Klachten

MS gaat gepaard met een scala aan klachten. De symptomen van MS hangen af van de plek waar de laesies zich bevinden en kunnen dus per patiënt en stadium verschillen5. Veelvoorkomende klachten zijn problemen met lopen, sensorische stoornissen, cognitieve problemen, duizeligheid, visieproblemen en dysfunctie van de blaas5,6. Daarnaast komen ook extreme vermoeidheid en seksuele dysfunctie veel voor. Dit kan de kwaliteit van leven (KvL) beperken, doordat dagelijkse en sociale activiteiten soms niet meer goed uit te voeren zijn en er moeilijkheden zijn in relaties7. 

Diagnose

Doordat veel klachten gepaard kunnen gaan met MS en het klachtenbeeld per patiënt zo drastisch kan verschillen, kan diagnose van MS soms lang duren. Om de diagnose te kunnen stellen, moeten eerst mogelijke andere aandoeningen uitgesloten worden. Daarnaast wordt er gekeken naar de uiting van ziektekenmerken in ruimte en tijd; dit verwijst naar de aanwezigheid van ten minste twee laesies op bepaalde plekken in het zenuwstelsel en naar de ontwikkeling van nieuwe laesies met de tijd. Om deze ontwikkeling over tijd te kunnen monitoren, wordt vaak gebruik gemaakt van MRI. Hiermee kunnen de laesies van oude of nieuwe ontstekingen in de hersenen zichtbaar gemaakt worden8. Ook wordt er soms aanvullend een punctie genomen van het vocht in het ruggenmerg om te controleren voor de aanwezigheid van bepaalde eiwitten die kunnen duiden op de diagnose MS8.
Bij kinderen is het nog lastiger om MS te diagnosticeren, omdat er in deze leeftijdsgroep veel ziekten voorkomen die soortgelijke symptomen kunnen veroorzaken. Met name het onderscheid tussen andere ziekten waarbij er sprake is van demyelinisatie in het zenuwstelsel, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis, en MS is ingewikkeld. Om de juiste diagnose te kunnen stellen moet er een reeks onderzoeken worden gedaan, waaronder het testen van de cerebrospinale vloeistof, het serum, een MRI van het brein en de ruggengraat en aanvullende neuroimaging9. 

Prognose

De prognose van MS is zeer uiteenlopend, wat het moeilijk maakt om in de beginnende fase van de ziekte te voorspellen in hoeverre er klachten en functionele beperkingen op zullen treden. Het is geen dodelijke ziekte, maar gemiddeld genomen hebben MS patiënten een 10 jaar lagere levensverwachting. Echter zijn er veel factoren die dit beïnvloeden: o.a. frequente aanvallen, laesies in het ruggenmerg en een oudere leeftijd zijn voorspellende factoren voor een meer agressief verloop van de ziekte13. Een andere voorspellende factor blijkt de tijd tussen de eerste en tweede aanval. Wanneer er een langere periode tussen zit, lijkt er een grotere kans op een mild verloop van de ziekte14. 

Epidemiologie

In Nederland zijn er volgens the Atlas of MS ruim 25.000 mensen met MS en zijn er in Europa gemiddeld 148 op de 100.000 duizend mensen gediagnosticeerd15. De ziekte ontstaat meestal op 20 tot 40 jarige leeftijd en komt ruim twee keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Waarom er een dergelijk verschil in prevalentie is tussen mannen en vrouwen is tot op heden onduidelijk, maar heeft mogelijk te maken met verschillen in de genen en hormonen15. De ziekte komt met name voor onder witte mensen van Noord-Europese afkomst16. Mogelijk komt dit doordat er in Noord-Europa minder zon is ten opzichte van landen dichter bij de evenaar, waardoor er sneller een gebrek is aan vitamine D15.

Medicatie

Momenteel is met medicatie nog geen genezing mogelijk, dus deze is enkel gericht op het verminderen van de symptomen, vertragen van de progressie en het behandelen van acute aanvallen6. Dit kan door het moduleren of onderdrukken van het immuunsysteem om de immuunreactie op het zenuwstelsel te verminderen. In Nederland zijn er 14 soorten medicijnen die voorgeschreven kunnen worden17 (zie tabel 1). Daarnaast wordt er soms methylprednisolon voorgeschreven in het geval van een acute aanval. 

Werking

Er zijn verschillende typen medicatie die elk een ander onderliggende werking hebben (voor verdere toelichting, zie tabel 1). Sommige medicatie werkt vanuit interferon bèta; dit lichaamseigen eiwit zorgt er onder anderen voor dat er een kleinere hoeveelheid immuuncellen is die de BBB kan passeren en schade kan aanrichten aan de myelineschede in het centraal zenuwstelsel18. Een ander type medicatie berust op de werking van monoclonal antibodies (mAbs). Deze eiwitten worden in het laboratorium gemaakt en zijn identieke kopieën van één soort immuuncel, die een specifiek target heeft. MAbs verminderen het aantal B-cellen in het lichaam en worden dus gebruikt wanneer er door ziekte sprake is van overactieve of dysfunctionele B-cellen19. Verschillende types mAbs kunnen gebruikt worden met elk een ander target. Een derde type medicatie is de Sphingosine-1-Phosphate Receptor Modulators (S1PR modulators). SIPR’s hebben vele functies in het lichaam, waaronder het reguleren van de hartslag. In de behandeling van MS worden SIPR’s modulators ingezet omdat ze kunnen voorkomen dat lymfocyten zich verspreiden naar het centraal zenuwstelsel, waar ze schade aan kunnen richten. Dit vermindert demyelinisatie en zenuwschade20. Overigens is er ook medicatie waarvan de exacte werking niet bekend is.

Voor meer informatie over de werking van andere beschreven klassen van antidepressiva kunt u op de desbetreffende categorie klikken: TCA49, MAOI50 of SNRI (duloxetine)51. 

Bijwerkingen van psychofarmaca

Er is slechts weinig bekend over bijwerkingen van antidepressiva in patiënten met multipele sclerose. Er zijn geen gerapporteerde bijwerkingen bij gebruik van de SSRI sertraline52,53. Dit geldt niet voor andere SSRIs, namelijk fluvoxamine en paroxetine. Bij gebruik van fluvoxamine had zestien procentzestien procent last van misselijkheid, overgeven en dyspepsie (een probleem in de spijsvertering)54. Bijna de helft van de MS patiënten die paroxetine namen, ervoeren misselijkheid, hoofdpijn en/of een droge mond, en bijna een kwart had last van seksuele dysfunctie55. Deze vervelende effecten op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel komen veelal overeen met de bijwerkingen van SSRIs in de algemene bevolking46.

Soortgelijke resultaten werden ook gevonden bij de SNRI duloxetine. Zo hield zestien procentzestien procent namelijk de behandeling niet vol door problemen met misselijkheid, duizeligheid en een gevoel van dronken zijn56. 

De studies voor alternatieve antidepressieve middelen zijn nog beperkter. Een enkele studie vond dat bijwerkingen bij de MAOI moclobemide mild en van voorbijgaande aard waren57. Deze milde effecten betroffen wederom misselijkheid en ook slaapproblemen.

