Human brain mapping and connectomics

발표를 엉망으로 망치고 죄책감에 발표내용을 정리해봅니다.

1. Human brain mapping

wikipedia를 검색해보면 human brain mapping에 대해 다음과 같은 이야기들이 뜹니다.

• Brain mapping is a set of neuroscience techniques predicated on the mapping of (biological) quantities or properties onto spatial representations of the human brain resulting in maps.

• Brain mapping is further defined as the study of the anatomy and function of the brain and spinal cord through the use of imaging (including intra-operative, microscopic, endoscopic and multi-modality imaging), immunohistochemistry, molecular and optogenetics, stem cell and cellular biology, engineering (material, electrical and biomedical), neurophysiology and nanotechnology, according to the definition established in 2013 by Society for Brain Mapping and Therapeutics (SBMT).

• All neuroimaging can be considered part of brain mapping. Brain mapping can be conceived as a higher form of neuroimaging, producing brain images supplemented by the result of additional (imaging or non-imaging) data processing or analysis, such as maps projecting (measures of) behavior onto brain regions.

제가 이해한 바를 정리해보면 인간의 뇌가 어떻게 작동하거나 망가지는지 아직 직접적으로 알 수 있는 방법은 없는거 같습니다. 지금까지 생리학적으로나 물리학적으로나 화학적으로나 이해한 바를 투영해서 그 작동원리를 추론하는 수 밖에 없겠지요. 인간의 뇌를 우리가 이해할 수 있게끔 우리가 볼 수 있는 도메인 상으로 매핑하는 것. 저는 그에 관련된 분야를 포괄하는 개념으로 human brain mapping을 이해하고 있습니다.

2. Scale

대개 무언가를 바라볼 때 어떤 관점으로 바라볼까를 먼저 정해야 할 것입니다. 뇌를 바라볼 때도 마찬가지로 우리가 알고 있는 뇌의 (아마도) 가장 기본적인 단위. 뉴런 (신경세포) 하나하나를 관찰할 것인지 (microscale). 아니면 뉴런의 그룹이라고 불리는 cortical column들이 어떻게 연결되어 있는지 관찰할 것인지 (mesoscale). 아니면 더 큰 뉴런의 뭉탱이인 뇌의 영역들에 대해 관찰할 것인지 (macroscale)를 결정해야 할 것입니다. 제가 관심이 있고 주로 공부한 분야는 macroscale로 뇌를 관찰하는 것입니다. 여기서도 부족하나마 그에 대해 이야기를 할 것입니다. microscale로 뇌를 관찰하는 것에 관심이 있다면 세바스찬 승 선생님의 테드 강의를 추천합니다. (I am my connectome).

3. Neuroimaging technique

macroscale 단위로 뇌를 관찰하는 다양한 기술들이 개발되어 왔다고 합니다. 신경세포들에 전달되는 전기 신호의 합을 두피 바깥에서 측정하는 뇌파 (EEG, eletroencephalography). 그에 동반되는 자기 신호의 합을 측정하는 뇌자도 (MEG, magnetoencephalography). 신경세포들이 막 활동을 할 때 산소를 사용하게 되는데 이 산소 소비량 (blood oxygen level dependent (BOLD) signal)을 측정한다는 기능적 자기 공명 영상 (fMRI, functional magnetic resonance imaging). 며칠 전 배우기로는 기능적 자기 공명 영상이 신경세포가 소비하는 산소 소비량 뿐만 아니라 전달되고 있는 산소량도 측정을 할 것이기 때문에 이 영상이 정확히 뉴런의 활동성을 관찰하는게 아닐 수 있다는 이야기를 들었습니다. 어차피 human brain mapping의 정의가 뇌를 우리가 이해할 수 있는 도메인으로 매핑해서 뇌의 기능을 추론해보는 것이니깐 기능적 자기 공명 영상 뿐만 아니라 다른 뇌영상 기술들이 다 저마다 단점을 가지고 있을 것입니다.

