Ф.И. Заппаров
Extraordinary claims require extraordinary evidence. Carl Sagan
Экстраординарные притязания требуют экстраординарных доказательств. Карл Саган.
Эту книгу хорошо дополняют:
1. Ф. Заппаров, Д. Заппарова. O’KAKAO. Москва, РФ,С. и К., 2009.
2. F. I. Zapparov. THE FOOD DELUSION. CSIPP. N.Charlestone, USA, 2012.
3. F.Zapparov. VISCOELASTIC DUENDE OF LIFE. CSIPP. N.Charlestone,USA, 2013
4. Ф. Заппаров ЧТО ТАКОЕ РАК? С точки зрения физики. Москва. РФ, 2016
5. Ф. Заппаров. БИОЛОГИЯ БЕССМЕРТИЯ. Москва. 2017
Иногда в головах многих людей причины и следствия не соответствуют друг другу в том порядке, в котором они должны находиться при нормальной последовательности событий, в соответствии со здравым смыслом. Абсолютное большинство, например, не осознает, что длительность их жизни — это лотерея, выигрыши в которой распределяются среди них исключительно случайным образом. Людям вообще свойственно сильно искажать оценку любого шанса, любого риска и любой потенциальной выгоды1 во всех возможных жизненных ситуациях: от полетов в космос до бытовых приложений. Это особенно относится к непониманию или недооценке случайности, которая является основным фактором, определяющим продолжительность их жизни. То, что кажется нам случайным тесно связано с вероятностью, которая, в свою очередь, связана с недостатком информации. Например, если на войне об окруженном противнике ничего не известно, то для неопытного полководца любое направление попытки его прорыва покажется равновероятным. Однако если полководец учтет данные разведки рельефа местности, опыт предыдущих сражений, климат и т.п., то число направлений возможных выходов противника из окружения сильно сузится. И все еще оставаясь в полном неведении о замыслах противника, полководец сможет разработать определенную стратегию противодействия большинству вероятных вариантов поведения противника, которая существенно увеличит его шансы на победу.
Из-за случайности обретения индивидуального долголетия, бессмысленно пенять на судьбу или предков, не обеспечивших вас таким генетическим счастьем. В конце концов, как известно, часть идентичности любого человека — это также то, кем он не является. Случайность, несомненно, играет важнейшую эволюционную роль в онтогенезе организмов. Следствием этого является размер геномов. Размеры геномов организмов не очень велики, благодаря существованию большого числа случайных факторов внешней среды. Для адаптивной эволюции геномы используют, так называемые эпигенетические вариации, не связанные с изменениями в генетическом коде.
Независимо от того, как много людей в популяции ведет здоровый образ жизни, всегда находится персона, никогда не занимавшаяся спортом, злоупотреблявшая алкоголем и курением, но прожившая существенно дольше большинства непьющих и некурящих спортсменов. Такое, не укладывающееся в прокрустово ложе причин и следствий, поведение объясняют генетикой индивида. Но что в генетике француженки Жанны Кальман курившей с юных лет, позволило ей умереть на 123-ьем году жизни? Ее любовь к выпивке отражена в девизе Жанны: «Я влюблена в вино!» А два или три поколения лечащих врачей, предостерегавших ее от этих вредных привычек, обрели вечный покой еще при ее жизни.
Жанне Кальман в случайном процессе обретения генома от своих родителей несказанно повезло. Дарвиновский подход - выживает сильнейший, к сожалению, не работает в этой сфере, по крайней мере, у человека. Что же в Жанне Кальман было такого, что позволило ей так долго жить. В смысле продолжительности жизни Жанна была наиболее удачливой из живших в девятнадцатом/двадцатом веке французов. Но из 68 своих родственников, только сама Жанна превзошла 100-летний рубеж. При изучении других долгожителей, доживших до 115 лет, не удалось обнаружить ни одного качества, которое объединяло бы их всех. Среди долгожителей — люди разных рас, национальностей, профессий, все умеренно пьющие, курящие и не курящие. Однако отмечено, что почти все из них употребляли очень много шоколада, данные, о пользе для здоровья и долголетия которого еще в 2009 году были изложены в монографии7. Несмотря на весьма пристальный интерес исследователей к их диетам, не удалось найти ничего другого общего в составе ингредиентов.
Мечтательные представления о существовании неких, еще не найденных, чудодейственных диет, растений, лекарств, биологически активных добавок и прочего для удлинения наших жизней преобладают среди населения. Кажущиеся большинству эмпирически самоочевидными и разумными, принципы здравого смысла, метко определенные Эйнштейном как «сумма глупостей», не позволяют противостоять предрассудкам, заблуждениям и мистификациям редукционистского (упрощенного) подхода к диетам. Превратившись для значительной части публики в структурированную часть общей картины мира, этот набор диетологической чуши непременно начинает противоречить всей человеческой культуре в целом и наносить существенный ущерб индивидуальным и общественным интересам.
Только на первый взгляд парадоксально, что большинство людей, с одной стороны, мало доверяют официальной пропаганде, чего бы то ни было, но, тем не менее, это же большинство с нешуточным энтузиазмом, абсолютно некритично со странным фанатизмом верит многочисленным фрикам. На кажущейся широкой публике несостоятельности науки, околонаучные «гуру» манипулируют общественным сознанием с использованием бездоказательных теорий, ошибочных интерпретаций и непроверенных фактов. Люди весьма наивно доверяют подобным идеям, которые не только не соответствуют действительности, но и не имеют ни малейших теоретических обоснований, если не считать теориями явную глупость редукционистских концепций, процветающих в диетологии и в биологии, в целом. Т.е. если еще в недавнем прошлом глашатаи из числа журналистов - популяризаторов науки, интересовались происхождением Вселенной, субатомными частицами, теорией Эйнштейна, планетами и вулканами, то теперь они в основном нацелились на биоэнергетику, диеты, поедание плацент и питье «сырой воды». И если раньше они все же признавали свою относительную некомпетентность в науке по сравнению с учеными, то в современных вопросах биологии человека, особенно в вопросах биоэнергетики и диет, пальма первенства по компетентности из рук ученых перешла в их собственные журналистские руки. Общественному сознанию ими, в частности, навязываются фальшивые представления о том, что «правильное» питание по той или иной программе с употреблением синтетических поливитаминов, энзимов, антиоксидантов, минералов, пептидов или натуральных продуктов, чуть ли не гарантированно обеспечивает долголетие. Но, к сожалению даже наилучшая из всех диет – средиземноморская, не гарантирует конкретному, относительно удачливому генетически индивиду, ничего кроме исчезающе малой вероятности дожить до 90 лет, и только при условии, что его доход и/или уровень образования существенно выше среднего2.
Одной из целей настоящей книги является укоренение у обычных людей привычки сомневаться и скептично воспринимать старые заблуждения и новомодные веяния в диетологии. Хотя я осознаю, что многим покажется довольно необычным поощрение сомнений и критики, вместо насаждаемого современной системой масс-медиа традиционализма и преувеличенного доверия «науке». Особенно это касается таких областей как медицина и биология. Только путь самостоятельного анализа и критического осмысления данных позволяет правильно оценить рассматриваемые проблемы, постановку задач и результаты. Правильная постановка задач в процессе научного поиска содержит в себе половину решения практически любой научной проблемы. Пора отказаться, даже на уровне популярной науки, от редукционистских объяснений для широкой публики научных тем, касающихся биологии, медицины и диетологии с применением упрощений, «выплескивающих вместе с водой ребенка».
Возникают извечные вопросы: кто виноват и что делать? Почему же наука подает настолько ложные сигналы обществу, которые приводят к таким нереалистичным ожиданиям? Отчасти, это происходит потому, что научное познание в принципе, само по себе, внутренне противоречиво. Наука — это непрерывный процесс, который на каждом этапе предлагает только частичное теоретическое объяснение наблюдаемых явлений. Нельзя ожидать от науки немедленных исчерпывающих ответов на все вопросы. Необходимо признать существование и сейчас, и в будущем перманентного недостатка определенности в наших знаниях и определенного уровня невежества, свойственного самому процессу познания. Однако ожидания общества от научных открытий настолько велики, что им поддаются, в том числе и ученые. При ретроспективном (50 лет) анализе гор научных публикаций по биологии и медицине, поражают Монбланы неисполненных обещаний о скорой победе науки над раком, диабетом и многими другими заболеваниями. Французский философ и социолог Пьер-Бенуа Жоли (Pierre-Benoît Joly) называл это режимом научно-технических обещаний194. В рамках самовоспроизводящейся модели, практически ничем не подкрепленные обещания, подталкивают государства и бизнес к непрерывной спирали безрезультатных инвестиций при отсутствии надежных и достоверных результатов. Роль обещаний становится, тем более велика именно тогда, когда внедрение инноваций требуют огромных финансовых ресурсов. Но воистину, рожают горы, а родится мышь206 ( Partimunt montes, nascetur nuis). Эти же гуру, лукаво, не упоминая о прежних неисполненных обещаниях, творят образ будущего в современной биологии новыми ничем не подкрепленными, но заманчивыми посулами, что, благодаря науке, люди вот-вот смогут жить 200-300-400 лет.