De enige studie naar een TCA (in dit geval desipramine) vond dat bijwerkingen vaker voorkwamen in de groep die de TCA nam, dan bij de mensen die therapie en een placebo kregen. Zij rapporteerden onder andere constipatie, een droge mond, orthostatische hypotensie, trillerigheid, duizeligheid en uitslag. Deze bijwerkingen hadden een effect op de hoogste dosis die door de patiënten getolereerd kon worden. Het nemen van een lagere dosis leek echter weinig effect te hebben op de effectiviteit van het middel. Een mogelijke verklaring hiervoor lijkt de aangetaste bloed-hersenbarrière in patiënten met MS58.

Onderdeel 3. Integratie van multiple sclerose en depressie  

Introductie

In dit onderdeel wordt dieper ingegaan op de overlap en de interactie tussen depressie en MS. Ondanks dat er nog veel onduidelijkheid bestaat over de pathofysiologie van MS, geeft de huidige literatuur enkele aanwijzingen over verschillende biologische mechanismen die kenmerkend zijn voor MS en verband houden met de ontwikkeling van depressie. Een voorbeeld hiervan is het effect van medicamenteuze MS-behandelingen met corticosteroïden op de stemming van patiënten en hoe dit relateert aan depressie binnen het theoretisch kader van de HPA-as. Verder zal dit deel zich richten op algemene suggesties voor diverse behandelingsmethoden bij comorbide depressie in MS.

Overlap van symptomen

Zowel een depressie- als een MS-diagnose kan het leven van een individu aanzienlijk beïnvloeden. Hoewel beide ziektebeelden veelal gepaard gaan met unieke, ziekte-specifieke uitdagingen, zoals functionele beperkingen als gevolg van MS en anhedonie of somberheid bij depressie, lijken er ook overeenkomsten te bestaan tussen de symptomen van beide aandoeningen. Een voorbeeld hiervan is het negatieve verband van zowel MS als depressie met de KvL van patiënten59-62. Vooral wanneer deze twee aandoeningen samenkomen, ontstaat een complexe situatie die aanzienlijk impact heeft op het fysieke én mentale welzijn van het individu63. Eerder in deze wiki is al opgemerkt dat het huidige onderzoeksveld aanzienlijk hogere prevalentiecijfers van depressieve symptomen vaststelt bij MS-patiënten in vergelijking met de algemene bevolking34. Bovendien wordt er geschat dat ongeveer vijfitg procent van de MS-patiënten depressieve symptomen zal ontwikkelen gedurende hun leven64. Hieruit valt af te leiden dat circa de helft van de patiënten met MS dus niet enkel te maken kan krijgen met de opzichzelfstaande symptomen van MS, maar ook geconfronteerd kan worden met potentieel nieuwe en overlappende klachten die specifiek behoren tot het gecombineerde ziektebeeld van MS met comorbide depressie. 

Cognitieve dysfunctie

Een voorbeeld van de overlap tussen de symptomen van de twee aandoeningen wordt gereflecteerd door onderzoek naar cognitief functioneren. Ongeveer veertig tot vijfenzestig procent van de MS-patiënten heeft last van problemen in diverse cognitieve domeinen65,66. Er wordt verondersteld dat deze klachten te maken hebben met beschadigingen van witte en grijze stof, waarbij atrofie van de thalamus, het hersengebied dat sensorische input ontvangt en verstuurt, recentelijk in verband gebracht is met cognitieve klachten in MS67. Deze cognitieve problematiek, die in het literaire veld beter bekend staat als cognitieve dysfunctie, omvat onder meer klachten zoals vertraagde verwerkingssnelheid, verslechtering van het werkgeheugen en problemen met het executief functioneren65,68. Hoewel deze klachten het meest voorkomen, moet benadrukt worden dat de mate en het type van cognitieve dysfunctie in MS (net als de prognose van de aandoening zelf) sterk kan verschillen van patiënt tot patiënt. Op basis van de huidige kennis rondom MS wordt er verondersteld dat cognitieve dysfunctie bij MS-patiënten te maken heeft met beschadigingen van witte en grijze stof. Immers, atrofie van de thalamus, het hersengebied dat sensorische input ontvangt en verstuurt, is recentelijk in verband gebracht met cognitieve klachten in MS67. Toch kunnen cognitieve klachten zelfs al vroeg opspelen zonder dat patiënten last hebben van de andere, welbekende neurologische MS-symptomen die sterk verband houden met beschadigingen in het brein65,69. Bovendien lijkt depressie de cognitieve dysfunctie te verergeren in deze patiëntenpopulatie66,70. Ook depressie wordt namelijk geassocieerd met cognitieve dysfunctie71; een recente publicatie illustreert hoe mensen met een depressieve stoornis cognitieve klachten ervaren binnen veelal dezelfde domeinen als patiënten met MS, waaronder problemen met het geheugen, leren, verwerkingssnelheid en executieve functies. Bij patiënten met depressie kan dit leiden tot beperkingen in hun functioneren op werk en in sociale situaties, zoals binnen de familiaire setting.

Functionele beperkingen en Kwaliteit van Leven

Soortgelijke functionele beperkingen op het gebied van psychosociaal functioneren worden echter niet alleen ervaren door mensen met een depressieve stoornis. Ook MS-patiënten rapporteren hoe het ziektebeeld een negatieve invloed heeft op hun functioneren in het dagelijks leven, bijvoorbeeld binnen de sociale context 63,72. Kwalitatief onderzoek naar dit thema identificeert diverse psychosociale stressoren waarmee MS-patiënten worden geconfronteerd gedurende hun ziektebeloop63. Naast fysieke en emotionele klachten, varieerden deze stressoren van relatieproblemen met partners en zorgen over sociale relaties, tot stigma en zelfstigma. Naast het daadwerkelijk (dys)functioneren, werd gevonden dat deze patiëntengroep zich ook aanzienlijk zorgen maakt over het al dan niet kunnen functioneren in het alledaagse leven. Al deze stressoren zouden kunnen bijdragen aan de functionele beperkingen van MS en drukken een negatieve stempel op de KvL van patiënten, die aanzienlijk verlaagd lijkt te zijn zoals eerder in deze wiki werd aangehaald7,26,59,60. In onderzoek naar patiënten met MS worden beperkingen op dimensies van het psychosociaal functioneren immers gezien als een indirecte maat voor de verslechtering van hun KvL 72,73. Hetzelfde geldt voor patiënten met depressieve symptomen en stoornissen, aangezien beperkt psychosociaal functioneren verband houdt met de lagere KvL van deze patiënten61,62.

Echter heeft MS niet alleen een negatief effect op de KvL van de patiënten zelf; ook worden er verbanden geobserveerd tussen de ziektetoestand van MS-patiënten en het welzijn van hun naasten die vaak de extra rol van (mantel)verzorger op zich nemen74. Zelfs in een vroeg stadium van MS kan de ziekte een aanzienlijke impact op patiënten en hun naasten hebben, waarbij angstgevoelens en stress nog maanden na de diagnose verhoogd kunnen zijn72. Daarnaast bestaan er meerdere factoren die gerelateerd zijn aan MS en kunnen bijdragen aan de verlaagde KvL van patiënten, zoals MS-gerelateerde vermoeidheid en de mate van lichamelijke beperking als gevolg van MS-progressie (bijvoorbeeld het niet meer zelfstandig kunnen lopen)59,60,72. 