양전자 방사 단층 촬영 (PET, positron emission tomography)의 경우 무엇을 보고 싶은가에 따라 그에 적당한 방사성 동위원소를 몸에 주입하게 되는데요. 어떤 방사성 동위원소를 주입하느냐에 따라 다른 이름을 가진 PET이 됩니다. 자세히는 잘 모르고요. 그 중 제가 다뤄본 데이터는 FDG-PET인데 이는 F-18-FDG라는 방사성 동위원소를 주입하는데 이 물질이 포도당과 비슷하다고 하네요. 이 포도당은 뇌가 활동할 때 소비하게 되는데 PET은 이 대사량을 측정할 수 있다고 합니다. 신경세포가 활동하는 자체를 측정하기 어려우므로 활동할 때 소비하는 포도당 대사량을 측정하는 것이지요. 방사성 동위원소를 주입한다는 단점이 있지만 방사성 동위원소로 측정하고자 하는 것을 타게팅할 수 있다는 장점도 가지고 있는 것이지요. 뭐 저도 전공분야가 아니라 잘은 모릅니다.

뇌파, 뇌자도는 신경세포들이 활동할 때 뿜어내는 전기적, 자기적 신호를 측정하는 것이고, fMRI의 경우 신경세포들이 활동할 때 소비한다고 추정되는 산소량을 측정하는 것이며, FDG-PET의 경우 신경세포들이 활동할 때 소비하는 포도당 대사량을 측정하는 것이라고 했지요. 다 신경세포들이 어디서 어떻게 활동하나 궁금해서 찍는 것들일껍니다. 신경세포들이 언제 어디서 어떻게 기능하나. 그래서 이런 데이터들을 functional data라고 부릅니다. 뇌의 구조를 관찰하는 영상기법들도 있습니다. 자기 공명 영상 (MRI, magnetic resonance imaging)나 확산 텐서 영상 (DTI, diffusion tensor imaging). MRI의 경우 신경세포의 분포를 측정한다고 하네요. 신경세포가 많이 있는 곳은 좀더 하얗게 진한 영상으로 아닌 부분은 까맣게 측정이 된다고 합니다. 이를 통해 뇌의 회백질이 어떻게 생겼나 알 수 있다고요. 확산 텐서 영상의 경우엔 머리 속의 물분자 분포를 알 수 있다고 합니다. 보통 신경세포가 이어지는 긴 몸통 다발, neuroanl fiber이 물분자로 이루어져있다고 하고요. 회백질이나 CSF에 물분자들은 방향성이 없는 반면. 이 신경섬유조직? 신경다발? 을 이루고 있는 물분자들은 그 연결성에 따라 물분자들이 방향성을 가지고 있고 DTI에서는 이를 측정할 수 있다고 합니다. 그러니깐 신경세포들이 어디에서 어디로 연결되어 있나를 이 영상을 통해 추측해낼 수 있다는 것이지요.

이와 같이 다양한 방법으로 뇌의 기능이나 구조를 측정할 수 있는 영상기법들이 있습니다. 각자가 뇌의 다른 측면을 이용하여 뇌의 기능이나 구조를 추론할 수 있게 도와주는 기술들일 뿐. 이를 통해 뇌는 이렇다 저렇다 라고 단언할 수 있을까 라는 의문이 들긴 합니다. 그래도 정상적으로 활동하고 있는 인간의 뇌를 들여다 볼 수 있는 방법들이 개발된게 1990년대부터에요. 불과 얼마되지 않습니다. 뇌가 궁금한 저로서는 이런 방법들이 있는 시대에 살고 있는게 참 감사한 일입니다.

4. Connectomics

체감상 제가 뇌과학을 공부하기 시작한 2009년부터 brain network, brain connectivity가 확 뜨기 시작한거 같아요. 미국이나 유럽에서 정부 주도하에 이와 관련된 거대한 과제들이 그즈음부터 시작되었다고 하고요.

