherapie. Dit komt waarschijnlijk door expressie van Akt, een stof die de kankercellen beschermt tegen apoptose. Sertraline kan hier echter op inwerken: ze remmen de fosforylatie van Akt, wat resulteert in apoptose (123). Ook is er gevonden dat het tumorgroei kan afremmen (123).

3.6.4. Tegenstrijdige Resultaten

Er zijn echter ook studies die hebben gevonden dat antidepressiva het risico op kanker kunnen verhogen (124). In een systematische review van Lavergne en Jay, wordt uitgelegd dat chemische antidepressiva (SSRI’s, SNRI’s etc.) zorgen voor een toename van BDNF. Dit is een neurotrofine, een belangrijke stof die bepaald of een cel doodgaat of blijft leven (124). BDNF is een oncogeen, waardoor het kanker verergert. Specifiek zorgt het ervoor dat er meer signalen worden gestuurd naar tumorcellen, wat resulteert in meer groei, metastase en morbiditeit (124).

Dit is tegenstrijdig met de antikankereffecten die zijn gevonden van antidepressiva (120, 46). Er zal dus meer onderzoek nodig zijn om meer duidelijkheid in dit gebied te creëren.

Samenvatting:

Over het algemeen lijkt sertraline, veel verschillende antikankereffecten te hebben. Zo is het (in combinatie met cytostatica) in staat de levensvatbaarheid van kankercellen te verminderen, de ontwikkeling en groei van kankercellen te reduceren en celdood van kankercellen te stimuleren. Er zijn echter tegenstrijdige resultaten betreft antikankereffecten van chemische antidepressiva, die in de toekomst onderzocht moeten worden.

3.7 De Interactie tussen Antidepressiva en Cachexie

De meeste studies die zijn gedaan naar antidepressiva en cachexie richten zich op mirtazapine. Hier zijn echter tegenstrijdige effecten over gevonden. Zo wordt mirtazapine al gebruikt bij verminderde eetlust en misselijkheid bij kankerpatiënten (125). Aan de ene kant is mirtazapine effectief gebleken bij het stimuleren van eetlust en zo ook in het toenemen van gewicht. Er moet hierbij wel gezegd worden dat dit werd onderzocht bij patiënten zonder depressie (46). Aan de andere kant zijn er ook studies die geen effect van mirtazapine hebben aangetoond betreft mirtazapine bij cachexie. Zo werd er in een studie gevonden dat er wel een effect was van olanzapine (een antipsychoticum) maar geen effect van mirtazapine op voedingsuitkomsten of afmetingen van het lichaam bij patiënten met cachexie en anorexie (126). Toekomstig onderzoek zou zich meer kunnen focussen op het effect van bijvoorbeeld SSRIs aangezien deze als eerste keus antidepressiva worden gezien.

3.8 Een Samenvattend Theoretisch Model

In Figuur 20 zijn de belangrijkste overeenkomende werkende factoren weergegeven bij depressie, kanker en cachexie. Bij alle drie de aandoeningen is er sprake van een toename in pro-inflammatoire cytokinen (TNF- α, IL-6, IL-1β). Verder overlappen kanker en cachexie in meerdere door tumor-geproduceerde factoren, zoals ZAG en PIF aangezien veel processen in cachexie worden veroorzaakt door factoren die door tumoren kunnen worden afgegeven. Kanker en depressie overlappen in dat er sprake is van P53 onderdrukking en korte telomeren. Daarnaast overlappen ze in de rol van BDNF, omdat BDNF een vertrouwde biomarker is van depressie (127), en BDNF ook bekend staat als een oncogeen, die kanker kan verergeren. Cachexie en depressie overlappen in de betrokkenheid van serotonine. Echter, serotonine is verhoogd bij cachexie en verlaagd bij depressie. 