Chronische pijn

Ten slotte ervaart ongeveer vijftig procent van de patiënten met MS chronische pijn75. Hoewel dit geen direct symptoom van depressie hoeft te zijn bij MS-patiënten, lijkt er wel een duidelijk verband zichtbaar in de klinische setting; chronische pijn kan namelijk bijdragen aan de ontwikkeling van depressie76. Fysieke beperkingen die gepaard gaan met de pijn kunnen namelijk leiden tot (een verergering van) verdriet, slapeloosheid, een gevoel van hulpeloosheid en verlies van controle. Het is daarom niet verrassend dat een aanzienlijk deel van de patiënten dat chronische pijn ervaart, kampt met depressie76. Aan de andere kant kan depressie de perceptie van pijn beïnvloeden bij mensen met MS77. Het kan de pijngevoeligheid verhogen en de ervaring van pijn intensiveren, waardoor pijn al snel als onverdraaglijk ervaren kan worden. 

Waarom ontwikkelen MS-patiënten depressie?

Eerder in deze wiki werd vastgesteld dat de prevalentie van depressie in de MS-patiëntenpopulatie sterk is verhoogd. Er bestaan diverse aanwijzingen die mogelijk het verband kunnen verduidelijken tussen het veelvuldig voorkomen van comorbide depressie in MS. In deel 2 werd al gedeeltelijk duidelijk hoe (psychosociale) kenmerken van MS verband houden met depressie en mogelijk van invloed zijn op het ontstaan en/of verergeren van depressie. Diverse factoren die hierbij een rol kunnen spelen zijn onder meer sociale isolatie25, stigmatisering78, vermoeidheid30 en ziektekenmerken zoals de ernst van de MS symptomen29. Later in dit deel zullen we een nieuw, theoretisch model voorstellen, waarin zowel deze psychosociale factoren als pathofysiologische mechanismen gecombineerd zullen worden. Hiermee beogen we, gebaseerd op huidige wetenschappelijke inzichten, een conceptueel model voor te stellen waarmee de relatie tussen MS en depressie verduidelijkt wordt.

Theorieën over inflammatie als biologische mechanisme voor MS en Depressie

Inflammatie en immuunsysteem dysfunctie in depressie

Binnen het onderzoeksveld naar depressie wordt de betrokkenheid van ontstekingsprocessen, ofwel inflammatie, bij dit ziektebeeld veelvuldig ondersteund79-81. Pro-inflammatoire (ontsteking-stimulerende) cytokines worden in onderzoek gezien als biomarkers van inflammatie en zijn immers kenmerkend voor inflammatoire aandoeningen, zoals MS en reumatoïde artritis82. Echter worden verhoogde niveaus van cytokines eveneens in de afwezigheid van deze typische inflammatoire aandoeningen geobserveerd, zoals dus ook in depressie; recente bevindingen suggereren namelijk dat zowel MS als depressie verband houdt met niveau’s van pro-inflammatoire cytokines83. Verhoogde concentraties van onder meer de cytokines c-reactief proteïne (CRP), tumornecrosefactor (TNF) en diverse interleukines (waaronder IL-1 beta, IL-6) in het centrale zenuwstelsel en het bloed, weerspiegelen de dysfunctie van het immuunsysteem in patiënten met depressie81. Dit verband met immuunfunctie wordt verder benadrukt door hoge prevalenties van comorbide depressie bij ontstekingsziekten en het opspelen van depressieve symptomen in patiënten (met bijvoorbeeld kanker) die onder behandelingen zijn van pro-inflammatoire cytokines80,84.

Pro-inflammatoire cytkones

Pro-inflammatoire cytokines zijn eiwitten die een grote rol spelen bij het ontstaan van ontstekingsreacties in het lichaam85. Ze worden vaak vrijgegeven door immuuncellen als reactie op schadelijke stimuli zoals letsel of infectie; ze zijn als het ware boodschappers waarmee gecommuniceerd wordt tussen verschillende immuuncellen en andere lichaamscellen. Anti-inflammatoire cytokines zijn de tegenhangers van pro-inflammatoire cytokines en een balans tussen deze twee is cruciaal voor het adequaat functioneren van het immuunsysteem86. Wanneer deze balans verstoord is, kan dit leiden tot een verminderde immuunrespons (immuunsuppressie) of juist tot ontstekingen (immuunactivatie). Hoewel de relatie tussen depressie en immuunsysteem-dysfunctie complex is en in verband gebracht wordt met zowel immuunsuppressie als immuunactivatie, wijst hedendaags onderzoek vooral op het belang van activatie van het immuunsysteem als een onderliggend mechanisme voor de ontwikkeling en/of het in stand houden van depressie87. Belangrijke aanwijzingen hiervoor komen voort uit gevonden toenames van pro-inflammatoire cytokine concentraties die indicatief zijn voor ontstekingsprocessen. Deze cytokines lijken dus een mediërende rol te spelen in de pathofysiologie van depressie; onderzoek geeft namelijk aan dat ze interacteren met zowel psychosociale als biologische processen en factoren die het risico op de ontwikkeling van depressie beïnvloeden. Deze risicofactoren zijn onder meer (epi)genetica en familiaire aanleg, onderliggende medische aandoeningen, ontregeling van endocriene systemen en inflammatie88. Een voorbeeld van een biologisch proces dat aangetast wordt door verhoogde niveaus van cytokines in depressie, is het metabolisme van neurotransmitters80. Onderzoek illustreert namelijk dat cytokines van het perifere immuunsysteem (buiten het centrale zenuwstelsel) in het brein kunnen zorgen voor veranderingen in de aanmaak van serotonine en dopamine, ofwel neurotransmitters die betrokken zijn bij depressie80. De bouwstenen (aminozuren) die nodig zijn voor de aanmaak van serotonine en dopamine, zijn onder invloed van cytokines minder beschikbaar voor het omzettingsproces tot neurotransmitter80. 

Inflammatie en immuunsysteem dysfunctie in MS

Evenzeer wordt in patiënten met MS gevonden dat concentraties van pro-inflammatoire cytokines verband houden met neuroinflammatie (inflammatie in de hersenen) en depressie. Recente MRI studies rapporteren dat neuroinflammatie effect heeft op de stemming van patiënten met MS89,90. Een voorbeeld van dergelijk onderzoek mat pro-inflammatoire cytokines in het hersenvocht als biomarkers van neuroinflammatie in combinatie met fluctuaties van affectieve symptomen (namelijk, depressie- en angstgevoelens) en suggereerde dat neuroinflammatie deze affectieve symptomen zou kunnen induceren89. De onderzoekers vonden geen verschil in de manier waarop angst en depressie fluctueerden, terwijl dit wel te verwachten was op basis van de twee groepen RRMS patiënten die onderzocht werden. In beide groepen was er sprake van 'smeulende' neuroinflammatie zoals met MRI-scans werd vastgesteld. Echter was één groep asymptomatisch, terwijl de andere groep wel degelijk klachten ervaarde. Omdat beide groepen echter soortgelijke MS-activiteit lieten zien op de hersenscans, verklaarden de onderzoekers hoe het gebrek aan significante verschillen op het gebied van depressie- en angstgevoelens toegewezen kon worden aan de verhoogde cytokine-concentraties. Neuroinflammatie zou in beide groepen namelijk een gemeenschappelijke drijfveer kunnen zijn voor gevoelens van depressie en angst. Bovendien werden dalingen in pro-inflammatoire cytokine-niveaus tegelijk met de afname van depressie en angst geobserveerd. Dit geeft een aanwijzing over hoe depressie ook bij MS-patiënten mogelijk geassocieerd is met inflammatie.

