研究紹介

化学反応や分子の運動を理論的に理解するため、電子状態計算と分子ダイナミクスを組み合わせた研究を行ってきました。

初期の研究では、分子の光励起・光解離過程を量子ダイナミクス計算によって解析し、吸収スペクトルや共鳴ラマンスペクトルと分子の運動との関係を調べました。

その後、化学結合の組み替えを伴う反応を扱うため、反応性MDの計算手法や応用研究に取り組みました。例えば、細胞のエネルギー産生に関わるシトクロムc酸化酵素について、プロトンがタンパク質内部を移動する過程を計算し、プロトン輸送を制御する分子メカニズムを明らかにしました。

また、反応性MD計算を効率化する手法の開発にも取り組んできました。

近年は、機械学習を利用して化学反応のダイナミクスを解析する研究も進めています。例えば、HCNの異性化反応について、原子の初期位置や運動量から反応の進行を予測し、周囲のAr原子が反応に与える影響を明らかにしました。

これらの研究を通じて、分子の運動や化学反応を支配する物理的な仕組みを理解するとともに、複雑な分子ダイナミクスを解析するための新しい方法を探究しています。

代表論文

• T. Yamashita and S. Kato, J. Chem. Phys., 121, 2105–2116 (2004). DOI: 10.1063/1.1768158

• T. Yamashita and G. A. Voth, J. Am. Chem. Soc., 134, 1147–1152 (2012). DOI: 10.1021/ja209176e

• T. Yamashita, N. Miyamura, and S. Kawai, J. Chem. Phys., 159, 124116 (2023). DOI: 10.1063/5.0156313

抗体やタンパク質が、どのように相手分子を認識し、安定な複合体を形成するのかを分子レベルで解明する研究に取り組んでいます。

タンパク質同士の結合は、静止した立体構造だけで決まるわけではありません。アミノ酸側鎖の動き、タンパク質全体の構造揺らぎ、結合界面に存在する水分子などが、結合の強さや特異性に大きな影響を与えます。

例えば、がん抗原ROBO1を認識する抗体B5209Bを対象とした共同研究では、特定のアミノ酸をアラニンに置換することによって、抗原との結合親和性を最大約30倍向上させることに成功しました。さらに、分子動力学シミュレーションと熱力学解析から、界面周辺の塩橋の安定化と、界面に拘束されていた水分子の放出という、異なるメカニズムが親和性の向上に寄与することを示しました。

また、リゾチームと抗体HyHEL-10について、抗原と抗体が出会い、安定な複合体を形成する過程を長時間MDシミュレーションで解析しました。その結果、複合体形成時に生じる特定のアミノ酸残基の構造変化が、結合の安定化に重要であることを見いだしました。

さらに、タンパク質間の塩橋の安定性が周辺のアミノ酸や構造変化によって左右されることなど、分子認識における局所構造と分子全体のダイナミクスとの関係についても研究しています。

こうした知見を、抗体や抗体ミメティクスなどの機能改良と合理的な分子設計につなげることを目指しています。

代表論文

• T. Yamashita et al., Structure, 27, 519–527.e5 (2019). DOI: 10.1016/j.str.2018.11.002

• R. Okajima, S. Hiraoka, and T. Yamashita, J. Phys. Chem. B, 125, 1542–1549 (2021). DOI:10.1021/acs.jpcb.0c09248

• Y. Takamatsu, T. Hamakubo, and T. Yamashita, Bull. Chem. Soc. Jpn., 95, 1611–1619 (2022). DOI:10.1246/bcsj.20220239

新しい医薬品候補分子を効率よく設計・評価するため、スーパーコンピュータを用いた大規模な分子動力学シミュレーションと結合自由エネルギー計算に取り組んできました。

医薬品候補分子の評価では、標的タンパク質との結合構造や相互作用エネルギーが利用されます。しかし、結合の強さを定量的に予測するためには、タンパク質や薬物分子の運動、水分子の影響、結合に伴うエントロピー変化なども考慮する必要があります。

これまで、結合自由エネルギー計算手法MP-CAFEEを活用して多数の医薬品候補分子を評価し、構造に基づく従来の簡便なスコアリング手法では捉えられない結合特性を明らかにしてきました。

特に、スーパーコンピュータ「京」を活用した研究では、269種類の薬物候補分子に対して結合自由エネルギー計算を実施し、大規模計算を分子設計に組み込む方法の実現可能性を検証しました。また、計算結果と実験結果の比較を通じて、分子力場などの計算条件を検証することの重要性も示しました。

