Câu chuyện của Đại chiến Titan tập trung vào một nền văn minh bên trong ba bức tường đồ sộ quây tròn đồng tâm, nơi được cho là duy nhất mà nhân loại còn tồn tại. Ba bức tường được đặt tên theo tên ba người con gái của vị vua đầu tiên có tên là Maria, Rose và Sina. Người dân ở đó, được gọi là dân tộc Eldia, đã tin rằng hơn một trăm năm trước, loài người đã bị đẩy đến bờ vực tuyệt chủng sau sự xuất hiện của những người khổng lồ hình dáng con người, được gọi là Titan. Chúng tấn công và ăn thịt bất cứ ai mà chúng nhìn thấy. Những tàn dư cuối cùng của loài người rút lui sau ba bức tường và tận hưởng khoảng một thế kỷ hòa bình, mong muốn được ra ngoài bị phản đối và không được khuyến khích.
Lực lượng quân đội bên trong bức tường được tổ chức thành 3 quân đoàn lớn gồm: Quân đoàn Trinh sát, Quân đoàn Đồn trú và Quân đoàn Cảnh vệ. Quân đoàn Trinh sát có biểu tượng là "Đôi cánh của Tự do", thực hiện nhiệm vụ tiến vào lãnh thổ Titan để thăm dò và xây dựng căn cứ phục vụ mục tiêu lấy lại lãnh thổ cho nhân loại, tuy nhiên đây là lực lượng có thương vong lớn nhất và thường xuyên thất bại trong các đợt trinh sát bên ngoài nên thường chịu sự chỉ trích rất lớn từ dân chúng. Quân đoàn Đồn trú có biểu tượng là 2 bông hoa hồng, thực hiện nhiệm vụ bảo vệ, tuần tra, bảo trì các bức tường và đảm bảo an toàn cho dân chúng, hầu hết các tân binh đều lựa chọn gia nhập vào Quân đoàn Đồn trú. Quân đoàn Cảnh vệ có biểu tượng là một con ngựa, thực hiện nhiệm vụ là đảm bảo sự an toàn cho Chính quyền và Hoàng Tộc ở trong tường Sina, chỉ có các tân binh xuất sắc nhất mới được gia nhập quân đoàn này, tuy nhiên do thiếu quản lí mà quân đoàn này thường xuyên xảy ra tệ nạn tham nhũng. Để chiến đấu với Titan, quân đội sử dụng một thiết bị có tên là Bộ Cơ động Lập thể, một thiết bị đeo hông bắn ra neo móc, tạo lực đẩy bằng khí gas giúp họ có được tính lưu động ba chiều tuyệt vời. Những thanh kiếm làm bằng thép siêu cứng được sử dụng cùng với các thiết bị và cuối cùng là vũ khí giống bệ phóng tên lửa có tên là Thương Sét được phát triển sau này.
Có nhiều loại Titan khác nhau. Titan thuần chủng là những Titan yếu nhất và có hành vi dễ dự đoán, khiến chúng dễ bị giết. Titan bất thường là Titan thuần chủng có hành vi khó dự đoán hơn, khiến chúng trở nên nguy hiểm hơn nhiều. Chín Titan, còn được gọi là Titan Shifter (Tiến Công, Đại Hình, Thiết Giáp, Nữ Hình, Quái Thú, Hàm, Ngựa, Búa Chiến và Thủy Tổ), là những Titan mạnh nhất, người sở hữu sức mạnh của một trong chín Titan có thể chuyển đổi qua lại giữa hình dạng con người và Titan để tiếp cận khả năng Titan của họ. Nhiều Titan Shifter cũng sở hữu khả năng làm cứng một số bộ phận trên cơ thể theo ý muốn, thường là để khiến chúng gần như không thể xuyên thủng hoặc tăng cường sức mạnh cho các đòn đánh của họ trong khi chiến đấu.
Titan thuần chủng được tạo ra bằng cách tiêm dịch tủy sống Titan vào một người Eldia. Nếu một Titan thuần chủng ăn thịt người của một người sở hữu sức mạnh một trong chín Titan, người đó sẽ trở lại hình dạng con người và có được sức mạnh của Titan đó, sau đó họ sẽ dính lời nguyền chỉ sống được 13 năm. Nếu sức mạnh của họ không được thừa kế bởi một người Eldia khác trước khi họ chết, sức mạnh của họ sẽ được thừa kế bởi một đứa trẻ Eldia sinh ra ngay sau đó, bất kể khoảng cách hay quan hệ huyết thống.