Neuroinflammatie in MS en depressie

Een andere, recente studie die werd verricht onder patiënten met MS vond dat er sprake was van verhoogde inflammatie in de hippocampus, een hersengebied dat betrokken is bij het (emotionele) geheugen en onderdeel uitmaakt van hersencircuits van emotie, in vergelijking met gezonde individuen zonder MS90. Middels MRI metingen werd in MS-patiënten geconstateerd dat er sprake was van toegenomen activatie van microgliacellen in de hippocampus, wat indicatief is voor neuroinflammatie. Microgliacellen fungeren als de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel en zijn mede betrokken bij de detectie van pathogenen die de hersen-bloedbarrière zijn binnengedrongen. Activatie van microgliacellen wordt daarom gebruikt als een maat van neuroinflammatie91. Bovendien werd in hetzelfde onderzoek een verband gevonden tussen de functionele connectiviteit van de hippocampus met andere hersengebieden die betrokken zijn bij het reguleren van stemming en de mate van depressieve symptomen van MS-patiënten90. In combinatie met de geobserveerde toename van hippocampale neuroinflammatie, stelt dit een mechanisme voor waarin neuroinflammatie van de hippocampus zou kunnen bijdragen aan de verstoring van hersencircuits die een rol spelen bij het de regulatie van stemming en emotie, wat zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van depressie in MS-patiënten90.

Overige theorieën onderliggende biologische mechanismen voor MS en Depressie

Locatie en omvang van MS-geïnduceerde hersenlaesies en depressie

In deel 1 van deze wiki werd duidelijk dat MS gekenmerkt wordt door inflammatie en neurodegeneratie van grijze stof, met geassocieerde schade aan de myelineschede3. Onderzoek illustreert dat depressie in MS-patiënten verband houdt met zowel de locatie als de omvang van deze laesies in het centrale zenuwstelsel84,92; initieel werd gevonden dat patiënten met laesies in de hersenen meer depressieve symptomen zouden ervaren dan patiënten met enkel schade aan de ruggenmerg zonder enige laesies in het brein93. Latere studies specificeerden echter de locaties van MS-laesies in diverse hersengebieden en toonde aan hoe depressie voor een aanzienlijk deel voorspeld leek te worden door laesies in frontale en temporale hersengebieden94 en veelal voorkwamen in hersencircuits die geassocieerd zijn met depressie92. Hierbij wordt verondersteld dat de omvang, ofwel het volume van aangedane hersengebieden en hiermee de significantie van de laesie, verband houdt met de ernst van depressieve symptomen95. Deze bevindingen suggereren hoe de locatie en omvang van MS-laesies in het centrale zenuwstelsel een rol zouden kunnen spelen bij depressie. Echter ondersteund recentelijk onderzoek de notie dat deze neuronale schade slechts een klein gedeelte van alle symptomen verklaard die patiënten met MS ervaren96, wat nogmaals de heterogeniteit van de aandoening onderstreept. 

De HPA-as in MS en depressie

Een ander theoretisch mechanisme dat bij zowel MS als depressie een rol zou kunnen spelen, is de activatie van de HPA-as, ofwel de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as. Dit systeem weerspiegelt de interactie tussen de twee respectievelijke hersenstructuren en de bijnieren en draagt bij aan het behoud van homeostase door regulatie van de stressrespons en de productie van het stresshormoon cortisol97. 

Het onderzoek naar de rol van de HPA-as in patiënten met depressie stelt vast hoe depressie geassocieerd lijkt te zijn met een over-actieve HPA-as84; op basis van hogere waarden van het hormoon corticotropin-releasing-hormone (CRH) in het hersenvocht, wordt verondersteld dat de hypothalamus van deze depressieve patiënten meer CRH afgeeft aan de hypofyse. Op zijn beurt zou de hypofyse minder gevoelig blijken voor CRH van de hypothalamus, waardoor de hypofyse pas na blootstelling aan verhoogde CRH-niveaus, adrenocorticotroop hormoon (ACTH) afgeeft84,98,99. Een mogelijke verklaring die hiervoor wordt gegeven, suggereert dat dit komt doordat de hypofyse langdurig blootgesteld wordt aan CRH afkomstig van de hypothalamus. Deze blootstelling zou leiden tot verminderde CRH-gevoeligheid van de hypofyse en verstoring van het remmende signaal (ofwel, de negatieve feedback) dat cortisol aan de hypofyse geeft84,98 99. Het resultaat is de instandhouding van de HPA-overactivatie bij deze depressieve patiënten. Bovendien wordt tijdens de behandeling van depressie een stabilisatie geobserveerd van HPA-activiteit, wat de associatie tussen depressie en de HPA-as benadrukt100

Tevens wordt overactivatie van de HPA-as geconstateerd in patiënten met MS101. Longitudinaal onderzoek naar de ziekteprogressie van MS vond namelijk een positief verband tussen de mate van HPA-activatie op het eerste meetmoment en de functionele beperkingen als gevolg van MS 3 jaar later102. In andere woorden; hoe hoger de HPA-activiteit, hoe meer het MS-ziektebeeld op den duur voor beperkingen zorgde in het dagelijks leven van patiënten. De mate van zelf-gerapporteerde functionele beperkingen was hier een maat voor MS-ziekteprogressie.

De HPA-as en corticosteroïden in MS en comorbide depressie

Een ander mechanisme dat de betrokkenheid van de HPA-as in MS-patiënten met depressie ondersteunt, is het effect van anti-inflammatoire MS-medicatie op de stemming. MS behandelingen worden gekarakteriseerd door therapie met anti-inflammatoire medicatie om de ontstekingsreacties in het centrale zenuwstelsel te verminderen en de progressie van de ziekte te vertragen6. Deze medicijnen onderdrukken het immuunsysteem en verminderen hiermee inflammatie, wat op de korte termijn een gunstig effect op de neurologische symptomen van MS kan hebben. Eerder zag u hoe inflammatie geassocieerd werd met depressie79,81, waarna verwacht zou kunnen worden dat het gebruik van deze anti-inflammatoire medicatie ook de stemming en depressieve symptomen van MS-patiënten ten goede komt. Dit lijkt echter afhankelijk te zijn van het type medicatie; diverse ontstekingsremmers die niet tot de categorie van corticosteroïden behoren, zoals NSAID’s, lijken inderdaad antidepressieve effecten te hebben103. Hoog gedoseerde corticosteroïden daarentegen, kunnen juist een negatieve invloed hebben op de stemming van patiënten met MS104. Hieruit valt af te leiden dat activatie van de HPA-as in depressie wordt ondersteund. Immers, HPA-activatie resulteert in de aanmaak van het glucocorticoïd hormoon cortisol dat tot dezelfde groep steroïdhormonen behoort als corticosteroïden.

