จากนั้นได้เข้ารับราชการทหารและร่วมรบในสงครามอินโดจีน รวมทั้งสงครามโลกครั้งที่สอง พลเอกเปรม เคยดำรงตำแหน่งแม่ทัพภาคที่ 2 ผู้บัญชาการทหารบก รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย รัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม ก่อนจะเข้ารับตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 16 ของไทย และดำรงตำแหน่ง 3 วาระ ระหว่างปี 2523 - 2531 โดยหลังพ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีก็ได้รับพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้เป็นองคมนตรี เมื่อวันที่ 23 ส.ค. 2531 ต่อมาได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นประธานองคมนตรี เมื่อวันที่ 4 ก.ย. 2541

ในช่วงที่ พลเอกเปรมดำรงตำแหน่งผู้บัญชาการศูนย์การทหารม้าเมื่อปี 2511 ท่านมักเรียกแทนตัวเองต่อผู้ที่อาวุโสน้อยกว่าว่า "ป๋า" และเรียกผู้ที่อาวุโสน้อยกว่าว่า "ลูก" จนเป็นที่มาของคำว่าป๋า หรือ ป๋าเปรม ขณะที่คนสนิทของ พลเอกเปรม มักถูกเรียกว่า ลูกป๋า นอกจากนี้ในขณะที่ พลเอกเปรม ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี ก็เคยได้รับฉายาว่า "เตมีย์ใบ้" จากบุคลิกความเป็นผู้ใหญ่ที่พูดน้อย

พลเอกเปรม ได้รับยกย่องว่ามีผลงานสำคัญในการผลักดันนโยบาย "การเมืองนำการทหาร" ซึ่งนำไปสู่การออกคำสั่งนายกรัฐมนตรีที่ 66/2523 กำหนดนโยบายและปรับท่าทีในการต่อสู้กับคอมมิวนิสต์ โดยมีการออกกฎหมายนิรโทษกรรมให้ผู้แปรพักตร์ ทำให้นักศึกษาที่หลบหนีเข้าป่าภายหลังเหตุการณ์ 6 ต.ค.2519 กลับออกจากป่า พลเอกเปรม ถูกกล่าวหาว่าเป็นผู้มีบทบาททางการเมือง ในช่วงวิกฤตการณ์การเมืองในประเทศไทยระหว่าง พ.ศ.2548-2549 โดยในช่วงรัฐบาล "ทักษิณ ชินวัตร" พ.ศ.2549 ได้เกิดการรัฐประหารขึ้น

ในปี 2550 กลุ่มแนวร่วมประชาธิปไตยขับไล่เผด็จการ (นปก.) ได้รวมตัวประท้วงหน้าบ้านของพลเอกเปรม เพื่อเรียกร้องให้ลาออกจากตำแหน่งประธานองคมนตรี เนื่องจากเชื่อว่ามีบทบาททางการเมือง เจ้าหน้าที่ตำรวจได้เข้าสลายการชุมนุม และเกิดการปะทะกันกับผู้ชุมนุม

ทั้งนี้ ในวันที่ 26 พ.ค. 2562 ที่ผ่านมา พล.อ. เปรม ได้ถึงแก่อสัญกรรม ด้วยวัยย่าง 99 ปี ที่โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า โดยประธานองคมนตรีปรากฏตัวเป็นครั้งสุดท้ายในพระราชพิธีบรมราชาภิเษก เมื่อวันที่ 4 พ.ค. โดยเป็น 1 ใน 9 สมาชิกราชวงศ์และบุคคลสำคัญ ที่ได้ถวายน้ำพระมุรธาภิเษก