3.9 Tekortkomingen in de Literatuur

Tijdens het zoeken naar de literatuur zijn ons meerdere gebieden opgevallen waar nog niet veel over bekend is. Zo is er bijvoorbeeld nog veel onduidelijkheid rond de werking van MAOI’s waardoor het ook lastig is om iets te kunnen zeggen over drug-drug interacties. Ook was er beperkte literatuur rond cachexiemedicatie. Specifiek, was er weinig te vinden over de interacties tussen antidepressiva en cachexiemedicatie, zoals megestrolacetaat en corticosteroïden. Verder is er ook niet veel bekend over de interactie tussen antikankermedicatie en cachexie(medicatie). Naast dat er niet veel bekend is over de drug-drug interacties, is er ook nog niet veel onderzoek gedaan naar geslachtsverschillen bij cachexie. Het is van belang om hier in de toekomst meer onderzoek naar te doen, om zo de behandeling meer persoonsgericht te kunnen afstemmen.

3.10 Conclusie

Er zijn verschillende interacties tussen kanker, depressie, cachexie en medicatie. Inflammatie lijkt hierbij de overlappende factor die andere mechanismen op gang brengt. Aangezien (depressie in) kanker zo prevalent is en cachexie een hoge mortaliteit kent, blijft het belangrijk om de achterliggende mechanismen van deze condities en interacties tussen de medicijnen te onderzoeken. Dit, om te weten te komen hoe patiënten op een veilige en effectieve manier verschillende medicijnen kunnen gebruiken en om kwaliteit van leven te verbeteren.

Referentielijst

1.       Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-74.

2.      Integraal Kankercentrum Nederland. (2019, 4 februari). Aantal gevallen van kanker in dertig jaar verdubbeld [Infographic]. https://iknl.nl/persberichten/aantal-gevallen-van-kanker-in-dertig-jaar-verdubbeld

3. IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans – INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER [Internet]. monographs.iarc.who.int. Beschikbaar via: https://monographs.iarc.who.int/

4. de Martel C, Georges D, Bray F, Ferlay J, Clifford GM. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. The Lancet global health. 2020 Feb 1;8(2):e180-90.

5.       Diet and Cancer [Internet]. World Cancer Research Fund. 2018. Beschikbaar via: https://www.wcrf.org/dietandcancer 

6.       IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) [Internet]. Iknl.nl. 2022. Beschikbaar via: https://iknl.nl/  

7.       NKR Viewer [Internet]. Cijfersoverkanker.nl. 2024. Beschikbaar via: https://www.cijfersoverkanker.nl/ 

8.       Petreas M, She J, Brown FR, Winkler J, Windham G, Rogers E, Zhao G, Bhatia R, Charles MJ. High body burdens of 2, 2', 4, 4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) in California women. Environmental health perspectives. 2003 Jul;111(9):1175-9.

9.       Islami F, Torre LA, Jemal A. Global trends of lung cancer mortality and smoking prevalence. Translational lung cancer research. 2015 Aug;4(4):327.

10.       Whiteman DC, Green AC, Olsen CM. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. Journal of Investigative Dermatology. 2016 Jun 1;136(6):1161-71.

11.     Flohil SC, Seubring I, Van Rossum MM, Coebergh JW, De Vries E, Nijsten T. Trends in Basal cell carcinoma incidence rates: a 37-year Dutch observational study. Journal of Investigative Dermatology. 2013 Apr 1;133(4):913-8.

12.     Neale RE, Weissenborn S, Abeni D, Bavinck JN, Euvrard S, Feltkamp MC, Green AC, Harwood C, De Koning M, Naldi L, Nindl I. Human papillomavirus load in eyebrow hair follicles and risk of cutaneous squamous cell carcinoma. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2013 Apr 1;22(4):719-27.

13.     Schmults CD, Karia PS, Carter JB, Han J, Qureshi AA. Factors predictive of recurrence and death from cutaneous squamous cell carcinoma: a 10-year, single-institution cohort study. JAMA dermatology. 2013 May 1;149(5):541-7.

14.     Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Nikšić M, Bonaventure A, Valkov M, Johnson CJ, Estève J, Ogunbiyi OJ. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. The Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-75.

15.     National Cancer Institute. Cancer Treatment [Internet]. National Cancer Institute. Cancer.gov; 2015. Beschikbaar via: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment 

16.     Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, Jatoi A, Loprinzi C, MacDonald N, Mantovani G, Davis M. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. The lancet oncology. 2011 May 1;12(5):489-95.