1990년대에 이런 뇌영상 기술들이 나오면서 가장 궁금했던게 그래서 뇌 어디가? 이럴 땐 뇌 어디가? 이렇게 아플 땐 뇌 어디가? 이런 것일 겁니다. 이렇게 특정 기능을 가진 뇌영역을 찾는걸 brain specialization이라는 용어로 부르더라고요. 연구가 어느 정도 진전이 되고 더 해볼 수 있는게 없을까 고민하던 연구자들이 아 그럼 뇌의 어디와 어디가 같이 그런 일을 하는데? 가 궁금해지기 시작했을꺼에요. 그게 불과 2000년대 즈음이고. 아 벌써 2000년대에 들어선지 16년이 되었구나... 그에 따라 human connectome이라는 말이 정의됩니다.

The human connectome is a map of the neural connections within the brain (Olaf Sporns, 2005)

5. Network

일단 network 가 뭔지 알아야 겠지요. network의 수학적 정의를 찾아보면 점(node 혹은 vertex)과 선(edge)의 모임이라고 나옵니다. 그럼 brain network에서 점이 뭐고 선이 뭔지를 정의해야 겠지요.

일단 뇌영상이 어떤 형태로 측정이 되는지 먼저 설명을 드려야 겠지요. 왼쪽에 보면 뇌 배경에 점과 선이 그려져 있는 이미지가 있지요. 이런 이미지들이 색정보를 가진 작은 단위인 픽셀(pixel)들의 모임으로 컴퓨터에 저장되어 있다는건 다들 잘 아실껍니다. 뇌영상도 이런 이미지 형태로 저장이

됩니다. 다만 얘는 3차원 영상이에요. 색정보는 아니고 어떤 값들의 모임인데 3차원에 있으므로 이 값을 가진 단위를 복셀(voxel)이라고 부릅니다. 어림잡아 대개는 100*90*100 모 이런 정도의 크기를 가진 복셀들의 모임이에요. 각 복셀이 가진 값의 의미는 어떤 뇌영상기술을 통해 얻은 영상인가에 따라 달라지는데요. fMRI 의 경우엔 산소소비량을 뜻하고, PET의 경우엔 포도당대사량, 뇌파의 경우엔 전기신호의 세기, MRI의 경우엔 뉴런세포의 양(?) 모 이런 식으로 측정이 됩니다. brain network를 구할 때 이 복셀을 하나의 노드로 볼 수도 있어요. 그런데 문제는 이 복셀 간의 연결성을 구해야 하는데 보통 복셀의 개수가 십만개 막 이러니깐 연결성은 십만 곱하기 십만 이렇게 나오겠지요. 계산이 쉽지 않을껍니다. 게다가 대개는 비슷한 영역에 있는 복셀끼리는 비슷한 값을 갖기도 해요. 그래서 굳이 복셀을 노드로 삼아 연결성을 구할필요는 없는거 같기도 하고 그렇습니다. 대개는 이미 알려진 해부학적 사실을 이용하여 복셀들을 묶습니다. 오른쪽에 보시면 그렇게 (automated anatomical labelling, AAL을 이요해서) 뇌를 갈라놓고 해당 영역에 있는 복셀들의 값의 중간값을 취해서 하나의 노드로 삼습니다. 이렇게 만든 노드가 90-120개 가량 됩니다. 연결성을 구하기 훨씬 쉬워졌지요.

신경세포 하나하나를 인간에 비유해보면, 비행 노선은 무엇으로 생각할 수 있을까요. airline의 경우엔 바이러스가 퍼지기 이전에도 그렇게 있던 것이니깐 DTI를 통해서 본 신경세포의 연결 상태(anatomical connectivity)라고 생각할 수 있겠지요. 처음 사람 한명 한

명을 신경세포라고 생각해보자 했으니깐 인구 분포는 MRI를 통해서 관찰한 neuronal density로 비유해서 생각할 수 있을껍니다. 인구분포가 많은 곳끼리는 아무래도 비행노선이 많이 연결되어 있을 수 있다 생각할 수도 있을테니 마찬가지로 neuronal density를 통해서도 뇌의 구조적인 연결를 추론할 수 있을껍니다. 이를 morphological connectivity라고 하는데 (중간에 설명을 많이 빼먹긴 했습니다.) 이런 anatomical connectivity나 morphological connectivity는 전염병에 상관없이 원래 그렇게 있던 구조적 연결 (structural connectivity) 입니다.

