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저칼로리 섭취의 수명 연장 기전
세계 최고의 장수촌이라 불리는 일본 오키나와 사람들의 장수 비결은 무엇일까? 그것은 바로 “소식(小食)”이다. 인간뿐 아니라 마우스, 원숭이 등의 동물 모델에서 저칼로리 섭취는 동물의 수명을 연장하는데 탁월한 효능을 보여 왔지만 고등 동물 모델 실험 특유의 시간, 공간, 경제적 비효율성으로 수명 연장에 대한 근본적인 생리 기작은 잘 알려지지 않았다 . 따라서 본인은 예쁜꼬마선충 (C. elegans)을 동물 모델로 소식이 갖는 수명연장 기능 연구를 성공적으로 이행하여 초고령화 사회의 숙원과제인 장생에 대한 인간의 갈망을 해소시키는데 일조하고자 한다.
My long-term research goal is to understand the molecular basis of the physiological dysfunction of cellular machinery during aging. In particular, I am interested in the calorie restriction (CR)-mediated lifespan extension that was shown in many organisms including humans, mice, flies, and C. elegans. It
has been robustly established that the changes in mitochondrial bioenergetics such as the ratio of ATP/ADP, NADH/NAD+, NADPH/NADP+, and mitochondrial membrane potential (ΔΨm) induced lifespan extension of organisms. However, the downstream pathways that are directly mediated by
CR or changes in mitochondrial bioenergetics which result in the extension of lifespan, are not understood. In order to identify the molecular mechanism by which CR induces lifespan extension I
use strategy “GEMMs(Genetically encoded tools for manipulation of metabolism) where incorporate LbNOX (NADH oxidase from lactobacillus brevis), AOX(alternative oxidase from
Trichomonas hominis ) and UCP1 (uncoupling protein 1 from mouse) to artificially modulate the ratio of NADH/NAD+, CoQH/CoQ, and ΔΨm using C. elegans nematode as a model organism.
2. 미토콘드리아 NADH/NAD+ 비율 변화가 미치는 동물 수명 조절 기전 연구
2. 미토콘드리아 NADH/NAD+ 비율 변화가 미치는 동물 수명 조절 기전 연구
미토콘드리아 전자전달계(Electron Transport Chain system: ETC)복합단백질 Complex I (NADH dehydrogenase)의 결핍은 대두증(macrocephaly) 및 뇌근 근육병증 (encephalomyopathy)등의 질병을 일으키며 미토콘드리아 질병 발병 원인의 약 30%를 차지함.
뿐만 아니라 마우스, 초파리, 예쁜꼬마선충등의 실험동물에서 Complex I의 기능은 개체 수명연장과 밀접한 관련이 있지만 그 근원을 Complex I의 결핌으로 인한 비정상적 ATP 생산의 이유로 단정짓기엔 무리가 있음.
미토콘드리아 전자 전달계 기능과 개체 수명과의 상관관계를 이해 함에 있어 오는 난해함은 미토콘드리아 coupling 즉, NADH (환원된 형태의 nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)에서 비롯된 전자가 산소로 이동하면서 수반되는 산·환원반응과 미토콘드리아 내부를 가로지르는 양성자로 인한 미토콘드리아 막전위차 (mitochondiral membrane potential)가 동시에 일어나는데서 비롯됨.
따라서 전자의 이동에의한 ETC의 산·환원 기능과 양성자 펌핑기능을 분리하여 각 요소의 독자적 기능을 밝힐 필요가 있음. 하지만 지금까지 적절한 실험도구의 부재로 두 기능을 분리 하여 관찰하는 연구가 미흡하여 미토콘드리아 전자전달계와 수명연장과의 개연성이 모호한 상태임.
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