В современной науке хаос фактов, накопленных в стремительном потоке информации, часто порождает тупиковое состояние, когда непрерывно пребывающие новые массивы данных перестают помогать генерировать новые идеи, вследствие того, что они не могут быть подвергнуты системному когнитивному анализу, ввиду их слишком большого объема и отсутствия системного подхода. Между прочим, как это озвучено представителями IT индустрии на Давосском форуме 2018 года из накопленных на сегодня «больших данных» во всех областях от разведки, торговли, налогов и транспорта до биологии и социологии используется менее 0,5 %. При этом количество данных растет существенно быстрее, чем степень их реального применения для любых целей. Биология очень быстро приобретает характер именно такой науки3.
Многие миллиарды данных о генах, белках и других биополимерах укладываются в огромные файлы для систематического изучения. Теоретически это должно вести к лучшему пониманию феномена жизни и, соответственно, к лучшей медицине и лекарствам. Но неостановимый рост объемов данных о геноме, протеоме, транскриптоме и интерактоме и о других аспектам работы клетки, благодаря постепенному снижения стоимости их добычи и энтузиазму молекулярных биологов, ведет к исключительно быстрому накоплению того, что сейчас принято называть ‘big data’. Многие утверждают, что именно эти массивы данных содержат в себе ответы на все вопросы. Но иметь очень много данных, не означает понимать скрытый в них смысл.
Главным недостатком такого подхода в биологии является отсутствие успехов в системном анализе8,9. Ограниченность теоретической системной биологии на настоящем этапе, обусловлена квазилинейными представлениями большинства ученых, приводящими к принципиальным ошибкам в трактовке результатов инструментальных и теоретических исследований. Это относится к изучению старения, рака10, диабета11 и другим заболеваниям.
Но с другой стороны, только слепой будет отрицать такие достижения системной биологии как Дарвинизм, законы Менделя и открытие двойной спирали ДНК. Однако другого системного знания в молекулярно-генетической биологии на сегодняшний день практически не существует. А это означает, что мы до сих пор не понимаем главных принципов работы биологических объектов и их эволюции, особенно в контексте взаимодействия молекулярных сил, процессов, сред и иерархичности строения на микро и макроуровнях. Огромное количество накопленных сведений в области медицины и молекулярной генетике, в сущности, представляют собой набор артефактов, с отсутствием какой-либо объединяющей системной идеи, объясняющей источники и движущие силы процессов, определяющих иерархичность строения живых систем10. Существующие в современной биологии концепции, не позволяют решить большинство ее животрепещущих проблем.
Одним из главных вопросов, интересующих человека, на который должна ответить биология – это вопрос о долголетии. Почему при максимальных вариациях геномов по составу генов среди людей на планете всего на 0.1 %, одни люди живут на 50 % дольше, чем другие? И почему геномы долгожителей имеют также не более max 0.1 % вариаций между собой и другим людьми? Непротиворечивого ответа на эти вопросы не существует.
Тем не менее, хотя благодаря успехам медицины, продолжительность жизни за последние 100 – 150 лет растет, но это не отменяет факта ее значительной дисперсии даже в населении наиболее развитых стран. Единственно, что меняется это причины смертности. Так, по мере роста продолжительности жизни населения, доля смертности от рака будут расти. Абсолютное большинство из ныне живущих, если они не умрут от инфаркта, инсульта, внешних причин (несчастные случаи, преступления, теракты и т.п.) скорее всего, умрут от рака. Например, в Японии рак, по данным СМИ, уже является причиной почти 80% смертей.
Но успехи медицины не совсем совпадают с долгосрочными эволюционными нормами, поскольку из объединенной геномной матрицы человечества не удаляются вредные мутации. Поэтому существующая сегодня во многих странах ситуация стареющего населения с ростом хронических дегенеративных заболеваний, в итоге сделает любую систему здравоохранения неспособной справиться со своими функциями. Общественные средства должны инвестироваться в расширение периода здоровой жизни населения и предотвращения болезней.
Целью предлагаемого в настоящей книге метода замедления старения является не только увеличение продолжительности наших жизни, но и в расширение ее периода свободного от дегенеративных болезней. И это не пустая декларация – я взял на себя труд показать, что развитие дегенеративных заболеваний, таких как рак и диабет, является этапом неудачного старения.
Антинаучное упрощенчество в других науках (физике, астрономии или математике) мало кого волнует, кроме самих ученых. Но в диетологии, при высокой вовлеченности непрофессионалов или полупрофессионалов, начиная от местного торговца шаурмой и заканчивая ордой диетологов, промышляющей на ниве общественного питания, необоснованный редукционизм способствует разного рода манипуляциям общественным сознанием и распространению ложных представлений, которые в итоге становятся источником множества проблем. Основная роль большинства диетологов состоит не столько в продлении вашей жизни, а в сколько в создании впечатления, что ваша жизнь продлевается при следовании их советам. Трудно их осуждать за это! Просто они, как и абсолютное большинство людей, ставят свои собственные интересы выше интересов других.
Поэтому вместо выбранных на основе системного анализа данных, общественному вниманию постоянно подсовываются артефакты сенсационного характера, отобранные проводниками упрощенной редукционистской научной парадигмы для утверждения своих ложных концепций.
Никто заранее не знает, какова его вероятность прожить долгую жизнь – кто он генетический счастливчик или нет? Т.е. в данном случае незнание этой вероятности заключается в том, что мы не можем численно определить ее для данного индивида. Конечно, кроме средних цифр по всей популяции, в которой он состоит. Но этого совершенно недостаточно для большинства. Т.е. незнание вероятности обусловлено нашим неведением. Тем не менее, на основе примеров однояйцевых близнецов, совершенно очевидно, что существуют комбинации факторов, продлевающих жизнь. Но ни самих факторов, ни механизма их системного влияния на долгожительство, мы не понимаем.
Относительно недавно получили развитие методы продления жизни путем ре-метилирования геномов червей, мышей и культур человеческих клеток с помощью коктейлей Яманаки161 и других смесей166,175. Эти методы обеспечивали рост продолжительности жизни, примерно, на 50%204. Однако, исследования показали, что такой метод продления жизни, скорее всего, не подойдет человеку, поскольку с увеличением длительности жизни при ре-метилировании генома червей происходит заметное ухудшение ее качества175. У мышей также не все однозначно. Исследования показали, что, уменьшив уровень транскрипции одиночного гена можно увеличить продолжительность жизни на 20 %. Однако ген, увеличивающий продолжительность жизни влияет на основные функции организма с возрастом противоречивым образом: улучшает энергетический баланс, но ухудшает состояние костей и иммунной системы по сравнению с нормальной мышью203. Исследования также показывают, что невозможно идентифицировать отдельный ген, отвечающий за длинную жизнь мышей и людей старше 100 лет. Скорее всего, правильная работа всего генома, как целого, которая обеспечивается широким эпигенетическим ландшафтом, обеспечивает долголетие людей, китов, акул, кораллов, губок, медуз и мышей11. Также многие с надеждой ссылаются на исследования, проведенные в Buck Институте в Калифорнии по комбинации несколько мутаций на двух траекториях реакций, которые помогли достичь пятикратного увеличения длительности жизни червей C. Elegans205. Но нужно помнить, что мы говорим о продлении жизни нематод (червей) длинной менее 1 мм. И, к сожалению, качество продленной жизни нематод не регистрировалось в этом исследовании. Эти результаты, скорее всего, свидетельствуют о том, что генетическими модификациями возможно существенно удлинить жизнь некоторых организмов, но эти результаты не применимы непосредственно к человеку.
Однако существуют и известны некоторые другие системные характеристики старения, которое также связаны со случайными событиями в клетках организма и теоретически могут поддаваться корректировке. Старение организмов человека и других гоминид начинается примерно в одном и том же возрасте 26 - 30 лет. У древних гоминид и/или современных приматов, после наступления этого возраста, старение происходит очень быстро по автокаталитическому сценарию. Человек же стареет намного медленнее (по крайней мере, в начале процесса) и успехи медицины здесь почти не причем. Люди обычно не болеют в возрасте 40 – 60 лет, когда большинство обезьян, например, умирают, несмотря на хорошие условия жизни. Но, тем не менее, продолжительность жизни для каждого индивида сверх 75 лет – это лотерея.
Поэтому совершенно естественно возникает вопрос: существует ли оптимальная стратегия планирования в такой неопределенной ситуации, которая позволяет получить максимально возможную продолжительность жизни даже при полном отсутствии генетического везения. Т.е. можно ли, уподобляясь вышеупомянутому полководцу, в обстановке сильной неопределенности совершать максимально полезные для долголетия действия с минимальным числом сопутствующих ошибок? Существуют ли методы подавления огромного числа накопленных генетических случайностей в геномах людей для избавления их от невезения в этом вопросе? Или мы обречены на жизнь с неопределённым результатом, который практически полностью зависит от исходной случайности выпавшего нам генома?
