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毒侵入后免疫系统的响应速度。换句话说，一个是存量，一个是增量。目前的疫苗防感染较弱是因为其诱导的抗体中对于突变株的有效抗体比例较低，而且大部分人距离接种第三针疫苗已经过去很久；接种疫苗可以防重症是因为，接种疫苗后体内会产生一些有效抗体的记忆B细胞（虽然这个比例在降低），这些记忆B细胞在病毒侵入后可以很快被激活，在3-7天内很快产生新的抗体，从而可以有效防重症。《人物》：疫苗对有基础病的老年人来说是重要的屏障，但这些有基础病的人群，也会因为担心疫苗可能产生的副作用而没及时接种，也有人因自身免疫缺陷或其他身体原因，不适合接种疫苗。对于这类人群，还有哪些措施可以防止感染或者重症？曹云龙：疫苗的安全性是经过临床验证的，特别是灭活疫苗的副作用很小，接种的副作用远远低于感染的副反应，对于老年人等高风险人群来说，疫苗接种是最安全的选择也应该是首选。对于老年人或免疫缺陷人群等不适合疫苗接种或疫苗接种后免疫效应差的人群，还可以选择单抗药物来作为长效预防或暴露后预防。2022年12月28日，西宁市城中区南滩社区卫生服务中心，居民接种吸入式新冠疫苗《人物》：目前有一种说法是，本轮疫情感染过后，人们可能会产生群体免疫，这种群体免疫是否可以替代疫苗的效力？曹云龙：需要区分是通过群体免疫防感染还是防重症。如果是防感染，群体免疫的保护效力仅限于同一种毒株，或高度相似的毒株，不能完全防止新突变株的感染，通过群体免疫来阻断病毒传播是不现实的。如果是防重症，目前临床数据确实表明群体免疫能显著降低重症率，但是代价是惨痛的。单纯从免疫效果上来讲，感染过一次的效果相当于一次疫苗接种，但由于感染的副反应远远大于疫苗接种的副作用，因此不能企图用感染来代替疫苗接种。对于已经感染并康复的人士，短期内就不必再接种疫苗加强针。《人物》：现在市面上已经有好的特效药了吗？曹云龙：目前市面上的新冠药物，主要有小分子和抗体两大类。新冠口服小分子药物，如Paxlovid，属于抗病毒药物，对于降低病毒载量非常有效，在前5天内使用对于重症的阻断效率是很高的。Paxlovid也有几个问题，一是容易复阳（停药后病毒载量反弹），这个问题可以通过复阳后再吃一个疗程解决；二是，根据美国在奥密克戎时代的调研，它对于65岁以下的接种了疫苗的人群效果不明显，非高危人群没有必要吃这个药；三是，使用场景受限，很多有基础疾病的人，如果同时在服用一些药物，会跟Paxlovid有很多排斥反应，必须要在医生的指导下使用；此外，它目前的价格也很高，公众接受起来也有难度。此前，国际上已经获批了十多款抗体药物，抗体药物的有效性毋庸置疑，治疗和预防的效果都很好，但是最大的痛点是很容易被病毒逃逸。目前获批的抗体药物都已经被逃逸了。《人物》：广谱有效疫苗与药物研发的难点究竟在哪里？曹云龙：广谱疫苗和药物的研发难点在于，病毒突变速度很快，远远超过了疫苗和药物的研发速度，而我们对病毒突变规律的把握仍然不足，对人体免疫系统产生抗体的规律的了解更加不够。即使是对当前流行株「广谱」的疫苗与药物，也很容易被后续新出现的突变株逃逸。进行临床开发的抗体药物，在当时都是最好的抗体，对当时的流行株都很有效，但由于临床开发需要很长时间，怎么确保它还对一年后的病毒有效？这像是一个无解的难题。那我们就要去预测一年之后病毒的突变，这也是我目前在做的主要工作。《人物》：2020年，新冠病毒流行期间，您的团队提出了「抗体鸡尾酒疗法」，推动了当时临床上的治疗，这种「鸡尾酒疗法」在面对奥密克戎的时候，是否依然有效？曹云龙：所谓的「鸡尾酒疗法」，就是我们希望能找到两个结合位置不同的中和抗体组合成为抗体药物，这样很难被单一病毒突变完全逃逸。但是新冠病毒的厉害之处是可以进化出多个突变位点，使得两个组合抗体同时失效。事实上，目前临床获批的抗体「鸡尾酒」药物都已失效。我们后来吸取这些之前研究中的教训，痛定思痛，转变筛选「抗体鸡尾酒」的思路，去寻找结合位置上最不容易发生突变的抗体（也就是预测哪里最不容易发生突变），最终筛选出来的SA55是目前所有公开数据的单抗中唯一一个处于临床开发阶段并对所有流行株有效的单抗。