개발중인 Covid-19(SARS-CoV-2) 백신(영어원문)

초록

중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2(SARS-CoV-2)는 2019년 말 중국에서 처음보고되었으며, 2019년 코로나 바이러스 질병 (COVID-19) 대유행의 원인이 되었다. 바이러스가 공중 보건, 경제 및 사회에 미치는 영향을 완화하려면 백신이 시급히 필요하다. 여기에서는 SARS-CoV-2에 대한 백신 개발을 검토한다. 2020 년 1월 초에 바이러스의 유전자 서열이 공개되었을 때 , 개발이 시작되었으며, 전례없는 속도로 진행되었다. 2020년 3월에 1상 시험이 시작되었으며, 현재 다양한 개발 단계에서 180 개 이상의 백신이 있다. 여러 백신 후보에 대해 이미 1상 및 2 상 시험의 데이터를 사용할 수 있으며 많은 사람들이 3상 시험으로 이동했다. 지금까지 이용 가능한 데이터에서는 효과적이고 안전한 백신을 몇 년이 아닌 몇 달 안에 이용 가능할 수 있음을 시사하였다.

Pfizer(화이자)의 BNT162b1 및 BNT162b2

Pfizer는 독일 회사인 BioNTech와 협력하여, 최근 18 ~ 55세의 건강한 성인 45 명을 대상으로 BNT162b1에 대한 진행중인 I/II 상 무작위, 위약 대조, 관찰자 ​​맹검 용량 증가 연구 데이터를 발표했다(NCT04368728). BNT162b1은 LNP로 전달되는 mRNA 기반 백신 후보이며, T4 foldon에 의해 결합된 RBD의 삼량버전( trimeric version )을 발현한다. 10μg, 30μg 및 100μg의 RNA 3회 용량을 3주 간격으로 프라임-부스트 백신 요법으로 테스트하였다. RBD에 대한 ELISA 결합 및 SARS-CoV-2 리포터 바이러스의 중화를 테스트했다. 1회 투여 후 3주 후에 중화 역가는 일반적으로 낮았다(백신 후보 mRNA-1273의 것과 유사). 투여 27일 후, GMT 1:168 및 1:267이 두 가지 다른 투여량에 대해 검출되었다. 100μg 그룹은 바람직하지 않은 안전성 프로필로 인해 추가 용량을 제공하지 않았다. 부스트 14일 후 역가는 각각 1:180 및 1:437에 도달했다. 회복기 혈청도 테스트되었고, 1:94의 역가에 도달했다. 그러나, 이러한 혈청이 얼마나 대표적인지 알려지지 않았다. 1차 투여 후 전신 이상 반응은 용량 의존적인 것으로 보였으며, 특히 100μg 그룹에서 열이 포함되었으며, 50%의 개인에서 피로, 두통 및 오한이 나타났다. mRNA-1273과 유사하게, 부작용은 추가 투여 후 더 흔했으며, 참가자의 70% 이상이 30μg 그룹에서 발열을 보고했다. 한 참가자는 30μg 그룹에서 3등급 열을보고했으며, 100μg 그룹의 한 참가자는 수면 장애가 심각한 부작용으로 보고되었다. 100μg 그룹의 참가자는 초기투여 후 100μg 용량 및 촉진투여 후 30μg 용량의 내약성 프로파일로 인해 추가 용량을 받지 않았다. 추가 연구에서 Pfizer는 최근 BNT162b1과 BNT162b2(NCT04368728)를 직접 비교했다고 보고했다. BNT162b2는 BNT162b1과 유사하지만 2개의 안정화 프롤린 잔기가있는 전장 스파이크 단백질을 인코딩한다. 두 후보 사이의 항체 역가는 비슷했지만, BNT162b2는 더 유리한 안전성 프로파일을 보여주었다. 이 실험에는 노인(65-85세)그룹도 포함되었다. 두 백신의 반응 원성은 젊은 개인에 비해 이 그룹에서 더 낮았다. 그러나, 항체 역가도 더 낮았으며, GMT는 젊은 개인의 약 40%였다. BNT126b2는 앞으로 나아가기 위해 선택되었으며, 현재 건강한 성인 및 노년층을 대상으로 한 3상 시험 중이다(NCT04368728).