Ответы на поставленные выше вопросы уже дала не только история войн, но и история развития человечества в период когнитивной нооэволюции (knowevolution) кроманьонца8,11 за последние 300 тысяч лет. У предшествовавших кроманьонцу гоминидов, случайность также играла не меньшую роль в потенциальной продолжительности жизни. Но в целом эти гоминиды, как и все приматы, имели потенциально довольно короткую жизнь - не более 30 - 40 лет. Очевидно, что при такой низкой максимальной продолжительности жизни, никакой цивилизации современного типа возникнуть не могло. В процессе эволюции человечество должно было каким-то образом увеличить потенциальную продолжительность своей жизни для создания, за эволюционно очень короткий промежуток времени, современной инновационной цивилизации. Для того чтобы из гоминида стать человеком кроманьонцу было отпущено всего около 300 тысяч лет. Срок неимоверно короткий, если сравнивать его с относительной ничтожностью достигнутых результатов эволюцией предшественников за предыдущие 2.5 миллионов лет. Идея основоположников марксизма о том, что труд сделал из обезьяны человека не находит палеонтологического подтверждения. За последние 2.5 миллиона лет непрерывного труда, несмотря на рост объемов мозга более, чем в два раза, орудия труда, их разнообразие и другие характеристики почти не изменялись. И только когда-то в начале последних 100 тысяч лет истории человечества, за очень короткий отрезок времени произошел существенный скачок инноваций. Скорее всего, кроманьонец стал человеком именно благодаря лени, поскольку лучший инструмент и лучшие технологии давали носителям возможность заниматься сладчайшим из всех видов сытого ничегонеделания: ленивым созерцанием природы с неспешным размышлением о сути явлений и вещей. Такое времяпровождение вызвало демографический взрыв и, примерно 80 тыс. лет назад, очередную миграционную волну из Африки.
Некоторые исследователи относят причиной когнитивной эволюции к периоду изменения формы мозга на более шарообразную у кроманьонца в течение последних 200 тысяч лет209. Поведенческое развитие людей, на мой взгляд, не связано с изменением формы черепа и мозга. Действительно у человека происходило некоторое округление нашего черепа и уплощение лицевых костей. Но эти небольшие изменения черепа и формы мозга не влияли на улучшение мозговых функций. В ином случае эволюция обеспечила бы эти изменения много раньше. Эти изменения, являются сопутствующими процессу становления цивилизации, и связаны именно с этим процессом.
Основной причиной изменений внешнего вида кроманьонца за последние 200 тысяч лет, отмеченные в работе209, по-видимому, служил когнитивный отбор. Такой же когнитивный отбор, за счет сексуально-эстетических предпочтений архаичных кроманьонцев, обеспечил, безо всяких функциональных нужд, рост женской груди и, возможно, рост размера пениса у мужчин, в этот период. Отбор на небольшие изменения черепа происходил в ходе становления цивилизации и усиления влияния когнитивных предпочтений по внешнему виду. Т.е., скорее всего, при возникновении первичного чувства любви, индивиды обоего пола с более круглым черепом считались более красивыми. А то, что это совпало с периодом главных технологических и социальных инноваций (возникновения языка, разработка сложных технологий изготовления орудий труда, зачатков религии, социальное само-осознание и т.п.) является общим проявлением когнитивных процессов становления нашей цивилизации.
В настоящей работе предложена эвристическая модель развития экосистемы человеческого организма, которая позволяет объединить генетический, эпигенетический, антропологический и диетологический подходцы в рамках Дарвинисткой модели ускоренной эволюции. Эта модель базируется на генетических и когнитивных изменениях, в сообществах кроманьонцев, повлекших за собой смену трофически когерентного типа взаимодействия с окружающей средой, свойственного животным, на структурно-когерентный, свойственный человеку. Интересно, что трофически и структурно когерентные подходы часто объединяются в рамках высокого уровня всеядности у некоторых животных. У человека структурно когерентный тип взаимодействия со средой через питание, возник путем возникновения новых социальных институтов (феномен Бабушки) и смены поведенческой модели и анатомических характеристик в половой сфере (феномен Дедушки). Его суть заключается в обращении человека за источниками пищи к различным (современным и архаичным) нишам внешней экосистемы. Необходимость этого возникла у кроманьонца для продления потенциальной продолжительности жизни, которая в свою очередь обеспечила выживание людей за счет развития цивилизации.
Кроме истории кроманьонца, уверенность о существования стратегии питания, обеспечивающей долгожительство практически любого генетически здорового человека, подкрепляется весьма низкой вариативностью человеческих геномов. Эпигенетика – индивидуальное «прочтение» генома организма обеспечивает необходимую вариативность геномов. Приставка «эпи» в переводе означает «над», например, эпицентр землетрясения – точка на поверхности земли над очагом землетрясения.
Однако одна «закавыка» делает проблему почти не разрешимой для молекулярно-аналитического подхода – исключительная сложность наших эпигеномов. Нет никакой реальной надежды, что сведения о миллионах (миллиардах) эпигенетических реакций и состояний смогут быть подвергнуты когнитивному анализу за любой обозримый промежуток времени. Поскольку, когда мы говорим о сложности работы генома и организмов в контексте окружающей экосистемы, то это не фигура речи. Это сложность, которая превосходит не только любую наблюдаемую в Природе, но и любую принципиально в ней вообразимую.
Эпигенетика — это наука о существовании другого слоя наследственности, которая не относится непосредственно к последовательностям первичного кода, а определяется последовательностями вторичного и третичного кодов геномов, отдельные элементы которых представляют собой структуры из специфических последовательностей тысяч и миллионов нуклеотидов, определяющих пространственную архитектуру геномной матрицы клетки10,11 и когерентность ее взаимодействия с экосистемой.
Поэтому в реальности геномы организмов генетически и эпигенетически могут быть достоверно прочитаны только в процессе онтогенеза (жизни организма) путем взаимодействия с диетой и другими факторами окружающей среды. Но касательно рассматриваемой проблемы долголетия это означало бы только опытное определение длительности жизни, например, человека. Исследования заняли бы сотни лет безо всякой персональной пользы инициаторам. Такой подход очевидно не приемлем.
Но, тем не менее, эпигенетика является очень многообещающей наукой для достижения пока отсутствующего системного понимания феномена жизни. Основная задача эпигенетики изучение взаимодействия генетического аппарата клеток с окружающей средой. Это похоже на то, что мы имеем, например, в гидродинамике, где уравнения движения имеют осмысленные решения только при учете граничных условий. В биологии эпигеном – это аналоговое решение задачи состояния генома с определенными граничными условиями. Полное решение с учетом времени выглядит в биологии, как онтогенез организма от зачатия до смерти.
Эпигенетика определяет механизм «не менделевского» наследования модификации ДНК, гистонов и некоторых РНК, который может влиять на экспрессию одной или более аллелей (эпиаллелей). Эпигенетические метки в геноме приобретаются в течение жизни и потенциально обратимы, но тем не менее достаточно стабильны в поколениях. Менделевская генетика считает, что основой изменений фенотипа являются исключительно мутации ДНК, т.е. изменения генетического кода. Эпигенетика же меняет менделевские представления о роли генов, но не может их полностью исключить.
Генетическое разнообразие людей не так уж велико, для того, чтобы обеспечить чисто генетическую адаптацию каждого к тому огромному множеству меняющихся стрессов от окружающей среды, включая питание. Эпигенетическое наследование считается не столь продолжительным в числе поколений и в основном преобладает в пяти-шести последних. Такой тип эпигенетического наследования обнаружен по исследованиям многочисленных случаев голода во многих странах. Особенно наглядно это было продемонстрировано на примере исследования голода в 18-ом и 19-ом веках в шведских поселениях на границе с Финляндией. Там точность этого исследования обеспечивалось очень аккуратным ведением всех церковных и муниципальных записей в этот период. Поэтому удалось установить множество интересных фактов. Один из них, что кроме влияния здоровья и кроме режима питания матери, огромную роль играет режим питания отцов. Было найдено, что здоровье потомков, особенно внуков, заметно улучшается при любом режиме питания матери, если отцы (или дедушки) в определенном возрасте голодали. Я думаю, что голодание отцов обеспечил выживание сильнейших из них, с наиболее широким эпигенетическим ландшафтом, который наследственно передавался. Внуки голодавших в указанном возрасте дедушек жили, в среднем существенно дольше, чем внуки питавшихся хорошо. При этом сами дедушки с любым режимом питания жили примерно одинаково. Важно также отметить, что наибольшее влияние, именно на продолжительность жизни внуков, оказывал период голодания дедушек в возрасте непосредственно перед половым созреванием (9 – 12 лет). Длительность жизни внуков таких дедушек росла на 30 % по сравнению со средними цифрами. Это связано с тем, что в возрасте пред-пубертатной подготовки организма к выработке спермы, у дедушек, выживших в условиях недостатка еды, преобладали геномы с максимально широким эпигенетическим ландшафтом, которые передавались последующим поколениям по механизму эпигенетического наследования. Голодание дедушек до указанного периода жизни или после него не играло никакой роли в продолжительности жизни ни детей, ни внуков.