Nhân vật chính là Eren Yeager, một cậu bé sống tại quận Shiganshina, nằm ở bức tường ngoài cùng (Thành Maria). Năm 845, Tường Maria bị Titan Đại Hình và Titan Thiết Giáp phá thủng. Trong thảm họa đó, Eren đã chứng kiến mẹ của mình bị một Titan ăn thịt trong lúc đang trốn thoát. Từ đó cậu đã thề sẽ xóa sổ mọi Titan trên thế giới và cùng với Mikasa và Armin đăng ký gia nhập khóa huấn luyện thứ 104 của quân đội do Keith Sadies huấn luyện.
Năm năm sau khi tường Maria thất thủ, Titan Đại Hình một lần nữa tấn công quận Trost, nằm ở bức tường trong cùng thứ hai (Thành Rose). Tại lúc đó, Eren đã bị một Titan ăn thịt khi cậu cố gắng cứu bạn mình là Armin. Khi quân đội dần bị thất thủ, một Titan bí ẩn xuất hiện đã tấn công các Titan khác, danh tính Titan đó được tiết lộ chính là Eren. Bằng một cách nào đó Eren đã biến thành Titan những vẫn quay về hình dáng con người được. Eren và những người bạn của mình là Armin và Mikasa đã thành công thuyết phục quân đội sử dụng sức mạnh Titan của Eren để lấp lỗ thủng ở quận Trost. Ngoài ra, cậu cũng nhớ lại về việc cha cậu là bác sĩ Grisha Yeager nói với cậu rằng sự thật về thế giới của họ có thể được tìm thấy ở tầng hầm nhà Yeager ở Shiganshina. Những sự kiện này thu hút sự chú ý của Quân đoàn Trinh sát và chỉ huy của họ, Erwin Smith, những người có ý định sử dụng sức mạnh của Titan của Eren để giành lại Tường Maria và đến được tầng hầm của nhà Yeager. Eren, Mikasa và Armin gia nhập Quân đoàn Trinh sát cùng với những người bạn từ khóa huấn luyện thứ 104 của mình, sau đó Eren được chuyển đến Đội Tác chiến Đặc biệt, dưới sự giám sát của Levi Ackerman và Hange Zoë. Trong chuyến trinh sát vào khu rừng giữa các bức tường, Eren và đồng đội của mình chạm trán với Titan Nữ Hình có tri giác, người mà sau này họ tiết lộ là tân binh cùng khóa của họ là Annie Leonhart, chuyến trinh sát sau đó đã thất bại nặng nề. Với sự giúp đỡ từ đồng đội của mình, Eren chiến đấu và đánh bại Annie, nhưng Annie đã bao bọc mình trong pha lê cứng và bị giam giữ. Sau cuộc chiến, người ta phát hiện ra rằng có những Titan nằm im ở trong các bức tường.
Ngay sau đó, các Titan thuần chủng xuất hiện một cách bí ẩn bên trong Thành Rose mà không có một thông tin gì về việc bức tường bị thủng, cùng với Titan Quái Thú có tri giác. Ymir, một trong những tân binh của Quân đoàn Trinh sát, tiết lộ rằng cô ấy là Titan Hàm, trong khi bạn thân của Ymir, Krista Lenz, tiết lộ tên thật của mình là Historia Reiss, một thành viên của Hoàng Tộc. Hai thành viên khác của Quân đoàn Trinh sát, Reiner Braun và Bertholdt Hoover, lần lượt tiết lộ mình là Titan Thiết Giáp và Titan Đại Hình đến từ bên ngoài những bức tường và là đồng đội của Annie. Họ định bắt cóc Eren và Ymir, ngay sau đó quân đội đã tổ chức chiến dịch để giải cứu Eren. Trong trận chiến đó, Eren phát hiện ra một sức mạnh khác bên trong mình cho phép cậu điều khiển các Titan khác, sức mạnh mà cậu sử dụng đã giết chết con Titan đã ăn thịt mẹ mình và khiến một đám Titan thuần chủng tấn công Reiner và Bertholdt. Điều này buộc cả hai phải trốn thoát, sau đó Ymir sẵn sàng bỏ trốn cùng họ, hy sinh bản thân để ngăn Historia trở thành mục tiêu của kẻ thù. Sau những sự kiện này, người ta xác định rằng các Titan thuần chủng đột nhiên xuất hiện trong Thành Rose là cư dân của làng Ragako, những người dân làng bằng cách nào đó đã bị biến thành Titan. Điều này khiến mọi người đi đến kết luận rằng tất cả các Titan thuần chủng trên thực tế đều là từ con người được biến đổi thành.