화이자 백신 임상시험 정보 링크

Moderna(모더나)의 mRNA-1273

Moderna와 VRC는 최근 18세에서 55세 사이의 건강한 개인 45명을 대상으로 mRNA 기반 백신 후보 mRNA-1273(NCT04283461)에 대한 1상 공개 라벨 용량 증량 시험의 예비 데이터를 보고했다. 위에서 논의한 바와 같이, mRNA-1273은 LNP(lipid nanoparticles)를 통해 전달되며 2개의 안정화 돌연변이를 포함하는 전장 스파이크 단백질을 발현한다. RNA의 3회 용량(25 μg, 100 μg 및 250 μg)이 4주 간격의 초기 투여와 촉진 투여 요법으로 평가되었다. 판독에는 전장 스파이크 단백질 ELISA, 유사 바이러스 및 바이러스 중화 분석뿐만 아니라 자극을 위해 스파이크 펩티드 풀을 사용하는 세포 내 사이토 카인 염색을 통한 다양한 T 세포 집단의 평가가 포함되었다. 참가자의 50% 미만이 1차 투여 후 가형 입자를 중화할 수 있는 항체를 유도했다. 그러나, 43일(촉진 투여 후 15일)에 3개의 용량 그룹에 대해 각각 1:112.3, 1:343.8 및 1:332.2의 50% 억제 희석(ID50) GMT가 기록되었다. 보다 유익한 정보를 제공하는 정통 SARS-CoV-2를 사용한 PRNT80 값은 25μg 및 100μg 그룹에서 1:339.7 및 1:654.3에 도달했으며(250μg 그룹에 대한 데이터는 제공되지 않음), 이는 COVID-19에서 회복된 환자에 회복기 샘플에서 볼 수있는 범위 내에 있다. T 세포 반응을 자세히 분석한 결과, 25 μg 및 100 μg 그룹에서 T 헬퍼 1 세포(TH1) 분극과 함께 양호한 CD4+ 반응이 검출되었다. CD8+ T 세포 반응이 검출되었지만, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대해 예상대로 낮았다. 이상 반응은 용량 의존적이었고, 최고 용량에서 가장 흔했다. 전체 사건 후 33%, 67% 및 초기 투여 후에 개인의 53% 및 54%에서 100% 각각 25μg, 100μg 및 250μg의, 투여량에 대해 촉진투여 후 개인의 100%가 보고되었다. 1차 투여 후 발열이 발견되지 않았지만, 100μg 및 250μg 투여량으로 추가 접종 후 40% 및 57%의 개인에서 보고되었다. 이 백신은 현재 노년층을 포함한 성인을 대상으로 한 3상 임상 시험에서 100μg 용량으로 평가되고 있다(NCT04470427).

모더나 백신 임상시험 정보 링크

Astrazeneca(아스트라제네카)의 AZD1222

ChAdOx1 nCoV-19(옥스포드 대학, AstraZeneca 및 인도의 혈청 연구소에서 개발)은 야생형 버전의 스파이크 단백질을 발현하는 복제 불능 침팬지 아데노 바이러스를 기반으로한다. 이 백신은 근육 내 투여되는 2.5x10^10 바이러스 입자의 용량으로 초기 및 촉진투여 요법으로 붉은 털 원숭이에서 테스트되었다. 초기 및 촉진투여 용량은 4주 간격으로 제공되었고, 원숭이는 최종 예방 접종 4주 후에 분석되었다. 두 그룹의 원숭이는 중간 정도의 중화 항체 역가(초기(1차)투여 후 1:5–1:40, 촉진(2차)투여 후 1:10–1:160)를 보였으며, 비강 내, 기관 내, 안구를 통해 전달된 SARS-CoV-2를 공격했다. 경구 경로는 두 그룹 모두 폐질환으로부터 보호되었음을 보여주었다. 이들은 또한, 서브 게놈 RNA의 카피 수로 평가한 바와 같이 대부분 폐에서 바이러스 복제로부터 보호되었다. 그러나, 상부 호흡기(코와 목)의 바이러스 복제는 통제되지 않았다. 또한, T 세포 반응이 감지되었다.