《人物》：就像您说的，对病毒的了解以及疫苗的研发速度，可能永远跟不上病毒变异的速度。面对如此狡猾的病毒，您是否会感到沮丧和困惑？曹云龙：沮丧是在一两年之前，而现在已经把这个问题解决了大半。「鸡尾酒疗法」被逃逸之后，觉得一切努力都白费了，不甘心。如果没有经历当时那样的难受，我现在也不会这么坚定。那段时间带给我的更多是思考，然后继续去阅读大量的文献，加深自己的理解，寻找更新的技术，不断去拓展。必须要这样，科学家绝大多数情况下，面临的都是失败的境况，心态很重要。困惑也是天天都有，科学家也不是什么都知道，但做科研就是为了解决困惑，困惑不会阻止我们的脚步。现在，我们已经比病毒变异的速度快半步了，是不是能够更快，快两步、三步、四五步？当我们足够快的时候，我们是否就能真正意义上赶在病毒前头，去研发疫苗，去阻断传播？这条路程需要多久，我不知道，但我们在努力去做。图源人民视觉病毒走向能否被预测《人物》：您被《Nature》杂志称为「COVIDpredictor」（新冠预测者）。您的团队预测到新冠病毒发生怎样的变异？这种预测对疫情防控有什么作用？曹云龙：我们对于当前人群在感染病毒和接种疫苗后产生的抗体做了大量生物化学的实验测量，基于数据我们构建了一个突变预测模型，在今年7-8月份准确预测了BA.2.75和BA.5未来的进化趋势，并在9月份公开发表。今年10月份和11月份流行的BQ.1.1和CH.1.1与我们在7月份构建的假病毒序列高度一致，也论证了BQ.1.1等毒株的免疫逃逸能力很强，提前做了一些预警。通过预测未来将出现的变异株，我们可以提前衡量现有抗体药物或疫苗效果，为抗病毒药物和疫苗的设计与研发提供思路，将研发窗口提前。你想想看，如果我们能够在今年年初就用上BA.5的相关疫苗与药物，BA.5可能就被压制了。如果我们提前开发抗体和疫苗，是不是就可以跟上病毒变异的速度，真正意义上阻断病毒的传播？《人物》：您在最新的研究中提到，新冠病毒呈现出趋同进化的特点。怎么理解这种「趋同进化」？接下来病毒还将如何变异，进化终点到底是在哪里？曹云龙：「趋同进化」是指，独立进化的不同毒株演变出了相同的突变，这对于病毒进化来说属于小概率事件。我们的理解是，病毒突变是为了逃避人体的免疫压力，出现趋同进化说明免疫压力在这些位点相对集中，并且这些位点的突变可以有效地逃逸人体免疫屏障。我们预测，病毒会不断在这些位点累积突变，以实现最大程度免疫逃逸。目前来看，真实世界的病毒进化确实如此。我们现在还无从讨论病毒进化的终点，只要它持续在人群中流行，那就会和人群的免疫系统持续作斗争，不断产生突变来逃逸人体产生的中和抗体，我们需要持续研究毒株的流行情况和人体免疫系统产生的抗体特征，尽可能实现有前瞻性地监测未来短期内可能产生的优势突变。《人物》：您在此前的公开报告中提到，目前的疫情产生了根本性变化，新冠病毒的迭代似乎出现了「阶级式的跃迁」，突然出现了上百种不同的毒株在全球扩张，这会对疫情造成什么影响曹云龙：此前是非常清晰的单一毒株的依次更替流行，但今年9月份以来，上百种有流行趋势的突变株在全球范围内同时出现，且非常多突变株都比BA.5更有增长优势。目前，已知的变体已经超过500种。这些新毒株的特点是免疫逃逸能力都很强，能够逃逸BA.5康复者的血浆中和，也就是很可能造成大规模的再次感染，同时将来可能会出现几种变异株同时流行的局面。《人物》：BQ.1.1、XBB等变异毒株目前在一些国家已成为优势毒株，并且形成大规模感染，您是否已经开展这方面的研究？相比于BA.5或BF.7，XBB有什么变化？传播力和危害性是否增强？曹云龙：我们是世界上最早注意到这些毒株并着手研究其免疫逃逸能力的团队之一。12月19日，我们在最新发表的Nature文章中，已经说明了XBB可以称为是目前为止免疫逃逸能力最强的新冠毒株之一，即使是接种三针疫苗后又感染BA.5的人群，其血浆也无法有效中和该毒株。可以预见，即使国内已经流行过BA.5或BF.7的情况下，该毒株的进入仍有可能导致大规模的再感染。最近，XBB又多了一个新的亚种XBB.1.5，增长速度之快，令人咋舌，在纽约，将近两周就打败了BQ.1.1，成为主要流行株。我们发现，XBB.1.5不仅免疫逃逸能力变强了，传播力也有很大增幅。它会在短时间内成为全世界的主要毒株，我们需要密切关注。