То, что отцы могут влиять на потомство эпигенетически, подтверждается также исследованиями на мышах. Так самцы в потомстве мышей, в диете которых использовался фастфуд, чаще болели диабетом. Самки в потомстве не ощущали последствий питания отцов фастфудом. Если это было бы закодировано генетически, то число случаев диабета у отпрысков должно быть примерно одинаковым. Другой пример эпигенетического воздействия на мышей – это когда осенью, перед морозами, полевки появляются на свет с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя изменения в генетическом коде отсутствуют. Сигналом для эпигенетических изменений длины шерсти является смена знака временного градиента концентрации мелатонина в крови мышей: весной он снижается, а осенью — повышается. Т.е. адаптивные изменения на мену знака градиента проявляются еще до наступления морозов. Очень похожим образом, безотносительно к абсолютному весу, временной градиент изменения веса женщин перед беременностью влияет на возникновение так называемого диабета беременных121.
Кроме всего прочего, существует мало изученный, но очень важный и чувствительный для населения аспект химии и радиотерапии мужчин репродуктивного возраста при раке в отношении проблемы влияния этих терапий на последующие поколения – детей и внуков. Важно, что имеются отдельные, хоть и слабо систематизированные, наблюдения, что дети и внуки мужчин, вылеченных от рака, имеют разнообразные проблемы со здоровьем. Так, например, многие отмечают, что некоторые алкилирующие агенты в составе химиотерапии оказывают вредное воздействие на фертильность пациентов и их потомства. Также и другие агенты, участвующие в терапии, оказывают влияние на те или иные функции потомства. К сожалению, широкие эпидемиологические исследования не проводились в силу очевидных трудностей сбора экспериментальных данных во временном интервале многих десятилетий. Но достоверно известно, что химиотерапия и радиотерапия влияют на сперматогенез. Также из результатов многих исследований токсичных веществ известно, что отравления людей одного поколения, вызывает последствия в последующих (крупные аварии на химических предприятиях в Индии и других странах).
Эпигенетические мутации существуют в наследственности поколений меньше, чем традиционные генетические мутации. Если эти эпимутации вредны для организма, то они быстро удаляется из генома отбором. Но, если эпимутации полезны, то они могут ускоренно изменить геном и закрепиться в нем11.
Т.е., когда определенная популяция людей исходя из особенностей (растительность, климат, животный мир, микробы и вирусы) существования на той или иной территории и путем когнитивного отбора11 растительности и животных в свой рацион модифицирует фенотип ширины эпигенетического ландшафта, то это состояние может закрепляться генетически. Поскольку фенотип представляет собой в математическом смысле функцию, заданную приближенно, то математическое обращение этой функции, представляет собой суперпозицию результатов работы фрактала генов, весьма приблизительно определенного как по составу, так и по характеристикам их активности (Аналог обращение преобразования Лапласа функции, заданной приближенно)4.
А это значит, что генетическое закрепление фенотипа эпигенетического ландшафта может происходить с помощью разных мутаций. Или другими словами специфичность необходимых мутаций невелика. Обычно требуется до миллиона или более лет, чтобы видимые черты организма у такого сложного существа как человек закрепились эволюционно. Однако, адаптивные мутации для закрепления, возникающего под влиянием диеты «морфоза» - динамического состояния эпигенетического ландшафта самого генома, в силу именно их низкой специфичности, происходят намного чаще. Хотя конечно высокая частота таких мутаций проявляется не по причине какого-то особого ускорения мутагенеза, а исключительно в силу низкой требовательности отбора – достаточно большое число комбинаций мутаций может приблизительно закрепить возникший фенотип11. Т.е. мутация гена приводит не к какому-то строго определенному фенотипу, а к изменению ансамбля вероятностей реализации различных фенотипов контексте эпигенетического состояния других генов. Вообще говоря, из этого следует, что реализация определенного фенотипа никак не может определяться только одной комбинацией генов — в конечном счете, она эффективно зависит от многих генов. Экспериментальные результаты13 подтверждают эту идею. Статистические тесты 17 миллионов вариантов последовательностей генов для нахождения редких комбинаций показали существование 17 вариантов комбинаций генов, отвечающих за 7 типов фенотипа. Приведенных в работе14 более 1600 глобальных примеров изменений фенотипов различных видов и связанных с этим генетических изменений, вполне достаточно для подтверждения вывода, что ускоренная эволюция оказывает серьёзнейшее влияние на генотип. При этом возникающие в геноме динамические эпигенетические состояния – эпигенетические ландшафты генома, успешно закрепляется в нем в течение малого числа, по сравнению с «нормальной» эволюцией, поколений.
Отбор, как всегда, способствует повышению роли генетических факторов и снижению роли факторов диеты. В результате онтогенез (индивидуальное развитие организма) под действием отбора стабилизируется, а геном меняется таким образом, чтобы обеспечивать реализацию фенотипа расширенного эпигенетического ландшафта с высокой вероятностью. В итоге, при смене условий обитания (питания), популяция или ее отдельные представители в течение определенного числа поколений могут сменить фенотип эпигенетического ландшафта и генетически закрепить его. Правда, это может занять намного большее число поколений (по крайней мере, у части популяции), чем в предыдущем случае голодавших дедушек. Именно поэтому эпигенетические ландшафты популяций Гренландских эскимосов, вегетарианцев в Индии, жителей Южной Азии, Африки, Юго-Востока, Европейцев различаются настолько, что при смене диеты или эмиграции, люди, оказавшиеся в зоне питания кардинально отличающейся от их прежнего ареала обитания, заметно чаще (в два и более раз) в течение многих поколений болеют раком и диабетом11.
Относительно возможности генетического закрепления динамического состояния генома, соответствующего широкому эпигенетическому ландшафту, свидетельствуют данные по присутствию в геномах генов, участвующих именно в регулировании динамической архитектуры хроматина, от которой, кстати, зависит сложность животных15. Способность производимых ими белков влиять на динамическое состояние хроматина, взаимодействуя между собой и ДНК, определяет возможность модификации эпигенетического ландшафта и усложнения организмов11.
Исследования показали, что дети долгожителей чаще имеют большую продолжительность жизни, чем в среднем. Но в то же время есть огромное число примеров, что дети родителей с относительно короткой продолжительностью жизни, проживают долгую жизнь. Фактом остается то, что долгожительство со здоровой старостью в не меньшей степени определяется взаимодействием с внешней экосистемой, чем нашими геномами. Влияет все: что мы едим и пьем, чем дышим, как упражняемся физически и насколько были подвержены действию токсических компаундов в течении нашей жизни.
Как показывают наблюдения за человеком и животными, именно вызванные этим эпигенетические факторы определяют риски развития тех или иных заболеваний и ранней смерти. Вопреки распространённому утверждению вы не только то, что вы ели, но в смысле продолжительности вашей жизни, вы и то, чего вы никогда не ели. Более того никто из диетологов толком ничего не знает о многих нутриологических элементах из пищи, о которой они никогда не слышали, но которую неплохо бы вам съедать на регулярной основе для продления собственной жизни. Еще более вы удивитесь дорогой читатель, нашему признанию того, что и авторы настоящей книги также почти ничего не знают об этих нутриологических элементах. За исключением самого важного - им достоверно известно, что эти элементы существуют, их влияние на человека и животных огромно и именно поэтому продолжительность жизни особей одного вида может варьироваться очень существенно.
Вопреки множеству биологических и эволюционных учений, которые провозглашают необходимость и неизбежность смерти, наши собственные рассмотрения проблемы приводят нас к выводу, что ничего в природе не требует частой или быстрой смертности организмов. Есть существа во всех царствах жизни, которые живут долго (до многих тысячелетий) и которые выработали эту способность в процессе естественной эволюции. Биологического предела жизни клеток нет. Так, например, стволовые клетки умирают вместе с организмом, но не стареют. И в природе есть, по крайней мере, одно существо, которое увеличило продолжительность жизни в 2 – 3 раза в процессе когнитивной нооэволюции, сознательно насыщая свою диету широким спектром нутриологических компонент растительной пищи и морских существ.
Для того чтобы опять вступить на этот путь, который мы покинули примерно 12 тысяч лет назад в начале Неолита, нам необходимо понять системные механизмы действия природных нутриологических субстанций и разработать стратегии насыщения наших организмов ими на основе принципа структурной когерентности взаимодействия с экосистемой. Как ни странно, или самонадеянно, это звучит – такое вполне возможно! Именно поэтому настоящая книга посвящена достижению роста продолжительности жизни, профилактики рака и диабета, облегчению восстановления пациентов после химиотерапевтических процедур лечения рака с помощью специальной стратегии модуляции эпигенетического ландшафта их геномов. Ее идеи родились на основе изучения прямых и обратных бифуркационных переходов в полимерных средах5,6 и новой системной биологии7 - 11, опубликованных в 1980 – 2017 годах.