아스트라제네카 백신 임상시험 정보 링크

Janssen(얀센)의 Ad26.cov2.s

AdV26을 기반으로 복제 불능 아데노 바이러스 벡터 백신 후보는 Janssen에 의해 개발 중이며, 붉은 털 원숭이에서 테스트되었다. 근육 내 투여된 10^11 바이러스 입자의 단일 주사 요법에서 여러 그룹군을 테스트했다. 가장 성공적인 것 중 하나는 다염기성 절단 부위가 제거되고 두 개의 안정화 프롤린 잔기가 도입된 스파이크 단백질의 전장 버전(S.PP로 명명됨)을 포함했다. 원숭이에게 SARS-CoV-2의 10^5 TCID50을 투여하고, 백신 접종 6주 후 비강 및 기관 내 경로를 통해 투여했다. 궁극적으로 인간을 대상으로 한 임상 시험으로 진행된 S.PP 구조는 2차 투여 후 4주차에 1:100 범위의 중화 역가를 달성했다. 연구에 활용된 S.PP 원숭이는 폐에서 sub-genomic 바이러스 RNA의 흔적을 보이지 않았으며, 6마리 중 1마리 만이 상부 호흡기에서 관찰된 낮은 PCR 신호로 폐손상을 나타냈다. 또한, 이 원숭이의 항체 역가는 감염 후에도 증가하지 않았으며, 이는 살균 면역을 나타낸다. 각각, 테스트된 다른 벡터 구조물은 효력이 덜 나타났지만 모두 질병이 강화된 징후없이 어느 정도의 면역 유도를 나타냈다. CD8+ T 세포 반응도 평가되었으며, 큰 부작용은 나타나지 않았다. 임상 3상(NCT04614948)이 진행중이다.

얀센 백신 임상시험 정보 링크

BNT162b2, mRNA-1273과 같은 mRNA 백신은 어떻게 작동하는가?

백신은 바이러스의 질병을 일으키는 부분을 인식하도록 면역 체계를 훈련시킨다. 백신은 전통적으로 약화된 바이러스 또는 바이러스의 정제된 특징적 단백질을 포함한다.

그러나 mRNA 백신은 다르다. 바이러스 단백질을 주사하는 대신 바이러스 단백질을 암호화하는 유전 물질인 mRNA를 받기 때문이다. 이러한 유전적 지시가 체내에 주입되면 근육 세포가 이를 번역하여 몸에서 직접 바이러스 단백질을 만든다.

이 접근법은 SARS-CoV-2가 자연에서 하는 일을 모방하였다. 그러나 백신 mRNA는 바이러스 단백질의 중요한 단편만을 암호화한다. 이것은 면역 체계가 질병을 일으키지 않고, 실제 바이러스가 어떻게 생겼는지 미리 볼 수있게한다. 이 미리보기를 통해 면역계는 개인이 감염된 경우 실제 바이러스를 중화 할 수 있는 강력한 항체를 설계 할 수 있다.

이 합성 mRNA는 유전 물질이지만 다음 세대로 전염 될 수 없다. mRNA 주입 후,이 분자는 근육 세포 내부의 단백질 생산을 안내하는데 , 이는 24 ~ 48 시간 동안 최고 수준에 도달하고 며칠 더 지속될 수 있다.

기존 아데노 바이러스 벡터 백신 개발 기술로 만든 AZD1222, Ad26.cov2.s

AZD1222는 침팬지에 ChAdOx1에 스파이크 당 단백질 구조를 추가해 만들어졌다. 안정성이 검증된, 기존 아데노 바이러스 벡터 백신 기법으로 만들어 진 것이다. 아데노 바이러스 벡터 백신 투여 후에 일어나는 면역 반응은 백혈구와 체액이 관여한다. 백혈구가 관여하는 것을 세포 면역, 체액이 관여하는 면역을 체액 면역이라고 한다.

복제 불능 벡터(Replication-incompetent vectors)

복제 불능 벡터는 개발중인 대규모 백신 그룹을 나타낸다. 이러한 백신은 일반적으로 스파이크 단백질을 발현하도록 조작된 다른 바이러스를 기반으로하며, 게놈 일부가 삭제되어 생체 내에서 복제가 불가능하다. 이러한 접근법의 대부분은 아데노 바이러스 벡터(AdV)를 기반으로하지만, modified vaccinia Ankara(MVA), 인간 파라 인플루엔자 바이러스 벡터, 인플루엔자 바이러스, 아데노 관련 바이러스 및 센다이 바이러스도 사용된다. 이들 벡터의 대부분은 근육 내로 전달되고, 예방 접종된 개체의 세포에 들어가서 숙주 면역계가 반응하는 스파이크 단백질을 발현한다. 이러한 접근 방식에는 많은 이점이 있다. 이것은 인간에게 드물거나 동물 바이러스에서 파생된 벡터 유형을 사용하거나 자체적으로 많은 면역을 유도하지 않는 바이러스(예: 아데노 관련 바이러스)를 사용하여 피할 수 있다. 또한, 벡터 면역은 1차-2차 면역 요법이 사용될 때 문제가 될 수 있지만, 이것은 하나의 벡터로 프라이밍하고 다른 벡터로 부스팅하여 피할 수 있다. SARS-CoV-2에 대한 몇 가지 복제 불능 벡터 백신 후보는 임상 개발에서 훨씬 진전되었다.