Biologische mechanismen voor MS en Depressie - Een geïntegreerd model

De diverse theoretische perspectieven die in dit deel zijn verkend, geven ieder een aanwijzing over de biologische mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan de relatie tussen MS en depressie. Tot op heden is MS echter vooralsnog grotendeels onbegrepen en het betreft hier daarom enkel theoretische modellen die de huidige kennis rondom MS op basis van de meest recente literatuur zo goed mogelijk reflecteren. Juist om deze reden is het van belang om tot één allesomvattend model te komen dat de verscheidene theorieën samenvoegt. In de onderstaande figuur wordt een schematische weergave van een nieuw conceptueel model getoond dat deze verschillende besproken theorieën beoogd te integreren, waarbij pathofysiologische (paars) en psychosociale factoren (oranje) in één figuur weergegeven worden. Dit model omvat onder meer uitkomsten als KvL, psychische MS-symptomen en de besproken onderliggende, biologische processen zoals HPA-activatie en neuroinflammatie.

Voorgestelde behandelingen en adviezen bij MS en depressie

Zoals eerder benoemd, worden in de richtlijn voor depressie CGT, gedragstherapie, interpersoonlijke therapie en kortdurende psychodynamische therapie aangeraden39. Daarnaast is er uit onderzoek gebleken dat een aantal (aspecten van) behandelingen tegen depressie in het bijzonder effectief lijken te zijn bij mensen met MS. Een behandeling van depressie bij deze populatie vereist een holistische benadering, waarbij rekening gehouden moet worden met fysieke en mentale aspecten van de aandoeningen. Hiervoor is het cruciaal dat een multidisciplinaire aanpak gehanteerd wordt, met een goede communicatie tussen neurologen, psychologen, psychiaters en andere betrokken zorgverleners. Uit onderzoek blijkt dat mindfulness een positief effect kan hebben op KvL, pijn en psychische klachten75,105. Daarnaast zijn er een aantal aspecten van behandelingen die mogelijk helpend zouden kunnen zijn. Zelfmanagement – het zelf managen van symptomen behandeling van MS – zou de aan gezondheid gerelateerde KvL in patiënten met MS en depressie kunnen verbeteren106. Dit suggereert dat depressieve symptomen ook af zouden kunnen nemen. Daarnaast blijkt uit onderzoek dat psycho-educatie over depressie gunstig zou kunnen zijn, waarbij rekening gehouden wordt met de bestaande genderverschillen in de uiting van depressie107. Het betrekken van partners is daarnaast essentieel, omdat zij vaak ook spanningen ervaren7. Daarnaast geven zij vaak aan een gebrek aan sociale steun te voelen. Vroege interventies na diagnose lijkt hierbij cruciaal, omdat zowel patiënten als hun naasten in deze periode significante stress en angst ervaren72. Op basis van theoretisch onderzoek kan gespeculeerd worden dat anti-inflammatoire medicatie toegepast kan worden om depressie aan te pakken103, hoewel voorzichtigheid geboden is met corticoïden zoals Interferon-alpha en steroïden, in verband met de mogelijke negatieve impact op de stemming104.

In de toekomst is meer diepgaand onderzoek nodig naar de complexe relatie tussen MS en depressie. Het zou zich kunnen richten op het identificeren van onderliggende biologische mechanismen van de comorbiditeit tussen deze aandoeningen. Eveneens zou het de impact van verschillende behandelingen op zowel de fysieke als mentale symptomen van MS en depressie onderzocht kunnen worden.

Conclusie

Multiple sclerose is een chronische auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel wordt aangedaan. Ontstekingen maken dat de geleiding van signalen in het zenuwstelsel minder goed verloopt. De exacte oorzaak van de ziekte is tot op heden nog niet bekend. Wel zijn er een aantal factoren die het risico kunnen verhogen, zoals een gebrek aan vitamine D en infectie met het Eppstein-Barr virus. Het klachtenbeeld kan per patiënt zeer uiteenlopen, wat het stellen van een diagnose soms lastig maakt. De prognose is eveneens zeer uiteenlopend. Er is medicatie beschikbaar om het immuunsysteem te moduleren of ontstekingen te remmen, om progressie van de ziekte te vertragen en symptomen te verminderen. Genezing is echter nog niet mogelijk met de huidige medicatie.

Naast biologische aspecten van MS, zijn ook psychosociale gevolgen erg van belang voor de patiënten. Een veelvoorkomend probleem bij MS patiënten is dan ook depressie, gekenmerkt door een sombere stemming en verminderde interesse in of plezier beleefd aan activiteiten. Depressie lijkt gerelateerd aan onder andere vermoeidheid en beperkingen door MS. Met name functionele limitaties zeggen iets over hoe de depressieve symptomen zullen veranderen voor iemand. Er zijn verschillende behandelingen geïndiceerd, waaronder CGT en SSRIs. Wel is het onderzoek naar antidepressiva bij mensen met MS erg gelimiteerd. Toekomstig onderzoek zou een poging kunnen doen om dit gat in het wetenschappelijke kennisbestand op te vullen.

Naar aanleiding van de hoge prevalentie van depressie bij MS-patiënten en de overlap tussen symptomen heeft onderzoek zich gericht op de mogelijke onderliggende mechanismen die het verband tussen MS en (comorbide) depressie helpen te verklaren. Een aanzienlijke hoeveelheid studies identificeert het belang van de rol die het immuunsysteem speelt in de etiologie van zowel MS als depressie. Middels neuroinflammatoire processen en diverse pro-inflammatoire cytokines lijkt immuunsysteem dysfunctie een belangrijk fenomeen dat de relatie tussen MS en depressie medieert. Daarnaast suggereren enkele theorieën hoe de locatie en omvang van MS-laesies een verklaring kunnen bieden voor de depressieve klachten die patiënten met MS kunnen ervaren. Ten slotte wordt het theoretisch kader van de HPA-as gezien als potentieel uitgangspunt voor de samenhang tussen depressie en MS, waarbij het negatieve effect van corticosteroïden op de stemming deze theorie ondersteunt.

Al met al, heeft deze wiki een overzicht gegeven van een scala aan pathofysiologische kenmerken van MS en heeft dit in verband gebracht met depressie op basis van recente wetenschappelijke bevindingen. Deze kenmerken zijn in combinatie met bekende psychosociale risicofactoren geïllustreerd in een overkoepelend, conceptueel model van comorbide depressie in MS, dat specifiek voor deze wiki is gecreëerd. Ondanks dat het thema rondom depressie bij MS-patiënten aanzienlijke aandacht geniet van onderzoekers, lijkt er onvoldoende evidentie te zijn voor het vaststellen van definitieve, directionele verbanden tussen MS en depressie middels de genoemde onderliggende mechanismen. De correlationele aard van het overgrote deel van de bevindingen rondom dit onderwerp speelt hierbij een rol, wat kansen biedt voor toekomstig onderzoek. Daarnaast zou nieuw onderzoek ook de klinische relevantie van diverse behandelingen kunnen onderzoeken die effectief lijken op basis van onderzoek in depressieve en MS-patiëntenpopulaties. Behandelingsaspecten zoals psycho-educatie, mindfulness en sociale steun blijken hierbij veelbelovend en bieden mogelijkheden om verder onderzocht te worden.

Referenties

1. Free image on Pixabay - neuron, nerve cell, nervous system [Internet]. 2022 [cited 2024 Mar 30]. Available from: https://pixabay.com/illustrations/neuron-nerve-cell-nervous-system-6959649/

2. van Langelaar J, Rijvers L, Smolders J, van Luijn MM. B and T cells driving multiple sclerosis: Identity, mechanisms and potential triggers. Front Immun. 2020 May 8;11.