전염병에 감염된 인간을 활성화된 신경세포에 비유해보면, 전염병에 감염된 인간의 분포를 보는건 신경세포가 활성화될 때 포도당 대사량을 측정하는 PET에 비유할 수 있을껍니다. 이것 역시 감염된 사람 (활성화된 신경세포)가 많으면 연결성이 많다 라고 생각할 수 있겠지요. 이를 통해 측정한 연결성을 metabolic connectivity라고 부릅니다. PET이 한번 찍고 마는 경우가 많은 반면 fMRI는 시간에 따라 여러번 뇌의 산소량 분포를 측정할 수 있습니다. 따라서 시간에 따라 전염병이 확산되는 경향을 관찰하는 것을 시간에 따라 활성화된 신경세포의 분포를 관찰하는 fMRI에 비유할 수 있겠지요.

연결성을 구하는 방법으로는 가장 많이 쓰이는 것이 correlation coefficient를 이용하는거에요. 이 영역과 저 영역이 시간에 변함에 따라 얼마나 비슷하게 움직이나 혹은 서로 다른 피험자에 대해서도 비슷하게 변화하나 이런걸 측정하는 방법입니다. wikipedia를 찾아보시면 correlation coefficient에 대한 설명이 잘 나와 있습니다.

6. Complex network

자, 이런 식으로 뇌에서 점과 선을 구하고 나면 위에 노란 뇌를 배경으로 한 네트워크가 나옵니다. 각각의 선은 두 노드(영역)이 얼마나 관계가 있느냐에 따라 굵기가 다릅니다. 관계가 많이 있음 굵고 아님 얇고 관계가 아예 없음 연결이 없기도 합니다. 그런데 그런 네트워크가 두 개 있습니다. 노드의 위치는 같은데 연결성이 달라보입니다. 이 다름은 어떻게 측정을 할까요. 다름을 정의하는 어떤 measure가 필요할텐데 이것도 관점에 따라 다양한 다른 성질들을 측정하는 measure가 존재합니다. 아참, 지구상에 존재하는 다양한 네트워크들이 있잖아요. 인터넷을 만드는 네트워크도 있을꺼고 사람들 간의 social network도 있을꺼고 다양한 네트워크가 존재하는데 그 네트워크마다 저마다 성질 같은걸 가지고 있을껍니다. 이런 성질 같은걸 가지고 있는 네트워크를 complex network라고 하고 (한국말로 하면 복잡계가 될까요) 이에 대한 연구는 아마도 물리학에서 가장 많이 했을꺼에요. 그래서 초기 brain network 연구에서 이 complex network의 연구들을 가져와 많이 적용해봅니다. complex brain network 라고 해서요.

가장 먼저 적용된 개념이 바로 small-world network일꺼에요. 한국말로 하면 작은 세상 네트워크가 되려나요. 왜 우연히 만난 사람이 지인을 알고 있을 때 세상 참 좁아... 이런 말 하잖아요. 작은 세상 네트워크는 세상 참 좁다는 말을 양으로 측정한 그런 개념이에요. 더 좁은 세상을 만들어내는 네트워크일수록 더 큰 값을 갖는. brain network도 역시 small world network 특성을 갖습니다. 몇다리 건너면 다 알게 되니깐 작은 세상 네트워크는 정보가 전달되는데 효율적인 네트워크일꺼잖아요. brain network도 오랜 시간 그렇게 효율적인 방향으로다가 형성되게 되었나봐요. 많은 연구에서 뇌관련 질환 (자폐증, 치매, 조현병 등등)을 가지고 있는 경우보다 정상인 경우에 더 작은 세상 네트워크가 만들어져 있다 라는걸 밝혀냈습니다.

