สภาพโดยทั่วไปของจังหวัดนครพนมเป็นที่ราบลุ่ม มีที่ราบสูงและภูเขาอยู่บ้าง มีแม่น้ำสายสั้น ๆ เป็นสาขาย่อยแยกจากแม่น้ำโขงมาหล่อเลี้ยงความอุดมสมบูรณ์ภายในพื้นที่ พื้นที่ส่วนใหญ่มีแม่น้ำโขงไหลผ่าน นครพนมจึงนับว่าเป็นจังหวัดที่มีแหล่งน้ำที่สมบูรณ์มาก ด้านตะวันออกมีแม่น้ำโขงทอดยาวกั้นพรมแดนระหว่างประเทศไทยกับลาว

จังหวัดนครพนมมีจุดผ่านแดนไปประเทศลาว รวม 6 จุด เป็นจุดผ่านแดนถาวร 2 จุด และจุดผ่อนปรน 4 จุด จุดผ่านแดนที่สำคัญและเป็นสากล คือ ด่านสะพานมิตรภาพไทย-ลาว แห่งที่ 3 ซึ่งเป็นประตูไปสู่อินโดจีน