3. Ford H. Clinical presentation and diagnosis of multiple sclerosis. Clin Med (Lond). 2020 Jul;20(4):380–3.

4. Soldan SS, Lieberman PM. Epstein–Barr virus and multiple sclerosis. Nat Rev Microbiol. 2022 Aug 5;21(1):1–14.

5. Ghasemi N, Razavi S, Nikzad E. Multiple sclerosis: Pathogenesis, symptoms, diagnoses and cell-based therapy. Cell J. 2016 Dec 21;19(1):1–10

6. Hauser SL, Cree BAC. Treatment of multiple sclerosis: A review. Am J Med. 2020 Dec;133(12):1380–90.

7. Hosseini Z, Homayuni A, Etemadifar M. Barriers to quality of life in patients with multiple sclerosis: A qualitative study. BMC Neurol. 2022 May 13;22(1).

8. Weidauer S, Raab P, Hattingen E. Diagnostic approach in multiple sclerosis with MRI: An update. Clin Imaging. 2021 Oct;78:276–85.

9. Brola W, Steinborn B. Pediatric multiple sclerosis – Current status of epidemiology, diagnosis and treatment. Neurol Neurochir Pol. 2020 Dec 31;54(6):508–17.

10. Ch J, Sanjana B, Sahu D, Abdul S, Basha J, Prof A. Bruton’s tyrosine kinase: New emerging treatment in multiple sclerosis. World J Pharm Res. 2002 Nov 17;11(16):152–8.

11. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, Hemmer B, Ciccarelli O. Multiple sclerosis. Lancet. 2018 Apr;391(10130):1622–36.

12. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sorensen PS, Thompson AJ, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions. Neurology. 2014 May 28;83(3):278–86.

13. Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X. Multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2018 Dec;31(6):752–9.

14. Bsteh G, Ehling R, Lutterotti A, Hegen H, Di Pauli F, Auer M, et al. Long term clinical prognostic factors in relapsing-remitting multiple sclerosis: Insights from a 10-year observational study. PloS One. 2016;11(7):e0158978.

15. MS International Federation. Mapping multiple sclerosis around the world key epidemiology findings atlas of MS 3rd edition [Internet]. 2020. Available from: https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/12/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf

16. Tahernia H, Esnaasharieh F, Amani H, Milanifard M, Mirakhori F. Diagnosis and treatment of MS in patients suffering from various degrees of the disease with a clinical approach: The orginal article. J Pharm Negat Results. 2022 Jan 1;13(S01).

17. Zorginstituut Nederland. MS-middelen [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. [cited 2024 Mar 12]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/ms_middelen

18. Cohan SL, Hendin BA, Reder AT, Smoot K, Avila R, Mendoza JP, et al. Interferons and multiple sclerosis: Lessons from 25 years of clinical and real-world experience with intramuscular interferon beta-1a (Avonex). CNS Drugs. 2021 Jul;35(7):743–67.

19. Quinteros DA, Bermúdez JM, Ravetti S, Cid A, Allemandi DA, Palma SD. Therapeutic use of monoclonal antibodies: general aspects and challenges for drug delivery [Internet]. Nanostructures for Drug Delivery. 2017. Available from: doi: 10.1016/B978-0-323-46143-6.00025-7

20. McGinley MP, Cohen JA. Sphingosine 1-phosphate receptor modulators in multiple sclerosis and other conditions. Lancet. 2021 Sep;398(10306):1184–94.

21. Miller A, Dishon S. Health-related quality of life in multiple sclerosis: The impact of disability, gender and employment status. Qual of Life Res. 2006 Mar;15(2):259–71.

22. Janssens ACJW, Doorn PA, Boer JB, Meche FGA, Passchier J, Hintzen RQ. Impact of recently diagnosed multiple sclerosis on quality of life, anxiety, depression and distress of patients and partners. Acta Neurol Scand. 2003 Dec;108(6):389–95.

23. Schmidt S, Jöstingmeyer P. Depression, fatigue and disability are independently associated with quality of life in patients with multiple Sclerosis: Results of a cross-sectional study. Mult Scler Relat Disord. 2019 Oct;35:262–9.

24. Tabuteau-Harrison SL, Haslam C, Mewse AJ. Adjusting to living with multiple sclerosis: The role of social groups. Neuropsychol Rehabil. 2014 Dec 15;26(1):36–59.

25. Freeman J, Gorst T, Gunn H, Robens S. “A non-person to the rest of the world”: experiences of social isolation amongst severely impaired people with multiple sclerosis. Disabil Rehabil. 2019 Jan 18;42(16):2295–303.

26. Grothe L, Grothe M, Wingert J, Schomerus G, Speerforck S. Stigma in multiple sclerosis: The important role of sense of coherence and its relation to quality of life. Int J Behav Med. 2021 Oct 12;29(4):517–23.

27. Marrie RA, Reingold S, Cohen J, Stuve O, Trojano M, Sorensen PS, et al. The incidence and prevalence of psychiatric disorders in multiple sclerosis: A systematic review. Mult Scler. 2015 Jan 12;21(3):305–17.

28. Claassen N, Groeneweg BF, Heineman H, Kool M, Kurver MJ, Magnee T, et al. Depressie | NHG-Richtlijnen [Internet]. richtlijnen.nhg.org. Nederlands Huisartsen Genootschap; 2019 [cited 2024 Mar 10]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie

29. Chwastiak L, Ehde DM, Gibbons LE, Sullivan M, Bowen JD, Kraft GH. Depressive symptoms and severity of illness in multiple sclerosis: Epidemiologic study of a large community sample. Am J Psychiatry. 2002 Nov;159(11):1862–8.

30. Voss WD, Arnett PA, Higginson CI, Randolph JJ, Campos MD, Dyck DG. Contributing factors to depressed mood in multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol. 2002 Feb;17(2):103–15.

31. Pucak ML, Carroll KAL, Kerr DA, Kaplin AI. Neuropsychiatric manifestations of depression in multiple sclerosis: Neuroinflammatory, neuroendocrine, and neurotrophic mechanisms in the pathogenesis of immune-mediated depression. Dialogues Clin Neurosci. 2007 Jun;9(2):125–39.

32. Goeb JL ., Even C, Nicolas G, Gohier B, Dubas F, Garré JB. Psychiatric side effects of interferon-β in multiple sclerosis. Eur Psychiatry. 2006 Apr;21(3):186–93.

33. Peres DS, Rodrigues P, Viero FT, Frare JM, Kudsi SQ, Meira GM, et al. Prevalence of depression and anxiety in the different clinical forms of multiple sclerosis and associations with disability: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun health. 2022 Oct;24:100484.

34. Boeschoten RE, Braamse AMJ, Beekman ATF, Cuijpers P, van Oppen P, Dekker J, et al. Prevalence of depression and anxiety in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2017 Jan;372:331–41.

35. Mayo CD, Lacey C, Gawryluk JR. Differences in symptoms of depression between females and males with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2021 Jun;51:102884.

36. Dahl OP, Stordal E, Lydersen S, Midgard R. Anxiety and depression in multiple sclerosis. A comparative population-based study in Nord-Trøndelag County, Norway. Mult Scler. 2009 Nov 13;15(12):1495–501.