Eren và những người bạn của mình gia nhập Đội Levi trong khi Quân đoàn Trinh sát với mục tiêu tìm cách để Eren biến thành Titan và sử dụng sức mạnh hóa cứng của Titan để lấp lại lỗ thủng ở Thành Maria. Trong khi đó Chính quyền Trung ương muốn Quân đoàn Trinh sát giao nộp Eren nhưng đã bị từ chối, sau đó Quân đoàn Trinh sát bị chính quyền thanh trừng. Lúc này Quân cảnh Trung ương do Kenny Ackerman chỉ huy đã được cử đi để bắt cóc Eren và Historia. Do phát hiện nhà vua hiện tại chỉ là bù nhìn, còn Hoàng Tộc thật sự đã ẩn mình và sống dưới danh phận gia tộc Reiss với Rod Reiss là người đứng đầu điều hành chính quyền từ đằng sau, Erwin đã đề nghị với lãnh đạo của Quân đoàn Đồn trú là Dot Pixis để thực hiện một cuộc đảo chính. Cuộc đảo chính thành công, sau đó đã tiết lộ rằng khi các bức tường được dựng lên, nhà vua thật sự đã sử dụng sức mạnh Titan gọi là Titan Thủy Tổ để xóa đi kí ức của những người dân trong tường, khiến tất cả nghĩ rằng mình là những người còn sống sót cuối cùng sau thảm họa Titan. Cũng từ đó, người ta phát hiện ra rằng bằng cách biến thành Titan thuần chủng thông qua huyết thanh làm từ dịch tủy sống Titan và ăn một người mang sức mạnh của một trong chín Titan, người có thể đạt được khả năng của nó. Historia và cha cô, Rod Reiss, là những thành viên duy nhất còn sống sót của dòng máu hoàng gia. Rod Reiss thực hiện việc bắt cóc Eren vì cậu đang sở hữu Titan Thủy Tổ, bằng cách tiếp xúc với người mang dòng máu Hoàng Tộc, Eren đã thấy được kí ức về nguồn gốc sức mạnh Titan của mình do cha cậu là Grisha đã ăn Frieda Reiss (Chị gái cùng cha khác mẹ của Historia), và bởi Eren thông qua việc ăn thịt cha mình. Rod cố gắng thuyết phục Historia biến chính mình thành Titan để cô có thể ăn thịt Eren và lấy lại sức mạnh của Titan Thủy Tổ. Historia đã từ chối và làm vỡ lọ dịch tủy sống của Rod, Rod cố gắng tự mình tiêu thụ huyết thanh, biến thành một Titan bất thường to lớn và vô tình giết chết Kenny và đội của ông. Quân đoàn Trinh sát sau đó đã thực hiện chiến dịch để giết Rod, sau đó Rod bị giết bởi Historia. Levi sau đó đã quay lại lãnh địa nhà Reiss và bắt gặp Kenny đang hấp hối, tại đây Kenny đã tiết lộ mình là bác ruột của Levi và đưa cho Levi dịch tủy Titan mà ông đã trộm được từ Rod Reiss rồi chết. Sau trận chiến, Historia đã chính thức lên ngôi Nữ Hoàng. Trong đoạn kí của cha mình mà Eren nhìn thấy được, cậu đã thấy cảnh cha mình gặp Keith Shadis (Chỉ huy trưởng của khóa huấn luyện 104), sau đó Eren đã tới gặp Keith và được biết cha mình là người ở bên ngoài bức tường.
Sau khi giải quyết tình trạng bất ổn chính trị, Quân đoàn Trinh sát đã tổ chức lại lực lượng để chiếm lại quận Shiganshina. Tại đây quân đoàn phải chiến đấu với Titan Quái Thú, Titan Đại Hình, Titan Thiết Giáp và Titan Ngựa và chịu thương vong cực lớn trong một cuộc tấn công tự sát để Levi có cơ hội hạ được Titan Quái Thú. Cùng lúc đó Armin đã bị Titan Đại Hình thiêu rụi trong một nỗ lực câu giờ cho Eren lấp cổng thành và hạ Titan Đại Hình. Sau trận chiến, Titan Quái Thú, Titan Thiết Giáp và Titan Ngựa đã bỏ trốn thành công. Khi thấy Erwin và Armin cùng đang hấp hối, Levi quyết định tiêm dịch tủy Titan cho Erwin để Erwin kế thừa Titan Đại Hình, tuy nhiên việc đó đã bị Eren và Mikasa kịch liệt phản đối nên gây ra một sự xô xát. Khi gần như Levi chuẩn bị tiêm cho Erwin thì Levi đã nhớ lại việc Erwin đã từ bỏ giấc mơ của mình để chết cùng những tân binh đã bị giết trước đó, Levi đã quyết định tiêm dịch tủy cho Armin khiến Armin ăn thịt Bertholdt. Sau trận chiến, Eren, Mikasa, Levi và Hange tìm đến nhà của Eren, nơi họ khám phá ra sự thật về thế giới của mình. Sự thật được Grisha Yeager tiết lộ thế giới bên ngoài vẫn tồn tại và đang phát triển, còn những người ở trong bức tường là những người cùng một dân tộc là Eldia, dân tộc Eldia từ xa xưa đã dùng sức mạnh Titan để thống trị thế giới và áp bức các dân tộc khác cho tới khi những người Marley đã lật đổ sự thống trị của người Eldia, khiến phần lớn người Eldia đi theo vua thứ 145 là Karl Fritz chạy trốn lên hòn đảo Paradis và dựng lên ba bức tường rộng lớn bằng hàng triệu Titan Đại Hình để cô lập họ với thế giới bên ngoài và tuyên bố sẽ san phẳng thế giới nếu họ tấn công Paradis. Vì những người Eldia là "Thần dân của Ymir" nên họ có thể biến thành Titan bằng cách tiêm dịch tủy sống Titan. Người Marley sau đó đã kiểm soát được 7 Titan và liên tục thả những Titan thuần chủng là những người Eldia bị chính quyền Marley bắt giam lên hòn đảo để cô lập thêm Paradis. Một năm sau trận chiến Shiganshina, Quân đoàn Trinh sát đã tiêu diệt tất cả các Titan thuần chủng còn lại và kiểm soát toàn bộ hòn đảo.