これらの研究では、計算によって薬物候補を評価するだけでなく、その結果を次の分子設計にフィードバックすることを重視しています。

代表論文

• T. Yamashita et al., Chem. Pharm. Bull., 62, 661–667 (2014). DOI: 10.1248/cpb.c14-00132

• T. Yamashita et al., Chem. Pharm. Bull., 63, 147–155 (2015). DOI: 10.1248/cpb.c14-00596

分子シミュレーションの適用範囲を広げるため、分子間相互作用を記述する力場モデルの開発・改良や、異なる空間スケールの計算手法を結びつける研究に取り組んでいます。

例えば、汎用分子力場DREIDINGのLennard-Jonesパラメータや原子電荷の記述を改良したDREIDING-UT力場を共同開発しました。この力場では、量子化学計算に基づく原子電荷を採用するなどの改良により、分子液体の密度や自己拡散係数について、元のDREIDING力場より実験値に近い結果が得られました。

また、エポキシ樹脂などの高分子材料について、分子レベルの構造と巨視的な物性との関係を研究してきました。

エポキシ樹脂の研究では、硬化反応の進行に伴う密度や力学特性の変化を実験と分子シミュレーションによって解析し、分子の柔軟性が物性に重要な影響を与えることを示しました。

さらに、粗視化MDと有限要素法を組み合わせ、ナノメートルスケールの架橋構造の不均一性が、材料の引張応力やひずみ集中に与える影響を解析しました。これにより、均一な材料モデルでは十分に再現できなかった実験の応力–ひずみ特性を、より適切に記述できることを示しました。

現在は、全原子MD、粗視化MD、連続体シミュレーションを組み合わせたマルチスケール計算手法の高度化を進めています。また、医薬品製剤についても、薬物と添加剤の相互作用や分子の集合構造を解析し、製剤の物性予測・設計に活用する研究に取り組んでいます。

代表論文

• K. Sasaki and T. Yamashita, J. Chem. Inf. Model., 61, 1172–1179 (2021). DOI: 10.1021/acs.jcim.0c01169

• N. Shoji et al., Polymer, 254, 125041 (2022). DOI: 10.1016/j.polymer.2022.125041

• N. Shoji and T. Yamashita, J. Phys. Chem. B, 127, 9066–9073 (2023). DOI: 10.1021/acs.jpcb.3c04391

これまでに培ってきた量子化学・分子シミュレーションの技術を基盤として、機械学習やAIを組み合わせ、分子の働きをより深く理解し、新しい分子や材料の設計につなげる研究を進めています。

特に、抗体や抗体ミメティクスの研究では、AIによる構造予測と、物理化学に基づくドッキング・MDシミュレーションを組み合わせ、分子設計の信頼性を高めることを目指しています。例えば、HER2とAffibodyの複合体を対象とした研究では、AlphaFold-Multimerが適切な結合界面を予測できなかった事例において、物理化学に基づくドッキング手法が有効であることを示しました。AIと従来の計算科学を相補的に活用することで、より信頼性の高い分子設計を実現したいと考えています。

また、医薬品候補分子の探索・設計だけでなく、薬を実際に使える形にするための製剤設計にも研究を広げています。医薬品製剤では、薬物と高分子・脂質などの添加剤が複雑に相互作用し、その構造や性質を決めています。これまでの高分子材料の研究で培ってきた、マルチスケールシミュレーションの技術を応用することで、実際の製剤に近い複雑な分子系を扱い、製剤の性質を分子レベルから理解・予測し、その設計に役立てることに挑戦しています。

さらに、タンパク質・核酸・脂質などの分子間相互作用や分子の動きを解析し、さまざまな生命現象の仕組みを解き明かす研究にも取り組んでいます。高分子材料をはじめとする材料科学の研究も引き続き発展させ、分子構造や相互作用と材料物性の関係を明らかにすることで、新しい材料の設計につなげたいと考えています。

分子の動きや相互作用を理解し、その知見を新しいものづくりに活かす。この考え方を大切にしながら、創薬から製剤設計、生命現象の解明、材料開発まで、幅広い分野に貢献できる計算科学の発展を目指しています。

関連論文

• M. Go, M. Inoue, and T. Yamashita, J. Comput. Chem. Jpn., 24, 83–85 (2025). DOI: 10.2477/jccj.2025-0013