37. Théaudin M, Romero K, Feinstein A. In multiple sclerosis anxiety, not depression, is related to gender. Mult Scler. 2015 Jun 3;22(2):239–44.

38. Beal CC, Stuifbergen AK, Brown A. Depression in multiple sclerosis: A longitudinal analysis. Arch Psychiatr Nurs. 2007 Aug;21(4):181–91.

39. Instructies - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl/instructies.html. Federatie Medisch Specialisten; [cited 2024 Mar 15]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/instructies.html

40. Psychologische interventies depressie - Richtlijn - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl. Federatie Medisch Specialisten; 2013 [cited 2024 Mar 15]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/psychologische_interventies_depressie.html

41. Indicatie voor farmacotherapie - Richtlijn - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl. Federatie Medisch Specialisten; 2013 [cited 2024 Mar 15]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/farmacotherapeutische_behandeling_depressie/indicatie_voor_farmacotherapie.html

42. Eerste keuze-middelen bij depressie - Richtlijn - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl. Federatie Medisch Specialisten; 2013 [cited 2024 Mar 15]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/farmacotherapeutische_behandeling_depressie/eerste_keuze-middelen_bij_depressie.html

43. MAO-remmers bij non-respons depressie - Richtlijn - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl. Federatie Medisch Specialisten; 2013 [cited 2024 Mar 10]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/farmacotherapeutische_behandeling_depressie/mao-remmers_bij_non-respons_depressie.html

44. Combinatiebehandeling bij depressie - Richtlijn - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl. Federatie Medisch Specialisten; 2013 [cited 2024 Mar 15]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/combinatiebehandeling_bij_depressie.html

45. Psychische & psychosociale behandeling bij MS - Richtlijn - Richtlijnendatabase [Internet]. richtlijnendatabase.nl. Federatie Medisch Specialisten; 2021 [cited 2024 Mar 17]. Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/multiple_sclerose_ms/symptomatische_behandeling_van_ms/behandeling_van_de_gevolgen_van_ms/psychische_psychosociale_behandeling_bij_ms.html

46. Pérez LP, González RS, Lázaro EB. Treatment of mood disorders in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol. 2015 Jan 1;17(1):323.

47. Cetin K, Johnson KL, Ehde DM, Kuehn CM, Amtmann D, Kraft GH. Antidepressant use in multiple sclerosis: Epidemiologic study of a large community sample. Mult Scler. 2007 Jul 10;13(8):1046–53.

48. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications. 5th ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2021.

49. Zorginstituut Nederland. Tricyclische antidepressiva [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. [cited 2024 Apr 8]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/tricyclische_antidepressiva

50. Zorginstituut Nederland. MAO-A-remmers [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. [cited 2024 Apr 8]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/mao_a_remmers#mao_a_remmers_werking

51. Zorginstituut Nederland. Duloxetine [Internet]. www.farmacotherapeutischkompas.nl. [cited 2024 Apr 8]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/d/duloxetine

52. Mohr DC, Boudewyn AC, Goodkin DE, Bostrom A, Epstein L. Comparative outcomes for individual cognitive-behavior therapy, supportive-expressive group psychotherapy, and sertraline for the treatment of depression in multiple sclerosis. J Consult Clin Psychol. 2001;69(6):942–9.

53. Scott TF, Nussbaum P, McConnell H, Brill P. Measurement of treatment response to sertraline in depressed multiple sclerosis patients using the Carroll scale. Neurol Res. 1995 Dec 1;17(6):421–2.

54. Benedetti F, Campori E, Colombo C, Smeraldi E. Fluvoxamine treatment of major depression associated with multiple sclerosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004 Aug;16(3):364–6.

55. Ehde DM, Kraft GH, Chwastiak L, Sullivan MD, Gibbons LE, Bombardier CH, et al. Efficacy of paroxetine in treating major depressive disorder in persons with multiple sclerosis. Gen Hosp Psychiatry. 2008 Jan;30(1):40–8.

56. Solaro C, Bergamaschi R, Rezzani C, Mueller M, Trabucco E, Bargiggia V, et al. Duloxetine is effective in treating depression in multiple sclerosis patients. Clin Neuropharmacol. 2013 Jul;36(4):114–6.

57. Barak Y, Ur E, Achiron A. Moclobemide treatment in multiple sclerosis patients with comorbid depression: An open-label safety trial. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999 May;11(2):271–3.

58. Schiffer RB, Wineman NM. Antidepressant pharmacotherapy of depression associated with multiple sclerosis. Am J Psychiatry. 1990 Nov;147(11):1493–7.

59. Janardhan V, Bakshi R. Quality of life in patients with multiple sclerosis: The impact of fatigue and depression. J Neurol Sci. 2002 Dec 15;205(1):51–8.

60. Salehpoor G, Rezaei S, Hosseininezhad M. Quality of life in multiple sclerosis (MS) and role of fatigue, depression, anxiety, and stress: A bicenter study from north of Iran. Iran J Nurs Midwifery Res . 2014 Nov;19(6).

61. Brenes GA. Anxiety, depression, and quality of life in primary care patients. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007 Dec 14;09(06):437–43.

62. Cho Y, Lee JK, Kim DH, Park JH, Choi M, Kim HJ, et al. Factors associated with quality of life in patients with depression: A nationwide population-based study. Kleiman EM, editor. PLoS One. 2019 Jul 11;14(7):e0219455.

63. Pourhaji F, Peyman N, Taraghdar M, Jamali J, Tehrani H. Explaining the burden of psychosocial factors on the worsening symptoms of MS: A qualitative study of patients’ experiences. BMC Neurol. 2023 Mar 6;23(1).

64. Patten S, Marrie R, Carta M. Depression in multiple sclerosis. Int Rev Psychiatry. 2017 Jul 6;29(5):463–72.

65. Benedict R, Amato M, DeLuca J, Geurts J. Cognitive impairment in multiple sclerosis: Clinical management, MRI, and therapeutic avenues. Lancet Neurol. 2020 Oct;19(10):860–71.

66. Jongen P, Ter Horst A, Brands A. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Minerva Med. 2012 Apr;103(2):73–96.

67. Wilcox O, Amin M, Hancock L, Nakamura K, Lace J, Ontaneda D, et al. Associations between cognitive impairment and neuroimaging in patients with multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol. 2023 Sep 12;39(2).

68. Sumowski J, Benedict R, Enzinger C, Filippi M, Geurts J, Hamalainen P, et al. Cognition in multiple sclerosis. Neurology. 2018 Jan 17;90(6):278–88.

69. Amato M, Hakiki B, Goretti B, Rossi F, Stromillo M, Giorgio A, et al. Association of MRI metrics and cognitive impairment in radiologically isolated syndromes. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):309–14.

70. Altieri M, Cerciello F, Gallo A, Santangelo G. The relationship between depression and cognitive performance in multiple sclerosis: A meta-analysis. Clinical Neuropsychol. 2023 Mar 25;38(1):21–41.

71. Lam R, Kennedy S, McIntyre R, Khullar A. Cognitive dysfunction in major depressive disorder: Effects on psychosocial functioning and implications for treatment. Can J Psychiatry. 2014 Dec;59(12):649–54.

