研究領域

探討血小板活化的機制及血小板在癌症轉移與血栓形成所扮演的角色

血小板自 100 年前首次在文獻中被描述為「血液中的灰塵 (dust of the blood)」以來，一直被認為在止血及血栓形成的過程中扮演重要的角色。血小板的性質相當獨特。它是最小的一種血球，但卻是由骨髓中最大的巨核細胞 (megakaryocyte) 進行細胞質裂解而成。一個巨核細胞的細胞質先形成絲狀的前驅血小板 (pro-platelet)，然後再裂解成 4000-5000 個血小板。近年的研究顯示血小板功能的多樣性，除了與心肌梗塞、缺血性中風、肺栓塞、骨髓增生性疾病 (myeloproliferative disease)、及其他血栓或心血管疾病的發生有關外，也與癌症的轉移、血液循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells) 的存活、幹細胞的分裂與分化、免疫、及微生物感染等皆息息相關。基於血小板的獨特性質及與多種疾病的關聯性，多年來我們與不同的研究團隊合作，針對血小板在止血、血栓形成及癌症轉移的機轉上做深入的研究，藉此提供心血管疾病及癌症的預防與治療上新的發展方向。主要的研究方向為:

  1. 探討血小板蛋白 Disabled-2 (Dab2) 表現及磷酸化對血小板活化及血栓形成的影響。

Disabled-2 (Dab2)為一種tumor suppressor gene，於許多種癌症中都有表現缺失或是表現量下降之趨勢，其蛋白結構為一種phospho-adaptor protein，可藉由與其他訊息傳遞分子相互作用造成下游細胞訊息之改變。本實驗室利用白血病細胞株K562發現若使用TPA藥物刺激使其往血小板前驅細胞megakaryocyte分化的過成中，Dab2 protein表現量有明顯上升的現象，若進一步分析人類周邊血液血小板可發現有大量Dab2存在，並發現Dab2具有抑制血小板凝集之功能，本實驗室正繼續利用stem cell分化及各種分子生物細胞生物之實驗技術繼續探討Dab2在血球分化及血小板凝集作用之角色。另一方面，本實驗室也發現Dab2 protein在神經分化中亦具有重要功能，本實驗室發現老鼠腦中部分腦區有Dab2 protein之表現，此外若利用PC-12 cell line處理neuron growth factor (NGF)會有類似往神經細胞分化之cell model研究發現，若在此過程分化過程中大量表現Dab2 protein會有明顯抑制神經分化的作用，目前亦利用各種實驗方法探討其中Dab2所參與調控之重要機制。

  1. 探討癌細胞表面蛋白 podoplanin (PDPN) 與 血小板蛋白 C–type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) 交互作用在癌症轉移上的生理病理功能。

  2. 以 PDPN-CLEC-2 交互作用為作用標的，開發抑制癌細胞轉移的新醫材。



深入瞭解:

(1) 曾慶平。血小板的奧妙與研究點滴。長庚校訊105年 第147期。

(2) Tsai HJ, Cheng JC, Kao ML, Chiu HP, Chiang YH, Chen DP, Rau KM, Liao HR, Tseng CP. Integrin αIIbβ3 outside-in signaling activates human platelets through serine 24 phosphorylation of Disabled-2. Cell Biosci. 2021 Feb 8;11(1):32.

(3) Lee HY, Yu NY, Lee SH, Tsai HJ, Wu CC, Cheng JC, Chen DP, Wang YR, Tseng CP. Podoplanin promotes cancer-associated thrombosis and contributes to the unfavorable overall survival in an ectopic xenograft mouse model of oral cancer. Biomed J. 2020. Apr;43(2):146-162.

(4) Tseng CP , Huang YL, Chang YW, Liao HR, Chen YL, Hsieh PW. Polysaccharide-containing fraction from Artemisia argyi inhibits tumor cell-induced platelet aggregation by blocking interaction of podoplanin with C-type lectin-like receptor 2. J Food Drug Anal. Jan;28(1):115-123. 2020.

(5) Tsai HJ, Chien KY, Liao HR, Shih MS, Lin YC, Chang YW, Cheng JC, Tseng CP. Functional links between Disabled-2 Ser723 phosphorylation and thrombin signaling in human platelets. J Thromb Haemost. 2017 Oct;15(10):2029-2044.

