El dominio HMG-box tiene un plegamiento característico en forma de L formado por tres hélices alfa. Poseen dos aminoácidos grandes que producen un doblamiento combinado con el desenrollamiento del ADN. Las proteínas HMGB se conservan a lo largo de la evolución, desde organismos unicelulares a multicelulares y llevan a cabo diversas funciones nucleares, citoplasmáticas y extracelulares. Hay cuatro proteínas humanas HMGB, siendo HMGB1 y HMGB2 las más estudiadas. Aunque tienen secuencias de aminoácidos similares, sus funciones no se superponen. En la actualidad también se estudia su capacidad en la unión a ARN, y las implicaciones que esto supone.