17.     Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KC. Cancer-associated cachexia. Nature reviews Disease primers. 2018 Jan 18;4(1):1-8.

18. Takaoka, T., Yaegashi, A., & Watanabe, D. (2024). Prevalence of and survival with cachexia among patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. Advances in Nutrition, 15(9).

19. Argilés JM, López-Soriano FJ, Stemmler B, Busquets S. Cancer-associated cachexia—understanding the tumour macroenvironment and microenvironment to improve management. Nature Reviews Clinical Oncology. 2023 Apr;20(4):250-64.

20. PZNL. Anorexie en gewichtsverlies - Inleiding. [Internet]. Beschikbaar via: https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/anorexia-en-gewichtsverlies/oorzaken [Geraadpleegd op 16 april 2025].

21.     Argilés JM, Busquets S, Stemmler B, López-Soriano FJ. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nature Reviews Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.

22.     Mendes MC, Pimentel GD, Costa FO, Carvalheira JB. Molecular and neuroendocrine mechanisms of cancer cachexia. J Endocrinol. 2015 Sep 1;226(3):R29-43.

23. Zhang Y, Wang J, Wang X, Gao T, Tian H, Zhou D, e.a. The autophagic-lysosomal and ubiquitin proteasome systems are simultaneously activated in the skeletal muscle of gastric cancer patients with cachexia. Am J Clin Nutr. maart 2020;111(3):570-9.

24. Setiawan T, Sari IN, Wijaya YT, Julianto NM, Muhammad JA, Lee H, e.a. Cancer cachexia: molecular mechanisms and treatment strategies. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 22 mei 2023;16(1):54.

25. Mirza KA, Tisdale MJ. Role of Ca2+ in proteolysis-inducing factor (PIF) induced atrophy of skeletal muscle. Cell Signal. november 2012;24(11):2118.

26. Cao Z, Scott AM, Hoogenraad NJ, Osellame LD. Mediators and clinical treatment for cancer cachexia: A systematic review. JCSM Rapid Communications. 2021 Jul;4(2):166-86.

27.     Zhong X, Zimmers TA. Sex differences in cancer cachexia. Current Osteoporosis Reports. 2020 Dec;18:646-54.

28.     Brown JK. A systematic review of the evidence on symptom management of cancer-related anorexia and cachexia. Number 3/2002. 2002 Apr 1;29(3):517-32.

29. Federatie Medisch Specialisten. Richtlijnendatabase. Ondervoeding bij patiënten met kanker. [Internet]. Beschikbaar via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ondervoeding_bij_patienten_met_kanker/effect_medicameteuze_behandeling.html. [Geraadpleegd op 14 april 2025]

30. Lim, Y. L., En Teoh, S., Yaow, C. Y. L., Lin, D. J., Masuda, Y., Han, M. X., Yeo, W. S., & Ng, Q. X. (2022). A systematic review and meta-analysis of the clinical use of megestrol acetate for cancer-related anorexia/cachexia. Journal of Clinical Medicine, 11, 3756.

31.     Makari-Judson G, Braun B, Jerry DJ, Mertens WC. Weight gain following breast cancer diagnosis: implication and proposed mechanisms. World journal of clinical oncology. 2014 Aug 10;5(3):272.

32.     World Health Organization. Depressive disorder (depression) [Internet]. World Health Organization. World Health Organization; 2023. Beschikbaar via: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 

33.     Cijfers depressie [Internet]. Trimbos-instituut. Beschikbaar via: https://www.trimbos.nl/kennis/cijfers/depressie/ 

34.     Ik heb een depressie | Thuisarts.nl [Internet]. www.thuisarts.nl. Beschikbaar via: https://www.thuisarts.nl/depressie/ik-heb-depressie 

35.     Vereniging D. Soorten depressie | Depressie Vereniging [Internet]. 2022. Beschikbaar via: https://depressievereniging.nl/depressie/de-ziekte/soorten-depressie 

36.     Depressie | NHG-Richtlijnen [Internet]. richtlijnen.nhg.org. Beschikbaar via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie 

