Най-старите следи от обитаване на територията на днешния град Пловдив са от VI хилядолетие пр.н.е., когато възникват първите трайни поселения – няколко неолитни селища като това при Яса тепе 1 в квартал Филипово и Яса тепе 2 в квартал Лаута. Най-ранното известно селище на Трихълмието е открито на Небет тепе и датира от каменно-медната епоха (IV-III хил. пр.н.е.).[4][5][6][7] То е обитавано без прекъсване оттогава до наши дни, поради което е смятано за началния етап от развитието на Пловдив. През желязната епоха селището на Небет тепе е укрепен пункт на тракийския народ беси, а през V век пр.н.е. е включено в Одриското царство.
През 342 г. пр.н.е. селището е завладяно от македонския цар Филип II, който му дава своето име – Филипополис, използвано в различни варианти и до днес. По това време градът е обграден със здрави крепостни стени, но към 320 г. пр.н.е. Одриското царство възстановява самостоятелността си. По време на македонското управление и в последвалата Елинистическа епоха Филипополис е превърнат в град и става един от важните центрове на Тракия.
III-I век пр.н.е. е период на политическа нестабилност в Тракия. Одриските царе изпадат в зависимост от Римската република, често избухват междуособици и масови въстания. През 183 г. пр.н.е. Филипопол е превзет от македонския цар Филип V, но малко по-късно одрисите си го връщат. През 72 г. пр.н.е. градът е завладян за кратко от римския пълководец Марк Теренций Варон Лукул по време на похода му срещу бесите, но траките скоро възстановяват властта си над града. В началото на I век тракийски бунтовници обсаждат във Филипопол поддържания от римляните цар Реметалк II.
Филипополис окончателно попада в пределите на Римската империя при създаването на провинция Тракия през 46 г. През Римската епоха градът се превръща във важен пункт на пътя Виа Милитарис, свързващ Сингидунум с Византион. Тук той се пресича с пътища, водещи до Ескус край дунавския лимес и през Никополис ад Нестум до другия основен път на Балканите – Виа Егнация. Като главен град (метрополия) на провинцията, в града се намира седалището на Съюза на траките (Κοινόν των Θρακων), в който членуват представители на отделните градове. Според широко разпространено мнение градът придобива статут на метрополия по времето на император Септимий Север,[29] но според други мнения това е станало още в началото на управлението на император Траян.
От 220 г. Филипополис получава почетна неокорска титла, която дава право на града да има храм, посветен на императорския култ. Това става повод Перинт, седалище на управителя на Тракия, да подчертава своята двойна неокория. За това свидетелстват отсечени в градската монетарница медальони на император Елагабал и официални надписи от времето на Александър Север.
През Римския период във Филипопол се строят обществени сгради – театър, форум, съкровищница, храмове, бани, булевтерион (одеон), мащабен стадион. С разрастването си градът напуска очертанията на Трихълмието и се разпростира в низината, старите укрепления са построени отново, а през 172 г. император Марк Аврелий издига втора крепостна стена, за да обхване разрасналия се град. Тримонциум има мащабна водоснабдителна система, включваща каптажи, резервоари, тръбопроводи и два акведукта – единствените подобни съоръжения в днешна България.[34] Разкопки в съвременния град разкриват само малка част от античното минало на старинния Пловдив.
През 250 г., при първото си голямо нашествие на Балканския полуостров, готите обсаждат Филипопол. Градът е защитаван от римския военачалник Приск. Опитите на император Деций Траян да помогне на обсадените са осуетени след поражението на армията му при Берое. Филипопол е превзет и изцяло опожарен, много от жителите му са избити, други са отведени в плен.
След опожаряването градът се свива в рамките на градските стени, а крайните квартали са изоставени. Едва към средата на IV век той възстановява предишните си размери. Много от унищожените обществени сгради са възстановени, често с по-големи размери от първоначалните.[36]
При реформите на император Диоклетиан в края на III век провинция Тракия е разделена на няколко части и Филипополис става център на една от тях, обхващаща частта от Тракия на запад от Чирпанските възвишения, която запазва същото име.[37][38]
Филипопол впечатлява мнозина от древните автори. Най-известното описание е на древногръцкия писател от II в. Лукиан от Самосата, който е познавал с най-големи подробности живота в града и е единственият античен писател, чието свидетелство на очевидец е запазено до наши дни.