El Colegio Calasanz es parte de la Congregación de los Padres Escolapios, una orden religiosa fundada por San José de Calasanz en Roma hace más de 400 años. Los religiosos de las "Escuelas Pías" se han dedicado a difundir la "Piedad y Letras" en todo el mundo. En 1886, los escolapios llegaron a Chile a petición del Arzobispo de Concepción para encargarse de la educación cristiana y hacerse cargo del Santuario y la Parroquia de Yumbel. En 1890 se fundó el primer colegio escolapio en Concepción, que fue destruido por el terremoto de Chillán en 1939. Los escolapios también se hicieron cargo de un colegio en Copiapó en 1888 y de la "Casa de Huérfanos de Providencia" en Santiago en 1896. Desde allí, se construyó el Colegio Hispano Americano en la calle Carmen esquina Porvenir, inaugurado en 1917. En 1950, se abrió un nuevo colegio en la comuna de Ñuñoa, ya que no había ningún colegio religioso de hombres en la zona. Se arrendó una casa en la calle Dublé Almeyda 3639 para comenzar un anexo mientras se encontraba una solución definitiva para el nuevo colegio.
En 1951, se abrió el nuevo Colegio Calasanz en la calle Dublé Almeyda en Ñuñoa, con una matrícula inicial de 112 alumnos. Debido al aumento de la matrícula, en 1955 se arrendó un nuevo local cercano en la calle Dr. Johow 250. Durante todo el año 1951, los padres buscaron un terreno apto para establecer el colegio de forma definitiva, y finalmente compraron un terreno de 10.000 m2 en la calle Montenegro 661 en 1957. El 14 de septiembre de ese año, recibieron las llaves de la propiedad y el 16 de diciembre se trasladaron a su nueva residencia en Montenegro 661. El Colegio Calasanz se declaró independiente del Hispano y el P. Felipe fue nombrado como el primer Rector del Colegio. La matrícula había aumentado a 620 alumnos con todas las preparatorias y humanidades completas.
El Padre José Goyena fue Rector del Colegio Calasanz de 1962 a 1967 y nuevamente por dos períodos. Durante su primer período, se construyeron muchos de los elementos que hoy son la estructura más conocida del colegio. El colegio se extendió alrededor de la casa patronal y los alumnos y apoderados vieron que "su colegio" crecía con ellos. Durante esos años, el colegio se destacó por su calidad en las actividades deportivas, especialmente en el fútbol. El primer gran triunfo deportivo del colegio fue en vóleibol, con el entrenador Padre Jesús García. El colegio sufrió un duro golpe con el terremoto de marzo de 1965, pero se recuperó con la ayuda de todos. El Padre Jesús Pardo dirigió el colegio entre 1967 y 1970, y construyó los primeros laboratorios. En 1970, el Padre Francisco Javier Pértica se hizo cargo de la dirección del colegio, pero no pudo completar su período porque fue elegido para ir a Roma. El Padre Pardo completó su período y falleció posteriormente en 1982 en el colegio.
El Padre Goyena fue Director del Colegio Calasanz nuevamente entre 1974 y 1977, durante el cual construyó el nuevo pabellón de Básica. De 1978 a 1985, el Padre José Unanua se hizo cargo de la dirección del colegio y abrió nuevos horizontes para el colegio, introduciendo cambios en la actitud del profesorado y en las exigencias de la educación. Se construyó la capilla, los nuevos laboratorios, los camarines y el pabellón de primero a sexto básico. El Padre Alfredo Calvo asumió la dirección del colegio cuando el Padre José fue llamado a ocupar un cargo importante en Venezuela. De 1988 a 1999, el Padre Javier Pértica volvió a ser Director del colegio, con una gran carga de experiencia y conocimiento de la Orden a nivel mundial.
Durante este período, el Colegio Calasanz experimentó un gran salto en su infraestructura y se apoyó fuertemente en la tecnología para mejorar la educación. Se separaron los cargos de Director de Colegio y Rector de la comunidad religiosa, lo que permitió la presencia de laicos comprometidos en funciones directivas. En 2000, el Sr. José Aravena González se convirtió en el Director del Colegio y se preocupó por ahondar en las raíces de la nacionalidad chilena y en la adecuación académica frente a la nueva prueba de selección universitaria (la PSU). En 2011, la Sra. Carolina Bello Pérez se convirtió en la primera mujer en desempeñar el cargo de Directora del Colegio, y en 2016, la Sra. María Beatriz Yáñez Castaño asumió el cargo de Dirección, continuando la historia educacional del Colegio Calasanz.