A principios de 1525 llegó a este lugar el capitán español Francisco Cortés de San Buenaventura que, por órdenes de Hernán Cortés, salió de Colima para conquistar las provincias ubicadas al norte y oeste.

En 1530, siendo Mascota una de las estancias sujetas a la provincia de Tenamaxtlán encomendada a Pedro Gómez y Martín Monje en 1525 por Francisco Cortés, fue sometida por Nuño de Guzmán.

En 1535 se rebelaron los naturales de este y otros pueblos, lo que dio pié a que el 8 de julio, Nuño de Guzmán ordenara al alcalde ordinario de Compostela, Álvaro de Bracamontes, fuera a someterlos. El primer encomendero de Mascota y todos sus distritos fue Cristóbal de Oñate, nombrado por Nuño de Guzmán en el año de 1536.

La población fue fundada en lo que era la hacienda del Atajo, como a 20  kilómetros al noroeste del actual poblado. A mediados del siglo XVIII, hubo un desplazamiento de población de El Atajo al sitio en donde actualmente se halla el pueblo. Los aborígenes fueron pasando de un extremo a otro del valle, levantando sus casas en desorden, cerca del río.