謝奇璋 Chi-Chang Shieh   

探險 A. 確立氧自由分子在組織發炎的調控角色

傳統的直觀猜測認為，在缺乏白血球的ROS情況下, 組織中因為氧化壓力較低，發炎反應應該較弱。但這個猜測與臨床觀察以及動物實驗大部分結果卻正好相反。缺乏ROS的CGD病人身長發現局部或是全身性的發炎反應。謝教授實驗室使用他從Harvard University引進的血清引發關節炎(serum-induced arthritis)動物模式實驗中，則發現到缺乏ROS的NOX2缺損小鼠的關節炎比起在野生型小鼠中嚴重得多(Huang et al., 2015)。

針對組織中白血球產生ROS影響免疫調控的機轉，謝教授實驗室歷年的研究成果，在不同的細胞或動物疾病模式中發現ROS對免疫功能的影響最少可在幾個層次發揮作用:

I.  ROS 影響neutrophils和macrophages中IL-1β及PD-L1分子的表現，造成免疫調控機制在缺乏ROS時功能降低，而導致較強的關節及肺中的組織發炎。(Huang et al., 2015; Liao et al., 2021)

II. ROS影響自然類淋巴球及巨噬細胞的transdifferentiation，影響肺及心血管的發炎。(Chan et al., 2019)(Cheng et al. in preparation)

III. ROS改變細胞黏著分子(integrins)的分子組態。改變白血球的組織輸送。 

探險 B. 從實驗室回到臨床: 讓白血球回復ROS產生能力以避免發炎與感染

    NOX2的功能缺乏除了有些人是RNA與蛋白質無法生成而完全不能表現以外，有些人是因為表現出來的NOX2成分蛋白質gp91phox被伴隨分子(chaperon)留置，所以無法發揮功能。我們研究台灣的CGD就發現，有一些病患，他們的免疫細胞內其實有大量的NOX2蛋白質，但卻停留在內質網內，無法成熟發揮功能(Lin et al., 2002)。謝教授實驗室發現如果抑制住內質網上的鈣離子回收分子sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA)，病患的NOX2可以恢復功能(Huang et al., 2009) (US Patent7955847B2)。

我們使用具有多年人體使用安全性的薑黃素取代thapsigargin做為療法的主角。不過因為薑黃素的人體吸收率差，且具有可能造成細胞凋亡的副作用，必須加以改善。實驗室與謝達斌教授團隊將傳統薑黃素改造為奈米化、且具導向性的藥物，幫助嗜中性白血球細胞內質網中的gp91phox蛋白質順利運送到細胞膜並合成NOX2，產出氧活性分子而發揮殺死細菌的效果。同時也避免薑黃素對細胞內其他胞器產生影響，減少細胞凋亡的發生。

    為了驗證新療法的有效性，謝教授的和國研院動物中心基因改造團隊合作，將人類慢性肉芽腫病患的突變基因轉殖到小鼠身上，模擬病患基因型及臨床症狀的慢性肉芽腫病疾病模式小鼠，並運用小鼠測試慢性肉芽腫的新療法。奈米薑黃素可以顯著提高罹病小鼠清除細菌感染的能力，同時也降低了細胞凋亡的副作用，達到預期的療效。(Yen et al., 2019)(US Patent10912843)

圖2. 以導向內質網的奈米藥物恢復白血球產生ROS的能力 

探險C. 對抗百年大疫的防衛戰: 免疫缺陷患者COVID-19疫苗有效性與自然免疫的關聯性

SARS-CoV-2的疫苗已被證明不但可以有效預防疾病的感染並遏止傳播，而且可以減輕感染者的疾病嚴重程度。然而，在免疫反應較弱的兒童群體中疫苗的免疫效果仍不清楚。 我們目前正致力於研究第一型糖尿病青少年以及急性淋巴性白血病兒童打疫苗前後自然免疫及獲得性免疫反應，與多位醫師，多家研究單位以及美國國家衛生研究院合作，期望可以揭示易感族群的疫苗反應，以提供臨床患者治療的重要知識。