37.     DSM-V: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th edn). APA, 2013.

38.     Vereniging D. Soorten antidepressiva nader bekeken | Depressie Vereniging [Internet]. 2022. Beschikbaar via: https://depressievereniging.nl/depressie/behandelingen/antidepressiva/soorten-antidepressiva-nader-bekeken/ 

39.     Nederland Z. serotonineheropnameremmers, selectief [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/serotonineheropnameremmers__selectief 

40.     Nederland Z. tricyclische antidepressiva [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/tricyclische_antidepressiva 

41.     Nederland Z. MAO-remmers, niet-selectief [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/mao_remmers__niet_selectief 

42.     van der Poel A, Duivis H, Laghaei F, Lokkerbol J. Depressiepreventie: gerichte aanpak voor risicogroepen. Pas bevallen moeders, jongeren, huisartspatiënten, chronisch zieken, mantelzorgers en werknemers. Utrecht. Trimbos-Instituut. Geraadpleegd op. 2025 Apr;02.

43.     Vita G, Compri B, Matcham F, Barbui C, Ostuzzi G. Antidepressants for the treatment of depression in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023(3).

44.     Gøtzsche PC. Our prescription drugs kill us in large numbers. Pol Arch Med Wewn. 2014 Jan 1;124(11):628-34.

45.     Caraci F, Crupi2 R, Drago F, Spina E. Metabolic drug interactions between antidepressants and anticancer drugs: focus on selective serotonin reuptake inhibitors and hypericum extract. Current drug metabolism. 2011 Jul 1;12(6):570-7.

46.     Chang SC, Shen WW. Antidepressant therapy in patients with cancer: a clinical review. Taiwanese Journal of Psychiatry. 2019 Jan 1;33(1):13-9.

47.     Nabhani Gebara S, Barton S, Appleford I, McCalla P, Sewell G, Sabbagh Dit Hawasli R. Consensus recommendations for the safe handling of cytotoxic agents in cytotoxic academic research laboratories (CARL). Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2020 Dec;26(8):1953-63.

48.     Terzić J, Grivennikov S, Karin E, Karin M. Inflammation and colon cancer. Gastroenterology. 2010 May 1;138(6):2101-14.

49.     Magro L, Moretti U, Leone R. Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug–drug interactions. Expert opinion on drug safety. 2012 Jan 1;11(1):83-94.

50.     Bartlett D. Drug-induced serotonin syndrome. Critical care nurse. 2017 Feb 1;37(1):49-54.

51.     Chootong R, Pethyabarn W, Sono S, Choosong T, Choomalee K, Ayae M, Wisan P, Kantalak P. Characteristics and factors associated with hypertensive crisis: a cross-sectional study in patients with hypertension receiving care in a tertiary hospital. Annals of Medicine and Surgery. 2023 Oct 1;85(10):4816-23.

52.     Cubeddu LX, Hoffmann IS, Fuenmayor NT, Malave JJ. Changes in serotonin metabolism in cancer patients: its relationship to nausea and vomiting induced by chemotherapeutic drugs. British Journal of Cancer. 1992 Jul;66(1):198-203.

53.     Cubeddu LX. Serotonin mechanisms in. Oncology. 1996;53(1):18-25.

54.     Szczepaniak P, Siedlinski M, Hodorowicz-Zaniewska D, Nosalski R, Mikolajczyk TP, Dobosz AM, Dikalova A, Dikalov S, Streb J, Gara K, Basta P. Breast cancer chemotherapy induces vascular dysfunction and hypertension through a NOX4-dependent mechanism. The Journal of clinical investigation. 2022 Jul 1;132(13).

55.     Mouhayar E, Salahudeen A. Hypertension in cancer patients. Texas Heart Institute Journal. 2011;38(3):263.

56.     Grassi L, Nanni MG, Rodin G, Li M, Caruso R. The use of antidepressants in oncology: a review and practical tips for oncologists. Annals of Oncology. 2018 Jan 1;29(1):101-11.

57.     Turossi-Amorim ED, Camargo B, Nascimento DZ, Schuelter-Trevisol F. Potential drug interactions between psychotropics and intravenous chemotherapeutics used by patients with cancer. Journal of Pharmacy Technology. 2022 Jun;38(3):159-68.

