O tempo passou, a pequena Riley cresceu e chegou a adolescência. Com ela, como era de se esperar, novas emoções vão aflorar no cérebro da jovem. É quando os operários chegam para bagunçar o painel da mente dela para deixar a equipe de emoções primárias enlouquecida com as novas emoções que estão para chegar, como Ansiedade, Inveja, Tédio e Vergonha. E agora, como será que Alegria, Tristeza, Medo, Raiva e Nojinho vão conseguir lidar com tantas e novas emoções?

Um sonhador fantoche do antigo teatro do Central Park ganhou vida. Seu nome é Don e tudo o que ele mais quer é desbravar o mundo. Em sua jornada, ele conhece DJ Doggie Dog, um bicho de pelúcia abandonado, que também tem um sonho: tornar-se uma estrela do rap. Juntos, essa dupla engraçada vai viver altas aventuras para transformar seus sonhos numa incrível realidade.

Nesta sequência, o vilão mais amado do planeta retorna e agora Gru, Lucy, Margo, Edith e Agnes dão as boas-vindas a um novo membro da família: Gru Jr., que pretende atormentar seu pai. Enquanto se adapta com o pequeno, Gru enfrenta um novo inimigo, Maxime Le Mal, forçando sua namorada Valentina e a família a fugir do perigo.