В ней затронута тематика разных наук: палеонтологии, эволюционной теории; эволюции гоминид, человека, животных и растений; антропологии; биологии; диетологии, генетики, физики, нелинейной механики сплошных сред, теории бифуркаций и волновых процессов. Все это изложено вместе исключительно с целью демонстрации доказательной целостности выдвигаемых концепций. Если читателю непонятны некоторые разделы или параграфы, то при чтении, для целостности восприятия, их можно смело пропускать и идти дальше, просто постулируя непонятные выводы из этих разделов.
Абсолютное большинство организмов после достижения возраста завершения размножения очень быстро угасают. По крайней мере, после экспериментов на червях это выглядит так, что поддержание качества белков и работы клетки в целом один их главных компонентов долгожительства. Т.е. сохранность и слаженная работа ДНК в сочетании с контролем клеточных циклов - наиболее важные факторы здоровья клеток. Согласно авторам, довольно подробного рассмотрения проблемы16 для достоверного описания механизма старения в любой новой теории необходимо непротиворечивое согласование ее со следующими известными наблюдениями:
1) Почему ограничение калорийности диеты продлевает жизнь?
2) Почему все организмы подвергаются ускоряющейся утрате функций в конце жизни?
3) Почему скорость старения различается между органами одной особи, особями одного вида и между видами?
4) Почему процессы старения и бессмертия клеток так парадоксально тесно коррелируют между собой?
Попробуем с точки зрения вышеупомянутых критериев рассмотреть предложенную в работе11 новую теорию старения. Согласно ей при старении, как это и предполагается в большинстве теорий, действительно происходит накопление случайных мутаций. Наличие мутаций необходимая часть существования живых систем. Благодаря мутациям система генома хаотизируется и сходится к новому состоянию. Общая длина молекул ДНК в клетках человека порядка 2 метров. Естественно, что такая огромная геномная матрица экосистемы человека испытывает различные повреждения и пертурбации.
Скорость старения клетки, согласно11, зависит от распределения механохимических пульсаций, вызванных этими мутациями, по степеням свободы в фазовом пространстве генома. Термин механохимический использован здесь для того, чтобы подчеркнуть, что все и только процессы в живых системах рассматриваются как связанные (coupled) механохимические автоволновые процессы типа реакции Белоусова-Жаботинского в вязкоупругих полимерных средах8. Мутация гена, которая может повлиять на объединенную волновую функцию генома9 проявляется в механических осцилляциях, связанных с производством новых частиц РНК (т.е. химической реакцией синтеза). Механические пульсации мутантного гена могут распространяться по геномной матрице в виде фононов или солитонов Давыдова17, фокусируясь на отдельных участках, увеличивая энергию их колебаний и характер синтеза новых РНК. Производимые мутантным геном РНК взаимодействуют также с различными участками генома непосредственно или через производство различных молекул белков, которые с разной степени специфичности взаимодействуют с участками ДНК. Старение – это процесс, происходящий в клетке на системном уровне. Именно поэтому не найдены и никогда не будут найдены гены, запускающие каскад молекулярных событий в стареющей клетке. Точно также, как и в раковой клетке11, процессы старения начинаются с неопределенного пула мутаций, но именно физика процессов в вязкоупругих мутирующих геномных матрицах живых клеток9 обуславливает скорость их старения. В этом смысле, несмотря на то, что утверждают многие биологии, старение не является программой, также как не является запрограммированным, например, выветривание горных пород, которое зависит от ветра, климата и других физических характеристик процессов. Хотя, конечно, и рак, и старение имеет некоторую тканевую генетическую специфичность, которая постепенно исчезает по мере развития процесса.
Влияние внешних факторов, в основном, заключается в изменении метаболома и, в частности, протеома клетки. Так происходит при физических стрессах, например, при температурном шоке и т.д. При химическом стрессе диеты изменения в протеоме намного более тонкие, которые затрагивают намного меньшее число генов. Поэтому клетки, организмы и виды относительно легче приспосабливаются к изменениям в диете, чем, например, к изменениям температуры. Что касается влияния диеты непосредственно на геном, то об этом свидетельствуют данные работы167, в которой показано, что метаболиты глютамина из диеты могут изменять сродство ДНК и, следовательно, ее взаимодействие с факторами транскрипции (ФТ). Изменения топологии геномной матрицы в зоне прикрепления ФТ к цепи ДНК меняет эпигенетический этого статус (экспрессию генов) участка ДНК.
А для регулирования транскрипции уже экспрессированных генов внешними воздействиями диеты, существует очень эффективный механизм работы коротко живущих (обычно около 6 сек) кластеров РНК полимеразы II (Pol II)168. Еще не ясно почему работа этих кластеров в течение секунд оказывает такое сильное влияние на количество mРНК, процесс производства которой длится намного дольше – порядка 150 сек? Это значит, что практически любая малая мутация может изменить время жизни кластера и соответственно оказать очень сильное влияние на интенсивность транскрипции вовлеченных генов. Так при изучении питания C. elegans Pol II кластеры обеспечивали мгновенную реакцию транскрипции на поступление молекул пищи169. По-видимому, именно этот механизм помогает координировать экспрессию тех или иных генов в соответствии с поступающими в организм и клетки нутриологическими компонентами диеты.
Если механические осцилляции, вызванные мутацией, распределят свою энергию по максимальному числу участков ДНК, то уровень энергии пульсаций на каждом участке окажется относительно небольшим. Фононы этих осцилляций - пакетов вибрационных солитонных волн, которые распространяются в матрице хроматина играют важнейшую роль в степени конденсации ДНК и следовательно в вариации свойств матрицы. В целом весь результат механохимического процесса проявится как некоторый рост интенсивности общего фона геномного шума. Конечно, это не Больцмановская система и равномерного распределения по всем степеням ее свободы не будет. Механические осцилляции будут фокусироваться (захват фононов Давыдова. См. ниже) на определенных местах матрицы, а взаимодействие вновь выработанных мутантных ФТ с ДНК будет происходить с участками макромолекулы, с которыми существует определённый уровень химического сродства. Такое сродство проявляется в основном с экспрессированными участками ДНК, которые в результате обретают ту или иную транскрипционную активность (производство РНК) при взаимодействии с белками.
Вообще говоря, согласно учебникам, молекула белка находит участок ДНК с химическим сродством к ней и взаимодействует только с ним. В реальности ситуация намного сложней. Возможно, для некоторой малой части белков это так и обстоит, но для большинства все по-другому – полностью или отчасти. Даже высокоспецифичные белки - факторы транскрипции (ФТ), примерно в 70 % случаев взаимодействуют совсем не с теми участками, для которых синтезированы11. Другие менее специфичные белки имеют намного меньшую точность взаимодействия со специфическими участками ДНК.
Что же говорить о случайной и никем нежданной мутации. Производный от нее белок-урод1.0 будет взаимодействовать абсолютно не специфично и в результате этого произведет ансамбль1.0 РНК-уродов, которые произведут ансамбль2.0 белков-уродов и так далее по циклу. Если автоволновая механохимическая функция генома на каком-то n-ом цикле станет стационарной, т.е. ансамбли-n.0 уродов перестанут изменяться, то в отличие от состояния ее до рассматриваемой мутации, эта функции будет иметь уровень шума только чуть выше. Однако по мере накопления мутаций уровень шума будет расти, а при превышении определенного уровня этот шум проявляется как сбой, в тех или иных процессах. Хороший пример этого - процесс аутофагии, который с нарастанием плохо работает при старении18. Или переход клетки в старческое (неактивное) состояние, или апоптоз (самоубийство) клетки.
Примерно также действует на клетку внешние стрессы. Влияние внешних факторов, в основном, заключается в изменении протеома клетки. Так происходит при физических стрессах, например, при температурном шоке и т.д. При химическом стрессе диеты изменения в протеоме намного более тонкие, которые затрагивают намного меньшее число генов. Поэтому клетки, организмы и виды относительно легче приспосабливаются к изменениям в диете, чем, например, к изменениям температуры.
Белки и их метаболиты из пищи, влияя на протеом клетки, приводят к хаотизации и дестабилизации работы некоторых генов. В результате для достижения нового стационарного состояния клетка использует внутренние ресурсы химических веществ в своем ядре. Если изменения небольшие, то все хорошо – ресурсов достаточно. Но если дестабилизировано слишком много генов, то ресурсов может не хватить, что может привести к раку, старческому состоянию или апоптозу10.
Некоторые считают, что старение клетки определяется исключительно ее транспозонной активностью. Однако избыток транспозонов (прыгающих генов) в стареющей клетке, обнаруженный в работе19 скорее следствие, чем причина старения. По мере старения клетки отдельные случайные мутации нарушают автоволновое состояние здоровой клетки, увеличивая уровень шума и амплитуду хаотичных пульсаций и нарушая этим плотность намотки гетерохроматина, ведущую к росту производства транспозонов.