58.     Yap KL, Tay WL, Chui WK, Chan A. Clinically relevant drug interactions between anticancer drugs and psychotropic agents. European journal of cancer care. 2011 Jan;20(1):6-32.

59. Fanoe S, Kristensen D, Fink-Jensen A, Jensen HK, Toft E, Nielsen J, Videbech P, Pehrson S, Bundgaard H. Risk of arrhythmia induced by psychotropic medications: a proposal for clinical management. European heart journal. 2014 May 21;35(20):1306-15.

60. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, Pollock BG, Culp KR. The anticholinergic drug scale as a measure of drug‐related anticholinergic burden: associations with serum anticholinergic activity. The Journal of Clinical Pharmacology. 2006 Dec;46(12):1481-6.

61. Hilmer SN, Gnjidic D. The anticholinergic burden: from research to practice. Australian Prescriber. 2022 Aug 1;45(4):118.

62. Moraczewski J, Awosika AO, Aedma KK. Tricyclic antidepressants. InStatPearls [Internet] 2023 Aug 17. StatPearls Publishing. 

63.     Dean YE, Dahshan H, Motawea KR, Khalifa Z, Tanas Y, Rakha I, Hasan W, Kishk M, Mahmoud A, Elsayed A, Abdelkader O. Anthracyclines and the risk of arrhythmias: A systematic review and meta-analysis. Medicine. 2023 Nov 17;102(46):e35770.

64.     Mehta, R. D., & Roth, A. J. (2015). Psychiatric considerations in the oncology setting. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 65(4), 300-314. https://doi.org/10.3322/caac.21285 

65.     Solmi, M., Miola, A., Croatto, G., Pigato, G., Favaro, A., Fornaro, M., Berk, M., Smith, L., Quevedo, J., Maes, M., Correll, C. U., & Carvalho, A. F. (2021). How can we improve antidepressant adherence in the management of depression? A targeted review and 10 clinical recommendations. Brazilian Journal of Psychiatry, 43(2), 189-202. https://doi.org/10.1590/1516-4446-2020-0935 

66.     Burstow M, Kelly T, Panchani S, Khan IM, Meek D, Memon B, Memon MA. Outcome of palliative esophageal stenting for malignant dysphagia: a retrospective analysis. Diseases of the Esophagus. 2009 Sep 1;22(6):519-25.

67.     Argilés JM. The 2015 ESPEN Sir David Cuthbertson lecture: inflammation as the driving force of muscle wasting in cancer. Clinical Nutrition. 2017 Jun 1;36(3):798-803.

68. Olson B, Diba P, Korzun T, Marks DL. Neural mechanisms of cancer cachexia. Cancers. 2021 Aug 7;13(16):3990.

69.     Bing C, Mracek T, Gao D, Trayhurn P. Zinc-α2-glycoprotein: an adipokine modulator of body fat mass?. International journal of obesity. 2010 Nov;34(11):1559-65.

70. Russell ST, Tisdale MJ. Antidiabetic properties of zinc-alpha2-glycoprotein in ob/ob mice. Endocrinology. maart 2010;151(3):948-57.

71. Machado AP, Costa Rosa LFPB, Seelaender MCL. Adipose tissue in Walker 256 tumour-induced cachexia: possible association between decreased leptin concentration and mononuclear cell infiltration. Cell Tissue Res. december 2004;318(3):503-14.

72. Appetite: Ghrelin and Leptin Explained [Internet]. STEP 0; 28 december 2017 [geciteerd 14 april 2025]. Video: 6:33 min. Beschikbaar via: https://www.youtube.com/watch?v=G9MhF2zQzsc&t=3s

73. Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obesity reviews. 2007 Jan;8(1):21-34.

74. Nicolini A, Ferrari P, Masoni MC, Fini M, Pagani S, Giampietro O, Carpi A. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: a mini-review on pathogenesis and treatment. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2013 Oct 1;67(8):807-17.

75. Sato R, Da Fonseca GWP, Das Neves W, Von Haehling S. Mechanisms and pharmacotherapy of cancer cachexia‐associated anorexia. Pharmacol Res Perspect. februari 2025;13(1):e70031.