그리고 또 적용된 개념은 scale-free network 입니다. 이건 한국말로 뭐라고 할 수 있는지 모르겠네요. 뜻을 풀자면 scale이 없는 네트워크라는 뜻일텐데 이에 대해 질문하시는 분들이 많더라고요. 여기서 scale이란 하나의 노드에 연결된 edge의 개수라고 이해하시는게 가장 쉬울 것 같아요. 네트워크에서 임의의 노드를 골랐을 때 그것이 갖는 연결 개수가 에측이 가능하다면 (연결 개수의 중간값이 있고 대개 많은 노드가 그만큼의 연결개수를 가지고 있다면) 그건 스케일이 있는거에요. scale-free network에서는 예측이 불가능합니다. 랜덤하게 연결이 대빵 많은 노드들이 존재해요. 그 아이들을 허브(hub)라고 부르고요. 어떤 네트워크가 있을 때 만약 그것이 scale-free network라면 허브찾는게 참 중요하겠죠. 이 허브만 망가뜨리면 그 네트워크 전체를 망가뜨리기 참 쉬울테니까요. scale-free network에서는 허브의 개수가 전체 노드에 비해 그리 많은 편이 아니여서 허브가 공격당할 확률은 그리 높지 않지만 하필 허브가 공격당하게 되면 그 피해가 이만저만 아닐껍니다. 그럼, brain network는 scale-free network일까요 아닐까요.

small world network이나 scale-free network는 결과가 주로 이다 아니다로 나와요. 이다 아니다 혹은 더 그렇다 덜 그렇다. 그래서 이에 대한 연구가 그리 길게 가진 못했습니다. 비교적 오래 연구되고 있는 것은 modular network 같아요. modular network는 모듈 (클러스터)를 가지고 있는 네트워크로 모듈 안에서는 연결성이 많을꺼고 모듈 끼리는 연결성이 적을 것이라고 가정합니다. 다양한 상태 혹은 그룹에서 뇌의 영역 모듈들이 다르게 나올테니 훨씬 연구할 수 있는 것들이 많을테지요.

정리하자면 어떤 성질을 가지고 있는 네트워크를 complex network라고 한다. 지구 상에 존재하는 네트워크로부터 지금까지 밝혀낸 성질에는 small-worldness, scale-freeness, modularity 같은 것들이 있고 brain network에서도 이런 성질을 측정하는 measure들을 가져와서 쓰고 있다 입니다.

7. Disease epidemics

제가 한참 brain network 연구를 시작했을 때 [혹성 탈출 : 진화의 시작]이라는 영화를 보게 되었어요. 알츠하이머 치료약을 개발하기 위해 유인원을 이용해 임상실험을 하게 되는데 이 과정에서 인간에게 치명적인 바이러스가 만들어지죠. 영화의 말미에 보면 이 바이러스가 임상실험 중이던 연구자에게 최초로 전파됩니다. 그리고 그의 이웃에게 전염되죠. 그런데 그 이웃이 하필 파일럿이였습니다. 그 파일럿은 자신이 바이러스에 감염되었다는 사실을 모른채 코피를 흘리며 비행에 나서는 것으로 영화가 끝납니다. 그리고 엔딩 크레딧이 올라가며 비행노선을 따라 바이러스 어떻게 전파되는지 보여주죠. 밤하늘에 반짝반짝 빛나는 네트워크였더랍니다. 이 엔딩을 너무 근사하게 봐서 brain network를 설명할 때 종종 보여드립니다.

네.... 이 비유를 가져오면 항상 말이 꼬입니다. 하지만 저는 왜이리 저 엔딩 크레딧을 보여드리고 싶은 것인지 모르겠습니다아.....

이상으로 human brain mapping과 connectomics에 대한 정리를 해봤습니다. 이에 관한 발표를 할 때면 제가 하고 있는 연구에 대해서도 약간 소개하곤 하는데 이에 대해서는 언젠가 다른 창에서 정리를 해보도록 하겠습니다.

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