研究興趣

現今化學生物學(chemical biology)著重於利用有機合成技術來解決生物學研究的課題。這樣的策略有效地利用了有機合成的靈活性，並配合生物分子的特異性，已經成功地開拓我們在生物研究各領域中的認知。然而生物分子間交互作用的尺度往往比利用有機合成產生的活性分子大得多，因此要了解並調控生物分子複雜的交互作用，必須要進一步將有機合成的尺寸放大。為了解決此一難題，我們利用有機合成與奈米技術，開發研究生物分子間作用的工具。

其中一類我們感興趣的目標生物分子是膜蛋白(membrane protein)。這類蛋白質是約百分之五十的現代藥物的目標，這是因為膜蛋白調控了許多生理現象，包括細胞辨識與信號傳遞。然而在新藥開發著重於小分子與膜蛋白作用之際，膜蛋白之間的交互影響卻被忽視。這或許可部分歸咎於膜蛋白間的作用很難被辨認，並缺少適合研究膜蛋白寡聚化(oligomerization)的方法。在眾多與醫藥衛生相關的膜蛋白中，凝集素(lectin)與G蛋白偶合受體(G protein-coupled receptor)為兩類可能寡聚化的族群。凝集素的寡聚化是許多病原體辨識寄主的關鍵，因此研究它們交互作用有助於開發新型抑制劑。另外，G蛋白偶合受體的寡聚化對其產生的信號的影響也是我們感興趣的課題，了解這些現象對於未來的藥物開發將有相當的啟發。

欲研究蛋白質寡聚化，解出其結構是一般被採用的方式，然而此過程極耗人力時間，對此我們利用有機合成的方式，結合微陣列晶片技術，開發了可以快速辨識寡聚蛋白多價性的晶片，以得到的資訊直接開發蛋白質抑制物，可不須詳細的蛋白質結構。請參見 ACS Appl Mater Interfaces. 2017, 9, 41691-41699

配體(Ligand)合成與推測與綠膿桿菌LecA蛋白作用方式:

我們更進一步利用聚脯胺酸多肽的螺旋結構，將其連接形成更高維的分子骨架，目前已開發利用三或四個螺旋結構，組裝成為三角形與四邊形分子骨架，並由模組化設計，使得合成與組裝順序可輕易調整，實現了可控制配體排列圖形的生物相容奈米載體，目前已經可以在數奈米的分子骨架上準確控制配體的位置，並觀察到配體排列圖形對蛋白質的選擇性。並且有螢光標示的骨架，可藉由其表現的不同配體排列圖形針對活細胞表面的受體多聚體產生選擇性。

科學上與分子排列相關的重大問題包括：1. 醣類配體往往可與多種受體作用，如何增加其選擇性? 2. 細胞表面受體可寡聚化，並改變產生的訊號(對藥物研究極為關鍵)，然而受體排列方式並沒有適當工具可以探測。

此研究開發的分子骨架控制的配體排列距離為數奈米，正是一般受體寡聚的尺度，因此用以解決此二重大問題：

1.自然界利用多個配體的排列與寡聚受體的排列相吻合來幫助選擇性的辨識，此研究針對HPA寡聚蛋白測試，當分子骨架上配體分布方式，符合HPA受體排列時，確實有最佳選擇性。證實此骨架模仿自然界辨識的策略，來增進醣類作用的選擇性。另外在與愛滋病傳染相關的人體DC-SIGN四聚體受體上，依照該受體排列方式來控制配體位置，形成了選擇性極高之抑制物。顯示控制醣配體排列，極有潛力作為抑制感染的策略。

2.此研究利用具有不同配體排列的螢光分子骨架，對細胞表面尚未確知寡聚方式的ASGPR受體作用，得到不同選擇性，可以此策略找到作用最佳的配體排列方式，探知受體寡聚方式，並操作其受體訊號傳遞。

因此這項研究或在操控細胞訊號傳遞具有潛力。目前這是就我們所知，唯一生物相容並可在數奈米尺度微調分子位置的工具，我們也持續積極開發應用，以便推廣此新穎工具。 請參考 Small 2019, 15, 1900561 與 Chem Comm 2019, 55, 9124-9127

另有其他研究方向，歡迎有興趣的同學加入