76. Terawaki K, Kashiwase Y, Sawada Y, Hashimoto H, Yoshimura M, Ohbuchi K, e.a. Development of ghrelin resistance in a cancer cachexia rat model using human gastric cancer-derived 85As2 cells and the palliative effects of the Kampo medicine rikkunshito on the model. Andrews ZB, redacteur. PLOS ONE. 1 maart 2017;12(3):e0173113.

77. Makarenko IG, Meguid MM, Gatto L, Goncalves CG, Ramos EJ, Chen C, e.a. Hypothalamic 5-HT1B-receptor changes in anorectic tumor bearing rats. Neurosci Lett. maart 2005;376(2):71-5.

78. Xu Y, Jones JE, Kohno D, Williams KW, Lee CE, Choi MJ, e.a. 5-HT2CRs Expressed by Pro-Opiomelanocortin Neurons Regulate Energy Homeostasis. Neuron. november 2008;60(4):582-9.

79. Karuppannan M, Muthanna FMS, Mohd Fauzi F. Breaking Down Cachexia: A Narrative Review on the Prevalence of Cachexia in Cancer Patients and Its Associated Risk Factors. Nutr Cancer. 27 mei 2024;76(5):404-18.

80. Rini FS, Murbawani EA, Fasitasari M, Puruhita N, Khairuddin. The relationship between nutritional status before chemotherapy with nutritional status after chemotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma patients. Bali Med J. 26 februari 2023;12(1):845-50.

81. Di Meglio A, Michiels S, Jones LW, El-Mouhebb M, Ferreira AR, Martin E, e.a. Changes in weight, physical and psychosocial patient-reported outcomes among obese women receiving treatment for early-stage breast cancer: A nationwide clinical study. Breast Edinb Scotl. augustus 2020;52:23-32.

82.     Della Peruta C, Lozanoska-Ochser B, Renzini A, Moresi V, Sanchez Riera C, Bouché M, Coletti D. Sex differences in inflammation and muscle wasting in aging and disease. International journal of molecular sciences. 2023 Jan;24(5):4651.

83.     Trobec K, Kerec Kos M, von Haehling S, Springer J, Anker SD, Lainscak M. Pharmacokinetics of Drugs in Cachectic Patients: A Systematic Review. PLoS ONE. 2013 Nov. 8;8(11):e79603. 

84.     Schmidt SF, Rohm M, Herzig S, Berriel Diaz M. Cancer Cachexia: More Than Skeletal Muscle Wasting. Trends in Cancer. 2018 Dec. 1;4(12):849-60. 

85.     Naito T, Tashiro M, Yamamoto K, Ohnishi K, Kagawa Y, Kawakami J. Impact of cachexia on pharmacokinetic disposition of and clinical responses to oxycodone in cancer patients. European Journal of Clinical Pharmacology. 2012 Mar. 23;68(10):1411-8. 

86.     Shui Y, Tang Y, Zhang X, Ge J, Pu Z. Adjuvant chemotherapy of megestrol acetate in advanced breast cancer: A meta-analysis. Bangladesh Journal of Pharmacology. 2015 Apr 24;10(2):383-92.

87. UMC Utrecht. Chemotherapie. [Internet]. Beschikbaar via: https://www.umcutrecht.nl/nl/behandeling/chemotherapie. [Geraadpleegd op 5 mei 2025].

88.     Zhang C, Beckermann B, Kallifatidis G, Liu Z, Rittgen W, Edler L, Büchler P, Debatin KM, Büchler MW, Friess H, Herr I. Corticosteroids induce chemotherapy resistance in the majority of tumour cells from bone, brain, breast, cervix, melanoma and neuroblastoma. International journal of oncology. 2006 Nov 1;29(5):1295-301.

89.     Alexieva-Figusch J, Blankenstein MA, De Jong FH, Lamberts SW. Endocrine effects of the combination of megestrol acetate and tamoxifen in the treatment of metastatic breast cancer. European Journal of Cancer and Clinical Oncology. 1984 Sep 1;20(9):1135-40.