(6) Tsai HJ, Tseng CP. The adaptor protein Disabled-2: new insights into platelet biology and integrin signaling. Thromb J. 2016 Oct 4;14(Suppl 1):28.

(7) Tsai HJ, Huang CL, Chang YW, Huang DY, Lin CC, Cooper JA, Cheng JC, Tseng CP. Disabled-2 is required for efficient hemostasis and platelet activation by thrombin in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Nov;34(11):2404-12.

(8) Chang YW, Hsieh PW, Chang YT, Lu MH, Huang TF, Chong KY, Liao HR, Cheng JC, Tseng CP. Identification of a novel platelet antagonist that binds to CLEC-2 and suppresses podoplanin-induced platelet aggregation and cancer metastasis. Oncotarget. 2015 Dec 15;6(40):42733-48.








循環腫瘤細胞檢測平台之開發及其分子特性的探討

癌症已連續多年位居國人十大死因之首位。癌細胞在身體內會藉由循環系統的攜帶，隨著血液的流動而增加癌細胞遠端轉移到其他器官的機會。這些細胞稱為循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells, CTCs)。循環腫瘤細胞的數量及特性已經知道可以做為臨床藥物效率評估及癌症標靶藥物使用的參考。循環腫瘤細胞檢測是採用液態活檢 (liquid biopsy)，為一種非侵入式的血液檢測，近年已成為癌症檢測的一大趨勢。然而，循環腫瘤細胞檢測所面臨的最大挑戰是從五十億到一百億個週邊血液細胞分離出極為罕見的循環腫瘤細胞。

我們研究室建立了一個負向篩選 (negative selection) 的檢測平台以分離與純化循環腫瘤細胞，提供轉譯癌症醫學在臨床應用與基礎研究一個簡便的循環腫瘤細胞偵測系統。此技術平台可有效降低紅血球與白血球殘留率，提高分離出腫瘤細胞的純度。所分離出來之有核細胞可進行全基因定序、特定基因突變偵測等檢測，有利於醫師判斷用藥方向。該技術平台並獲得科技部創新創業激勵計畫創業潛力獎。除了臨床應用平台的建立外，我們的研究也著重在探討循環腫瘤細胞的分子與細胞特性，以瞭解癌症轉移的病理基礎。


深入瞭解:

(1) Tsai WS, Hung WS, Wang TM, Liu H, Yang CY, Wu SM, Hsu HL, Hsiao YC, Tsai HJ, Tseng CP. Circulating tumor cell enumeration for improved screening and disease detection of patients with colorectal cancer. Biomed J.2021.

(2) Rau KM, Liu CT, Hsiao YC, Hsiao KY, Wang TM, Hung WS, Su YL, Liu WC, Wang CH, Hsu HL, Chuang PH, Cheng JC, Tseng CP. Sequential circulating tumor cell counts in patients with locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma: monitoring the treatment response. J Clin Med. Jan 10;9(1). pii: E188. 2020.

(3) Lin JD, Liou MJ, Hsu HL, Leong KK, Chen YT, Wang YR, Hung WS, Lee HY, Tsai HJ, Tseng CP. Circulating epithelial cell characterization and correlation with remission and survival in patients with thyroid cancer. Thyroid. 2018 Nov;28(11):1479-1489.

(4) Tseng CP, Leong KK, Liou MJ, Hsu HL, Lin HC, Chen YA, Lin JD. Circulating epithelial cell counts for monitoring the therapeutic outcome of patients with papillary thyroid carcinoma. Oncotarget. 2017 Aug 24;8(44):77453-77464.

(5) Lin HC, Liou MJ, Hsu HL, Hsieh JC, Chen YA, Tseng CP, Lin JD. Combined analysis of circulating epithelial cells and serum thyroglobulin for distinguishing disease status of the patients with papillary thyroid carcinoma. Oncotarget. 2016 Mar 29;7(13):17242-53.

(6) Hsieh JC, Lin HC, Huang CY, Hsu HL, Wu TM, Lee CL, Chen MC, Wang HM, Tseng CP. Prognostic value of circulating tumor cells with podoplanin expression in patients with locally advanced or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2015 Oct;37(10):1448-55.

(7) Lin HC, Hsu HC, Hsieh CH, Wang HM, Huang CY, Wu MH, Tseng CP. A negative selection system PowerMag for effective leukocyte depletion and enhanced detection of EpCAM positive and negative circulating tumor cells. Clin Chim Acta. 2013 Apr 18;419:77-84.