Уменьшение среднего уровня механохимических пульсаций от мутантного гена связано с дополнительным рассеянием энергии, возникающим при релаксации внутренних степеней свободы участков молекулы ДНК, дополнительно экспрессированных под воздействием комплексов химических соединений и/или метаболитов растительной пищи. Что такие дополнительные степени свободы существуют в подобных системах, демонстрируется, например, эффектом аномального поглощения ультразвука в дополнительных релаксационных процессах молекулярных сред20. Процессы ламинарно-турбулентных переходов при генерации турбулентности выглядят так, что на нелинейной стадии происходит возникновение, эволюция и распад характерных структур. Поэтому если генерацию турбулентности можно рассматривать как ламинарно-турбулентные переходы, случайным образом повторяемые во времени и пространстве, то в похожей проблеме изменении эпигенетического ландшафта генома, эпимутации можно рассматривать, как случайные фазовые переходы состояний участков геномной матрицы под воздействием совокупности веществ и их метаболитов, поступающих от пищи (или других типов стрессов). При таких переходах происходит расширение фазового пространства состояний в области «черной дыры» вязкоупругого гистерезиса9. Это эквивалентно появлению новых степеней свободы для механохимической диссипации энергии.
Любое состояние, отличное от стационарного, характеризуется более высоким производством энтропии, следовательно, любое возмущение (мутация) приводит к увеличению энтропии системы. И увеличению энергетического шума генома. Однако если влияние возмущения распределяется по большему числу степеней свободы, то уровень энергетического шума на каждую степень свободы будет меньше. Если уровень шума не велик, то система остается в пределах стационарного состояния с прежним минимумом производства энтропии. Но если уровень энергии пульсаций от возмущений превосходит предел сохранения стационарности генома, то происходит в новое стационарное состояние самосборки генома. Обычно, это состояние меньшего фитнеса – старение и болезнь клетки. Но иногда нового стационарного состояния может и не существовать. Тогда самосборка генома начинает разрушаться и начинается геномный хаос – рак. В такой системе происходит рост числа степеней свободы генома по мере деления клеток – деградация клетки. Только при переходе клетки в стационарное состояние (ЕМТ) фенотипа, предшествующего метастазам, возникает некая структура (эволюция), но с уровнем энтропии существенно выше, чем у здоровой клетки10.
Работа генома здоровой клетки в отсутствии внешних стрессоров выглядит, как стационарный случайный процесс. Дискретный спектр состояний системы и наличие собственных характерных автоколебательных частот, — это, с весьма общих позиций, является признаком глобальной целостности системы и существования у нее стационарных состояний. Это означает, что характеристики такого процесса можно оценить путем усреднения по времени совокупности выборочных функций, его образующих. В отличие от здоровой клетки, работа генома раковой клетки описывается нестационарным случайным процессом, где методы усреднения не работают, поскольку его средние характеристики меняются со временем.
Термодинамическое описание классических систем имеет дело со средними величинами. Поэтому в макромире вероятностные характеристики присущие квантово-механическим явлениям не имеют никакого значения. Но в живых макроскопические системах, вероятностные характеристики сохраняют свое значение независимо от соотношения неопределенностей, и играют исключительно важную роль в процессе эволюции8 - 10. Это происходит в области «черных дыр» вязкоупругого гистерезиса9 между точками бифуркации прямых и обратных фазовых переходов, где система находится в автоколебательном процессе между траекториями прямого и обратного поведения. Основой этого является распад масштабной симметрии поведения возмущений в вязкоупругих полимерных системах, который проявляется как режим жесткой бифуркации Андропова-Хопфа5,6 при потере устойчивости в задаче Бенара. Экспериментально идеи работ5,6 подтверждены при изучении течения в каналах в работах21,22. При этом в этих работах экспериментально наблюдается предсказанное в 5,6 существование вязкоупругого гистерезиса между точками бифуркаций. Явление существования гидродинамической неустойчивости в растворах полимеров в работе21,23 в области «черной дыры» между точками бифуркаций возникновения/затухания турбулентности, названо чисто упругой турбулентностью, параметры которой нормированы временем релаксации динамических анизотропных структур полимерных макромолекул, возникающих в вихрях турбулентного течения в растворе.
Мутации через механические осцилляции и производством РНК с помощью белков вызывают локальный рост нестационарных пульсаций свободной энергии ДНК цепей эухроматина. Энергия этих пульсаций рассеивается по дополнительным степеням свободы в фазовом пространстве эухроматина (активного де-спирализованного хроматина). Т.е. энергия этих пульсаций (экситоны Давыдова)17 поглощается вторичной структурой эухроматина в процессе изменения конформации участков ДНК, и они проявляются в работе генома, как некоторый возросший геномный шум транскрипции этих участков ДНК. При этом средний уровень энергии механохимических пульсаций повышается по сравнению с не мутированным состоянием генома, после каждой мутации, в среднем, незначительно. Но с ростом числа мутаций при старении клетки этот уровень преодолев определенный барьер, начинает затрагивать гетерохроматин на границе с эухроматином. Т.е. на границе раздела фаз, происходит выделение механической энергии колебаний (фононов) этого шума и вследствие этого разрушение укладки самосборки плотного гетерохроматина в пограничных районах с последующей экспрессией молчащих генов. Это наблюдается экспериментально24 и проявляется в росте деметилирования в норме молчащих генов на границе гетерохроматина с эухроматином и уменьшения области гетерохроматина (деметилирования) в стареющих клетках в целом. Т.е. та часть гетерохроматина, которая в юной по циклам деления клетке изначально была плотно намотана на гистоны, по мере старения становится более свободной24. Как это отмечено в работе163 советские исследователи еще в далеком 1967 году впервые показали на примере гобуши164, что по мере того как живые организмы стареют, происходит общее снижение метилирования ДНК клеток. А для соблюдения баланса свободной энергии по цепи в эухроматине, часть мутантных генов в составе ДНК наматываются плотнее на гистоны и переводятся в пассажирские.
Благодаря такому обмену энергии по цепи ДНК при старении клетки происходит, так называемая, инверсия экспрессии генов в пограничных эухроматине и гетерохроматине по отношению друг к другу11. Ограничение калорий диеты замедляет процесс инверсии - уменьшения степени транскрипции генов в эухроматине, а, следовательно, и старение24. При ограничении калорий в диете общая величина пульсаций и шума в геноме уменьшается также по другой компоненте механохимических колебаний, а именно по массе за счет падения числа доступных молекул белков, производимых, например, рибосомами (в том числе, факторов транскрипции, ФТ), что согласно предложенному подходу, объясняет замедление старения. Исследователи25 из Brigham Young University, USA действительно выяснили, что, когда рибосомы – производители белков (в том числе и ФТ) – замедляют свою работу, процесс деления, а, следовательно, и старение клеток замедляется. Точность работы рибосом улучшается – клетка производит меньше дефектных белков, которые могут влиять на клеточные функции и приводить к болезням. Т.е. уровень геномного шума снижается. Это является ответом на вопрос: почему ограничение калорийности продлевает жизнь.
Биохимические процессы, включая метилирование ДНК и некоторые другие, обеспечивают защиту «молчащего» хроматина от повреждений от факторов старения. Т.е. конверсия расслабленной и открытой ДНК в плотно намотанную на гистоны защищает ее от внешних воздействий. Но в тоже время «замолкший» хроматин лишается своих обычных биологических функций: производства РНК с помощью, которых производятся необходимые белки. В результате клетка и при замолкшем хроматине продолжает стареть.
На упомянутой выше границе раздела фаз гетерохроматина и эухроматина, возникает состояние вязкоупругой черной дыры с автоколебательным состоянием укладки (намотки на гистоны) самосборки и ее распада9. Т.е. инверсия экспрессии на границе также имеет колебательный характер. Возможно, это позволяет уменьшить скорость старения. Но со временем граница раздела фаз размывается вследствие роста генетического шума и колебательное состояние затухает. Тогда де-метилирование и, возможно, другие подобные процессы направляют клетку в состояние старческого фенотипа. Что кстати недавно наблюдалось экспериментально в работе ученых из University of California San Diego187.
В целом хаос может усиливаться также благодаря тому, что гены, расположенных на границе между эухроматином и гетерохроматином в соседних клетках, могут вероятностным образом оказаться по ту или другую сторону границы. На гены у этой границы влияние диеты особенно велико. Т.е. диета начинает усиливать отклонение состояний автоволновых функций9 соседних клеток от свойственного их положению в этой ткани. Процесс носит автокаталитический характер, поскольку, чем больше отклонение, тем больше разница автоволновых функций, тем больше величина пульсаций. Эксперименты по смене диет показывают исключительно сильное их влияние на изменение уровня экспрессии/репрессии именно генов из этих областей2. По мере старения клетки происходит переход вязкоупругого фазового состояния генома (возможно только на определенных участках) в новое состояние – старческое. Как во всякой полимерной системе, такой переход в клетках осуществляется в целом по вязкоупругому автокаталитическому сценарию9. Поэтому в конце жизни организмы утрачивают свои функции с нарастающим ускорением. Т.е. теория исчерпывающе отвечает на второй вопрос: почему все организмы подвергаются ускоряющейся утрате функций в конце жизни?