90. Ismail PA, Ali LM, Fattah CN. Variation of serum complements and gonadotropins hormones in breast cancer. Zagazig Univ Med J. 21 april 2025;0(0):0-0.

91. Lee SR, Kim NR, Mukae M, Won YS, Hong EJ. Sex hormone-binding globulin dampens growth and metastasis of breast cancer in an estrogen independent manner. Am J Physiol-Cell Physiol. 16 april 2025;ajpcell.00747.2024.

92. Sethi BK, Chanukya GV, Nagesh VS. Prolactin and cancer: Has the orphan finally found a home? Indian J Endocrinol Metab. december 2012;16(Suppl 2):S195-198.

93. Dai S, Mo Y, Wang Y, Xiang B, Liao Q, Zhou M, et al.. Chronic Stress Promotes Cancer Development. Frontiers in Oncology 2020;10.

94.     Soung NK, Kim BY. Psychological stress and cancer. Journal of Analytical Science and Technology. 2015 Nov. 3;6(1). 

95.     Feng Z, Liu L, Zhang C, Zheng T, Wang J, Lin M, et al.. Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet] 2012;109(18):7013–8. 

96.     Greten FR, Grivennikov SI. Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences. Immunity 2019;51(1):27–41.

97.     Wong JYY, De Vivo I, Lin X, Fang SC, Christiani DC. The Relationship between Inflammatory Biomarkers and Telomere Length in an Occupational Prospective Cohort Study. PLoS ONE. 2014 Jan. 27;9(1):e87348. 

98.     Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular psychiatry. 2023 Aug;28(8):3243-56.

99.     Coppen A. The Biochemistry of Affective Disorders. The British Journal of Psychiatry 1967;113(504):1237–64

100.     Layunta E, Latorre E, Grasa L, Arruebo MP, Buey B, Alcalde AI, et al. Intestinal serotonergic system is modulated by Toll-like receptor 9. Journal of Physiology and Biochemistry. 2022 Jun. 7;78(3):689-701. 

101.     Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB. Selective serotonin reuptake inhibitors pathway. Pharmacogenetics and Genomics. 2009 Nov. 1;19(11):907-9. 

102. Verstoord Microbioom en Depressie. Psychopharmacology UVT [Internet].http://psychopharmacologyuvt.pbworks.com/w/page/139051221/Verstoord%20Microbioom%20en%20Depressie

103.     Busby J, Mills K, Zhang S-D, Liberante FG, Cardwell CR. Selective serotonin reuptake inhibitor use and breast cancer survival: a population-based cohort study. Breast Cancer Research. 2018 Jan. 19;20(1). 

104.     Blackwell RE. Hyperprolactinemia: Evaluation and Management. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 1992 Mar. 1;21(1):105-24. 

105.     Trenque T, Herlem E, Auriche P, Dramé M. Serotonin Reuptake Inhibitors and Hyperprolactinaemia. Drug Safety. 2011 Dec. 1;34(12):1161-6. 

106.     Nazari SS, Mukherjee P. An overview of mammographic density and its association with breast cancer. Breast Cancer. 2018 Apr. 12;25(3):259-67. 

107.     Lyons DJ, Ammari R, Hellysaz A, Broberger C. Serotonin and Antidepressant SSRIs Inhibit Rat Neuroendocrine Dopamine Neurons: Parallel Actions in the Lactotrophic Axis. Journal of Neuroscience. 2016 Jul. 13;36(28):7392-406. 

108.     Chen L, Huang S, Wu X, He W, Song M. Serotonin signalling in cancer: Emerging mechanisms and therapeutic opportunities. Clinical and Translational Medicine 2024;14(7).

109.     Du X, Wang T, Wang Z, Wu X, Gu Y, Huang Q, et al.. <p>5-HT₇ Receptor Contributes to Proliferation, Migration and Invasion in NSCLC Cells</p>. OncoTargets and Therapy 2020;Volume 13:2139–51.

110.     Chen J-R, Huang M-S, Lee Y-C, Lin M-H, Yang Y-F. Potential Clinical Value of 5-Hydroxytryptamine Receptor 3C as a Prognostic Biomarker for Lung Cancer. Journal of Oncology. 2021 Nov. 15;2021:1-9. 

