Federico II salì al trono alla morte di Innocenzo III. Il nuovo Papa lo incoronò imperatore nel 1220, quando salì al potere si stabilì a Palermo e si impossessò del regno di Sicilia. Federico II concentrò tutto il potere nelle sue mani, politica che non piacque al clero causandogli la scomunica ad opera di Papa Gregorio IX.
Federico, mantenendo la promessa fatta a Papa Innocenzo III, partì per la terza crociata e non avendo appoggio da parte del clero negoziò un aiuto militare con il sultano di Egitto Al-Malik al-kamil, e così in Occidente fu accusato di “trattare” con gli infedeli cioè i musulmani.
Intanto in Italia gli avversari più accaniti di Federico II erano i comuni del nord e i feudatari tedeschi: entrambi volevano deporre l’imperatore. I feudatari tedeschi avevano scatenato molte rivolte, sotto la guida del figlio di Federico II: Enrico.
Dopo queste rivolte, alcuni comuni si coalizzarono nella lega lombarda. Federico II poteva contare sull’aiuto militare di Ezzelino da Romano (un potente signore feudale che controllava un esteso territorio dal Veneto nord-occidentale fino al bresciano). Fu così che nel 1237 la lega lombarda fu battuta dall’esercito imperiale a Cortenuova (Bergamo).
Papa Gregorio IX appoggiò i comuni che si stavano ribellando all’imperatore: ciò complicò ulteriormente la situazione e aumentò la rivalità tra i vari comuni. Il campo si divise tra ghibellini (cioè coloro favorevoli all’imperatore Federico II) e i guelfi (cioè coloro a favore del Papa).
Nel 1239 Papa Gregorio IX lanciò una seconda scomunica contro Federico II e da quel momento la lotta fu combattuta ancora più violentemente con le armi e con la propaganda. Da una parte l’imperatore era considerato un eretico amico del diavolo, mentre dall’altra il Papa era visto come un indegno capo di una Chiesa che ambiva solo al potere.
Tutta Europa partecipò alla grande contesa nel complesso più favorevole al pontefice (l’imperatore era considerato l’anticristo, a seguito degli accordi avvenuti con i musulmani).
Il conflitto proseguì anche quando il papa divenne Innocenzo IV (1243). Egli (mediante un concilio indetto nel 1245 a Lione) fece deporre Federico II. Intanto l’imperatore veniva sconfitto dalle forze della lega lombarda sotto le mura di Parma e poi a Fossalta nel 1249. Proprio quando riuscì a radunare un nuovo esercito, Federico II morì improvvisamente presso Lucera (Puglia) nel 1250.
Nonostante la sua morte, il dissidio tra guelfi e ghibellini perdurò.