Поскольку процесс старения связан с фазовым переходом вязкоупругой полимерной матрицы генома9, достаточно очевидно, что все клетки находятся в разном механохимическом окружении, которое нормирует скорость этого перехода. Состояние органов в свою очередь нормировано состоянием всего организма. Поэтому в различных органах или даже в различных частях органа клетки будут стареть с различной скоростью. Их генетическая и эпигенетическая мозаичность будет нарастать. При широком эпигенетическом ландшафте соседние клетки юных тканей имеют, вообще говоря, близкий транскриптом, поскольку их механохимические состояния очень схожи. Но в стареющей клетке вследствие высокого уровня геномного шума ситуация другая. Поэтому растущая вариабельность транскриптома соседних клеток при старении является биомаркером старых тканей. Это есть ответ на третий критерий действительности предлагаемой теории. Межвидовое различие требует дополнительных аргументов, которые будут рассмотрены ниже.
Как и все в живых системах, старение также является весьма парадоксальным процессом, но не только потому, что при старении у клетки появляются альтернатива умереть или обрести бессмертие в виде рака. Иногда старение может быть довольно полезным для некоторых организмов. Так клетки дрожжей, которые имеют высокоспециализированный для питания глюкозой геном, по мере старения, как все остальные, постепенно теряют специализацию (дифференциацию) за счет роста геномного шума. Но при этом высокий уровень пульсаций геномного шума – эквивалентный одновременной хаотичной экспрессии множества генов – облегчает эпигенетический переход в новое стационарное состояние – смену режима питания на другую, чем глюкоза пищу. При таком переходе фитнесс клеток дрожжей растет26. Хотя, конечно, это не дает почти никакой надежды нам, людям. Частичная потеря специализации (возврат в плюрипотентное состояние) может быть полезна для простого организма, но для высших многоклеточных — это путь к смерти клетки и множеству болезней для организма. Хотя некоторые эксперименты на мышах многим вселяют надежду161.
В относительно недавней работе27, опубликованной PNAS приведены результаты изучения эпигеномов лейкоцитов новорожденного, человека средних лет и 103 - летнего возраста. У столетнего пациента было обнаружено, что эпигеном за время жизни потерял много метилированных (угнетенных) участков, что проявилось в экспрессии множества генов, которые в норме «молчали» в молодом организме. В тоже время, некоторые гены, которые, как считается, должны исполнять некоторые защитные функции в геноме, были «выключены». Кроме того, столетние имели более низкий уровень метилирования в целом, чем молодые пациенты. Также уровень корреляции метилирования некоторых специфичных соседних сайтов генома у стариков был заметно ниже, чем у новорожденных. Т.е. общий уровень метилирования с возрастом снижается, но его паттерн становится более хаотичным, по сравнению с более гомогенной картиной метилирования у новорожденных. Изменения паттерна связаны с ростом метилирования в отдельных «островках» ДНК при старении. Это подтверждается результатами наблюдений, что размер ядра клетки увеличивается по мере ее старения, также как у раковых клеток по мере роста злокачественности. Геном, с высоким уровнем метилирования в целом в юной клетке, занимает намного меньший объем по причине плотной намотки ДНК на гистоны. По всему, естественная борьба клетки со старением в согласии с выдвинутой в настоящей книге концепцией, выглядит как деметилирование и расширение эпигенетического ландшафта ее генома. Как уже отмечалось выше, в старой клетке экспрессированы гены, которые не экспрессированны в юных клетках. Хотя и не в той степени, в какой они экспрессированы в раковых клетках.
Напомним, что метилирование — это химическая модификация ДНК, в основном задействованная у эукариот. Добавление СН3-группы к определенному основанию ДНК специальными ферментами приводит к «выключению» гена. Оказывается, такая модификация присоединяет белки, изменяющих состояние гибкости ДНК на этом участке и, следовательно, вязкоупругие свойства9. В силу того, что при этом гибкий ген плотнее наматывается на белки-гистоны – система ДНК-гистоны самособирается в нуклеосомы, то вероятность взаимодействия (экспрессии) ДНК с другими молекулами резко уменьшается. Самосборка защищает молекулу ДНК от повреждения. Процессы метилирования и деметилирования ДНК клеток сложных организмов регулируют экспрессию генов в процессе эмбриогенеза и онтогенеза. Как известно ДНК намотано на гистоны и это также, наряду с метилированием, играет важную роль в регулировании экспрессии генов. Важно отметить, что наряду с ДНК, гистоновые белки также могут быть модифицированы небольшими химическими группами, которые являются продуктами клеточного метаболизма. В частности, эти химические группы часто являются продуктами метаболизма жировых кислот, диетического происхождения и могут влиять на пространственную архитектуру хроматина181.
Согласно господствующему мнению деметилирование генов под воздействие внешних факторов происходит только в процессе деления клеток. Однако исследование198 взаимодействия некоторых клеток с патогенами продемонстрировало, что быстрая потеря метилирования на тысячах участков генома с последующей активацией тысяч генов может происходить у не делившихся в этот момент клеток. Это означает, что эпигенетический ландшафт клеток намного более динамичен, чем предполагалось ранее. Т.е. по аналогичному механизму многие компоненты растительной пищи и продуктов их метаболизма могут влиять непосредственно на модификацию гистонов и, соответственно, на уровень метилирования и экспрессию генов.
Действительно низкий уровень метилирования некоторых генов в подростковом возрасте увеличивает риск заболеваний раком и другими болезнями199. Поэтому идея того, что старение и уменьшение общего уровня метилирования, в целом по геному взаимосвязаны, позволило некоторым полагать, что восстановление в стареющей клетке эпигенетических маркеров метилирования, свойственных юной клетке, может привести к необходимой репрессии генов, транспозонной стабилизации генома и замедлению темпов старения. Но кажется, что это пока напрасные мечты. Для клеток человека удается достигнуть омоложения только в пробирке166. Хотя, необходимо признать, что результаты этого омоложения весьма впечатляют.
Но восстановление уровня метилирования в клетках может происходить за счет перераспределения свободной энергии по геному. Так если расширения эпигенетического ландшафта генома будет происходить за счет метаболитов антропной пищи, то для соблюдения баланса свободной энергии в целом по геному или отдельной ДНК, часть деметилированных ранее частей генома может быть метилирована снова (возвращена в юное состояние). Вероятность ре-метилирования именно эволюционно предназначенных для метилирования в юности частей генома, может быть выше, чем ре-метилирование случайного участка ДНК.
Наилучшим естественным методом замедления старения является метод подавления среднего уровня энергии пульсаций в геноме от мутантных генов. Т.е. замедление старения с помощью эпигенетической диеты, а не бесплодные пока in vivo попытки молодиться, метилированием молчащих в юности генов166. Стареющая клетка, как проигрывающийся игрок, отчаянно и хаотично вытаскивает из рукава последние, еще не использованные карты, надеясь, что среди них найдутся козыри – накопленное за время эволюции и припрятанное с юности в метилированных клетках информационное содержание. При старении многоклеточных это плохо помогает, хотя возможно отчасти задерживает его. Но при раке, эти козыри бьют все другие карты на столе – клетка становится бессмертной и агрессивнойu. Т.е. раковые опухоли, к нашему несчастью, одни из самых «успешных» вариантов многоклеточности.
Однако эти эксперименты166 важны тем, что доказывают принципиальную возможность перепрограммирования ДНК стареющей клетки в «юное» состояние под воздействием внешних факторов. Но в число этих факторов, к недоумению нутриционистов всего мира, не входят всем известные витамины, антиоксиданты и прочая, прочая, прочая. Скорее всего, это важно не для непосредственного продления жизни человека, а для возможности выращивания in vitro его тканей или органов, для замены состарившихся или поврежденных. Здесь слово «юное» поставлено в кавычки по причине того, что не истинно юное состояние. Клетка омолаживается из клетки с уже достаточно большим количеством приобретенных evo-devo мутаций. При метилировании генов с этими мутациями с формальной точки зрения геном их замолкает. Но в действительности существует такое явление, как «протечка» молчащих генов8. В итоге перепрограммированных «юных» клетках наличествует шум мутантных генов, который может снижать функциональность клетки. И это уже наблюдалось экспериментально в работе по изучению подобного перепрограммирования геномов червей175.
Резкое снижение уровня метилирования при распаде вязкоупругой самосборки участков ДНК происходит в раковых клетках. Это подтверждается также тем, что ядра раковых клеток имеют наибольший размер по сравнению со здоровыми и старыми клетками. В целом результаты исследований поддерживают подход настоящей работы, согласно которому процесс старения влияет на эпигенетический статус ряда генов, причем эти эффекты можно модулировать с помощью диеты и регулирования содержания жировой ткани в организме28.
Основой моей убежденности в достоверности предложенного варианта теории старения является то, что ранее анализ возникновения рака, проведенный в моей предыдущей работе10 на той же концептуальной основе на которой здесь анализируется процесс клеточного старения, предсказывал связь его возникновения исключительно с нарушениями укладки самосборки ДНК по причине плохого ремонта. И это блестяще подтверждено недавним исследованием215 в Huntsman Cancer Institute в University of Utah, опубликованном в этом году в PLOS Genetics, констатировавшим, что риск возникновения миеломы – вид наследственного рака с распространением раковых клеток в костном мозге, определенно связан только с состоянием двух регионов генома пациентов. И именно эти регионы исключительно ответственны, один, за регуляцию ремонта ДНК, а другой, за регуляцию укладки самосборки макромолекулы в ядре клетки. Плохая регуляция ремонта ведет к дефектам молекулы ДНК, которые в итоге приводят к невозможности ее локальной вязкоупругой самосборки9. В итоге мы имеем рак.