111.     Tone M, Tahara S, Nojima S, Motooka D, Okuzaki D, Morii E. HTR3A is correlated with unfavorable histology and promotes proliferation through ERK phosphorylation in lung adenocarcinoma. Cancer Science. 2020 Aug. 17;111(10):3953-61. 

112.     Zheng Y, Chang X, Huang Y, He D. The application of antidepressant drugs in cancer treatment. Biomedicine &amp; Pharmacotherapy. 2023 Jan. 1;157:113985. 

113.     Yuan I, Horng C, Chen V, Chen C, Chen L, Hsu T, et al. Escitalopram oxalate inhibits proliferation and migration and induces apoptosis in non-small cell lung cancer cells. Oncology Letters. 2017 Dec. 21;.

114.     Berge LAM, Andreassen BK, Stenehjem JS, Heir T, Furu K, Juzeniene A, et al.. Use of Antidepressants and Risk of Cutaneous Melanoma: A Prospective Registry-Based Case-Control Study. Clinical Epidemiology 2020;Volume 12:193–202.

115.     Grygier B, Arteta B, Kubera M, Basta-Kaim A, Budziszewska B, Leśkiewicz M, et al. Inhibitory effect of antidepressants on B16F10 melanoma tumor growth. Pharmacological Reports. 2013 May 1;65(3):672-81. 

116.     Mannino MH, Zhu Z, Xiao H, Bai Q, Wakefield MR, Fang Y. The paradoxical role of IL-10 in immunity and cancer. Cancer Letters. 2015 Oct. 1;367(2):103-7. 

117.     Jorgovanovic D, Song M, Wang L, Zhang Y. Roles of IFN-γ in tumor progression and regression: a review. Biomarker Research. 2020 Sep. 29;8(1).

118.     Frick LR, Rapanelli M. Antidepressants: influence on cancer and immunity?. Life sciences. 2013 Mar 21;92(10):525-32.

119.     Song Y, Yang X, Yu B. Repurposing antidepressants for anticancer drug discovery. Drug discovery today. 2022 Jul 1;27(7):1924-35.

120.     Duarte D, Vale N. Antidepressant drug sertraline against human cancer cells. Biomolecules. 2022 Oct 19;12(10):1513.

121. Jiang X, Lu W, Shen X, Wang Q, Lv J, Liu M, e.a. Repurposing sertraline sensitizes non–small cell lung cancer cells to erlotinib by inducing autophagy. JCI Insight. 7 juni 2018;3(11):e98921.

122. Lin CJ, Robert F, Sukarieh R, Michnick S, Pelletier J. The Antidepressant Sertraline Inhibits Translation Initiation by Curtailing Mammalian Target of Rapamycin Signaling. Cancer Res. 15 april 2010;70(8):3199-208.

123. Reddy KK, Lefkove B, Chen LB, Govindarajan B, Carracedo A, Velasco G, e.a. The antidepressant sertraline downregulates Akt and has activity against melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res. augustus 2008;21(4):451-6.

124. Lavergne F, Jay TM. Antidepressants Promote and Prevent Cancers. Cancer Invest. 25 november 2020;38(10):572-98. 

125. Kanker en depressie [Internet]. [geciteerd 14 april 2025]. Beschikbaar via: https://oncologie.mumc.nl/sites/oncologie/files/kanker_en_depressie_mumc.pdf 

126.  Andrade C. Therapeutic Effects, Side Effects, and Adverse Effects of Neuropsychiatric Drugs in the Context of Treating Cancer-Related Anorexia With Olanzapine and Mirtazapine. J Clin Psychiatry [Internet]. 21 augustus 2024 [geciteerd 14 april 2025]; 85(3). Beschikbaar op: https://www.psychiatrist.com/jcp/Olanzapine-Mirtazapine-RCTs-Cancer-Related-Anorexia

127. Fioranelli M, Roccia MG, Przybylek B, Garo ML. The Role of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Depression and Cardiovascular Disease: A Systematic Review. Life. 26 september 2023;13(10):1967.