Ba năm sau, Quân đoàn Trinh sát tiến hành một cuộc tấn công nhằm vào cảng Liberio của Marley, do Eren và người anh cùng cha khác mẹ là Zeke Yeager - người sở hữu sức mạnh Titan Quái Thú dàn dựng. Eren giết Willy Tybur, một người Eldia và giành quyền sở hữu Titan Búa Chiến sau khi ăn thịt chủ nhân của nó, Lara, em gái của Willy. Tuy nhiên, Eren bị bỏ tù vì hành động chống lại mệnh lệnh nhưng đã trốn thoát cùng một nhóm gồm những người lính Paradis cực đoan được gọi là Phái Yeager. Zeke bị Levi giam giữ nhưng trốn thoát được, làm Levi bị thương nặng. Hạm đội không quân của Marley, do Reiner chỉ huy, tiến hành cuộc tấn công Paradis và hỗn loạn nổ ra trong trận chiến sau đó. Eren và Zeke đoàn tụ, kích hoạt sức mạnh của Titan Thủy Tổ dẫn họ đến Con Đường - một nơi kết nối tất cả những người Eldia xuyên thời gian và không gian. Ở đó, họ gặp ý thức của Ymir Fritz - Titan Thủy Tổ đầu tiên - người có quá khứ là nô lệ của vị vua đầu tiên dẫn đến việc cô bị giam cầm trong Con Đường hàng nghìn năm. Zeke với dòng máu Hoàng Tộc đã yêu cầu Ymir thực hiện việc triệt sản người Eldia. Tuy nhiên, Eren đã thuyết phục Ymir sử dụng sức mạnh của mình để gây ra Rung Chấn - giải phóng hàng triệu Titan bên trong các bức tường của Paradis và dẫn chúng tiến hành cuộc diệt chủng để giết tất cả mọi người bên ngoài hòn đảo.
Quân đoàn Trinh sát liên minh với lực lượng Marley còn lại, bao gồm Reiner và Annie hiện đã được giải thoát để ngăn chặn Eren, và họ đánh bại Phái Yeager trước khi đối đầu với Eren, mặc dù nhiều người đã thiệt mạng, bao gồm cả Hange. Levi giết Zeke và Mikasa giết Eren, khiến mọi sức mạnh của các Titan biến mất, biến tất cả các Titan về hình dạng con người và tước bỏ sức mạnh của những người sở hữu sức mạnh Titan, từ đó giải phóng tất cả người Eldia khỏi lời nguyền. Cái chết của Eren cũng giải phóng các ký ức mà anh ấy đặt vào bạn bè của mình, tiết lộ rằng những gì đã xảy ra là một phần trong kế hoạch của Eren nhằm cứu 20% nhân loại, với Armin, Levi, Mikasa và những người khác được công nhận là anh hùng trong mắt thế giới vì giết đã giết chết Eren và ngăn chặn Rung Chấn. Ba năm sau, khi Paradis và phần còn lại của thế giới được xây dựng lại, Armin và bạn của mình bắt đầu các cuộc đàm phán hòa bình do Nữ hoàng Historia đứng đầu. Mikasa chôn Eren dưới gốc cây trên ngọn đồi gần quận Shiganshina. Cái cây phát triển theo thời gian và dần giống với cái cây nơi sinh vật bí ẩn ban cho Ymir sức mạnh Titan. Một khoảng thời gian dài sau, Mikasa qua đời do tuổi già, hòn đảo Paradis hiện đại hóa đã trở thành đống đổ nát trong chiến tranh. Bộ truyện kết thúc với cảnh một cậu bé và một con chó đến gần cái cây, cho thấy rằng sức mạnh Titan có thể quay trở lại.