72. Kołtuniuk A, Pawlak B, Krówczyńska D, Chojdak-Łukasiewicz J. The quality of life in patients with multiple sclerosis - Association with depressive symptoms and physical disability: A prospective and observational study. Front Psychol. 2023 Jan;13.

73. Solari A, Radice D. Health status of people with multiple sclerosis: a community mail survey. Neurol Sci. 2001 Aug 1;22(4):307–15.

74. Di Cara M, Bonanno L, Rifici C, Sessa E, D’Aleo G, Corallo F, et al. Quality of life in patients with multiple sclerosis and caregivers. Predictive factors: An observational study. J Clin Neurosci. 2020 Aug;78:242–5.

75. Feinstein A, Magalhaes S, Richard J, Audet B, Moore C. The link between multiple sclerosis and depression. Nat Rev Neurol. 2014 Aug 12;10(9):507–17.

76. Sheng J, Liu S, Wang Y, Cui R, Zhang X. The link between depression and chronic pain: Neural mechanisms in the brain. Neural Plast. 2017;26:1–10. 

77. Wang D, Frey-Law LA. Multisensory sensitivity differentiates between multiple chronic pain conditions and pain-free individuals. Pain. 2023;164(2):e91–102.  

78. Tworek G, Thompson N, Kane A, Sullivan A. The impact of stigma on perceived quality of life and experience of anxiety and depression in individuals diagnosed with MS. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2023 Apr;72:104591.

79. Berk M, Williams L, Jacka F, O’Neil A, Pasco J, Moylan S, et al. So depression is an inflammatory disease, but where does the inflammation come from? BMC Med. 2013 Sep 12;11(1).

80. Patel A. Review: The role of inflammation in depression. Psychiatr Danub . 2013;25(2).

81. Miller A, Raison C. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immun. 2015 Dec 29;16(1):22–34.

82. Bai Z, Chen D, Wang L, Zhao Y, Liu T, Yu Y, et al. Cerebrospinal fluid and blood cytokines as biomarkers for multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of 226 studies with 13,526 multiple sclerosis patients. Front Neurosci. 2019 Oct 4;13.

83. Brasanac J, Chien C. A review on multiple sclerosis prognostic findings from imaging, inflammation, and mental health studies. Front Hum Neurosci. 2023 May 11;17.

84. Pucak ML, Carroll KAL, Kerr DA, Kaplin AI. Neuropsychiatric manifestations of depression in multiple sclerosis: neuroinflammatory, neuroendocrine, and neurotrophic mechanisms in the pathogenesis of immune-mediated depression. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(2):125–39. 

85. Zhang J, An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin. 2007;45(2):27–37.

86. Cicchese J, Evans S, Hult C, Joslyn L, Wessler T, Millar J, et al. Dynamic balance of pro‐ and anti‐inflammatory signals controls disease and limits pathology. Immunol Rev. 2018 Aug 11;285(1):147–67.

87. Irwin M, Miller A. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun. 2007 May;21(4):374–83

88. Roohi E, Jaafari N, Hashemian F. On inflammatory hypothesis of depression: What is the role of IL-6 in the middle of the chaos? J Neuroinflammation. 2021 Feb 16;18(1).

89. Rossi S, Studer V, Motta C, Polidoro S, Perugini J, Macchiarulo G, et al. Neuroinflammation drives anxiety and depression in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 2017 Aug 25;89(13):1338–47.

90. Colasanti A, Guo Q, Giannetti P, Wall M, Newbould R, Bishop C, et al. Hippocampal neuroinflammation, functional connectivity, and depressive symptoms in multiple sclerosis. Biol Psychiatry. 2016 Jul 1;80(1):62–72.

91. Woodburn S, Bollinger J, Wohleb E. The semantics of microglia activation: Neuroinflammation, homeostasis, and stress. J Neuroinflammation. 2021 Nov 6;18(1).

92. Baller EB, Sweeney EM, Cieslak MC, Robert-Fitzgerald T, Covitz SC, Martin ML, et al. Mapping the relationship of white matter lesions to depression in multiple sclerosis. medRxiv. 2023. Available from http://dx.doi.org/10.1101/2023.06.09.23291080 

93. Rabins P, Brooks B, o’Donnel P, Pearlson G, Moberg P, Jubelt B, et al. Structural brain correlates of emotional disorder sclerosis. Brain. 1986;109(4):585–97. 

94. Feinstein A, Roy P, Lobaugh N, Feinstein K, O’Connor P, Black S. Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major depression. Neurology. 2004 Feb 23;62(4):586–90.

95. Zorzon M, de Masi R, Nasuelli D, Ukmar M, Pozzi Mucelli R, Cazzato G, et al. Depression and anxiety in multiple sclerosis. A clinical and MRI study in 95 subjects. J Neurol. 2001 May 28;248(5):416–21.

96. Chard D, Trip S. Resolving the clinico-radiological paradox in multiple sclerosis. F1000Research. 2017 Oct 12;6:1828.

97. Dunlavey C. Introduction to the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: healthy and dysregulated stress responses, developmental stress and neurodegeneration. J Undergrad Neurosci Educ. 2018 Jan 1;16(2):R59–60.

98. Banki C, Bissette G, Arato M, O’Connor L, Nemeroff C. CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depression and schizophrenia. Am J Psychiatry. 1987 Jul;144(7):873–7.

99. Owens MJ, Nemeroff CB. The role of corticotropin-releasing factor in the pathophysiology of affective and anxiety disorders: laboratory and clinical studies. Ciba Found Symp. 1993;172:296–308; 308-16. 

100. Nikisch G, Mathé A, Czernik A, Thiele J, Bohner J, Eap C, et al. Long-term citalopram administration reduces responsiveness of HPA axis in patients with major depression: Relationship with S-citalopram concentrations in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) and clinical response. Psychopharmacology (Berl). 2005 Jun 30;181(4):751–60.

101. Huitinga I, Erkut Z, Beurden D, Swaab D. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2003 May;992(1):118–28.

102. Gold S, Raji A, Huitinga I, Wiedemann K, Schulz K, Heesen C. Hypothalamo–pituitary–adrenal axis activity predicts disease progression in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2005 Aug;165(1-2):186–91.

103. Kohler O, Krogh J, Mors O, Eriksen Benros M. Inflammation in depression and the potential for anti-inflammatory treatment. Curr Neuropharmacol. 2016 Aug 26;14(7):732–42.

104. Morrow S, Barr J, Rosehart H, Ulch S. Depression and hypomania symptoms are associated with high dose corticosteroids treatment for MS relapses. J Affect Disord. 2015 Nov;187:142–6.

105. Di Cara M, Grezzo D, Palmeri R, Lo Buono V, Cartella E, Micchia K, et al. Psychological well-being in people with multiple sclerosis: A descriptive review of the effects obtained with mindfulness interventions. Neurol Sci. 2021 Oct 25;1(1).

106. Kidd T, Carey N, Mold F, Westwood S, Miklaucich M, Konstantara E, et al. A systematic review of the effectiveness of self-management interventions in people with multiple sclerosis at improving depression, anxiety and quality of life. Ensari I, editor. PLoS One. 2017 Oct 11;12(10):e0185931.

107. Marrie R, Walker J, Graff L, Patten S, Bolton J, Marriott J, et al. Gender differences in information needs and preferences regarding depression among individuals with multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis. Patient Educ Couns. 2019 Sep;102(9):1722–9.