Разница между старением и раком заключается в степени расширения эпигенетического ландшафта клетки. Относительно широкий ландшафт старой клетки, тем не менее, не может обеспечить ответ, связанный с выживанием при слишком больших стрессах. Широта ландшафта раковой клетки при распаде самосборки ДНК такова, что резистентный ответ по образу и подобию бессмертной бактериальной клетки может быть обеспечен при намного большей амплитуде стресса8. Таким образом, данная теория объясняет схожесть и различия ракового бессмертия и старения.
День ото дня идет непрерывный процесс изменения эпигенома в течении всей нашей жизни. Поскольку эпигенетические процессы имеет обратимый характер, то это, по мнению многих, позволяет рассчитывать на управление ими с помощью лекарств. Однако такой прямолинейный подход, скорее всего, ошибочен. Обратить десятки тысяч комбинаций во многом случайных эпигенетических изменений в геноме можно только на основе системного понимания необходимого конечного целевого состояния эпигенома.
Существует закономерность, заключающаяся в том, что чем быстрее происходит развитие организма, тем быстрее идут в нем процессы старения. Но в каких же случаях развитие организма происходит быстрее? Я думаю, что в тех случаях, когда саморазвитие, как совокупность последовательных морфологических, физиологических и биохимических преобразований, претерпеваемых организмом с зиготы до взрослого состояния, происходит преимущественно на базе первичного генетического кода.
Так, например, кукуруза, имея размер генома больше, чем у человека, тем не менее, проходит свой жизненный цикл до взрослой особи всего за 2- 3 месяца. У амебы размер генома больше человеческого в 200 раз. Отличие человека от кукурузы или амебы заключается, в том числе, в намного более сложной 3Д архитектуре укладки самосборки генома и, следовательно, в потенциально намного большей морфологической вариативности состояния генома. К тому же сложная пространственная укладка генома намного более чувствительна к внешним факторам окружающей среды, а значит, делает его способным к адаптации (экспрессии генов) при смене внешних условий.
Основой этой адаптации являются эпигенетические изменения, наследуемые в нескольких поколениях. При длительном действии какого-то внешнего фактора эти эпигенетические изменения могут запоминаться в результате мутаций, фиксирующих динамическое состояние генома, сложившегося при данной укладке ДНК8 - 10.
Только поэтому отличие человека от наиболее близких обезьян в области первичной геномной кодировки не превосходит 1 - 1.2 %. Однако в области вторичного кода – укладки ДНК в геноме люди и шимпанзе различаются достаточно радикально. Т.е. существование заметных отличий в пространственной укладке самосборки генома даже среди близких видов играет исключительно важную роль.
В целом же большинство возрастных заболеваний человека и животных, как и само старение, эпигенетически связано с потерей метилирования ДНК157. Хотя в отдельных локусах при старении уровень метилирования может расти. И это очень важно. Например, при воздействии на клетки биоорганических химических соединений из диеты, теоретически может происходить экспрессия эпиаллелей необходимых для обеспечения взаимодействия генома с метаболитами этих соединений. Это в свою очередь, вызывает дисбаланс свободной энергии по молекуле ДНК в хроматине. В таком случае высокий уровень свободной энергии на эпиаллелях, должен компенсироваться ее снижением на других участках и способствовать химической модификации этих ДНК-гистоновых участков в направлении метилирования и/или другого способа «замалчивания» этих участков. Если это участки, в норме молчащие в юности, то клетка будет оставаться, хотя бы частично, молодой. Т.е. теоретически возможно, что клетки в evo-devo процессах могут расширять свой эпигенетический ландшафт для рассеяния энергии нестационарных пульсаций от мутантных генов и, в то же время могут поддерживать или даже увеличивать уровень метилирования в норме/юности молчащих локусов. Хотя конечно эти предположения нуждаются в дополнительных экспериментальных проверках.
Косвенно, такую возможность подтверждают, упомянутые выше, эксперименты на мышах и культурах старых клеток людей, подвергавшихся перепрограммированию геномов в сторону плюрипотентности клеток, путем метилирования геномов.
В основе биологической эволюции человека и человечества в целом лежат физические закономерности, которые определяют возможности и пределы его развития. Правильное системное понимание этих закономерностей дает нам инструменты их применения к широкому кругу биологических проблем. Одной из таких проблем, затронутых в настоящей книге, является проблема долголетия и старения в животном мире и ее аспекты, касающиеся человека. Люди относительно недавно вошли в клуб долгожителей, включающий в себя немного членов. Это считанное число видов животных, живущих намного дольше, чем другие представители близких видов – полярные гренландсие акулы, живущие более 300 лет; гренландский кит (примерно 100 лет); моллюск Arctica islandica (более 500 лет); практически бессмертная медуза Turritopsis nutricula, время от времени возвращающаяся в плюрипотентное состояние; вид губок Amphimedon queenslandica, живущих 13 тысяч лет; вид кротов - Голый землекоп Heterocephalus glaber (30 лет); кораллы (5 тысяч лет) и небольшое число других существ.
Для лучшего понимания причин медленного старения людей по сравнению с другими приматами, более подробного рассмотрения заслуживает разница в старении близких видов вообще. Например, так называемый голый землекоп живет существенно дольше крыс, животных родственного вида и примерно того же размера, а человек – дольше других приматов примерно такого же веса. В чем же тут дело?
Энергетические затраты на содержание мозга стали ограничителем интеллектуальной активности неандертальца. Энергетические затраты на содержание мозга становятся ограничителем мышления не только для людей, но и, например, для мелких животных, а попытка увеличения интеллектуальной активности являются ограничителями продолжительности жизни в силу низкой устойчивости ДНК к разрыву двойной спирали. Так если живущий 30 лет голый землекоп, решая свои маркшейдерские (подземное ориентирование) задачи, начнет использовать свой мозг так же интенсивно, как человек, то число разрывов двойной спирали ДНК в нейронах его мозга и нервной системы в целом увеличится во много раз, поскольку объемы необходимого запоминания возрастут многократно. А раз в итоге это вызовет рост энергопотребления, то он сдохнет от голода. При обилии же пищи также умрет от рака (или другого дегенеративного состояния) и очень быстро. Что кстати и происходит с ближайшими родственниками крота крысами, которые живут всего около двух - трех лет. В природе, если не от травм и инфекций, более 90% зверей умирает от рака и других дегенеративных заболеваний генома (диабет, склероз и т.п.).
Одной из важнейших причин долгожительства является «остановка естественного отбора» у тех или иных животных. Это происходит по разным причинам. Например, для землекопов дело скорее в социальной организации, которая отчасти напоминает пчелиный улей. Семья подразделяется на узкий круг особей-самцов с альфа-самкой и группой из нескольких сот рабочих особей не способных в данных условиях размножаться. В отсутствии размножения естественный отбор для большинства землекопов фактически выключен. Но в жизни землекопов встречаются достаточно сильные вариации внешних условий: качество земли, содержание и виды биоорганических веществ, и т.д., к которым постоянно необходимо адаптироваться.
Т.е. заменой эволюции через естественный отбор является высокая эпигенетическая вариативность в геноме землекопа для ответа на вариации внешних стрессов. Эта высокая вариативность обеспечивается особым строением генома с облегченным перестроением пространственных структур укладки ДНК - эпиаллелей, которые возникают и развиваются как evo-devo процессы в течение всей жизни, но, возможно, наиболее интенсивно в период неотении (процессе взросления). Пространственная организация генома в клетках животных играет важную роль в регуляции активности генов. В свое время было показано, что геном в млекопитающих организован «топологические домены» – в эволюционно консервативные участки хромосом, для которых характерно большое количество внутренних контактов. Причем характер распределения топологических доменов по геному остается похожим в соматических и в эмбриональных стволовых клетках. Хотя с точки зрения кодирующих белок генов мы очень похожи не только на обезьяну, но и на мышь, геном человека отличает от них в основном за счет не кодирующих белки участков генома, которые производят так называемые длинные не кодирующие белки РНК (lncRNA)165. Работа этих участков определяется именно их конформационным состоянием, которое в свою очередь определяется захватами, так называемыми, экситонов Давыдова (см. раздел 2.1.6.5.), путешествующих по цепям ДНК, так и влиянием производных метаболитов от ансамбля химических компаундов из диеты.
Высокая продолжительность жизни землекопов, на мой взгляд, как и у человека, обусловлена не неотенией, а пространственной укладкой самосборки генома, которая позволяет гасить автоволновые пульсации мутантных генов в период старения. Неотения является только сопутствующим проявлением этой особенности генома. Широта эпигенетического ландшафта в клетках разных тканей и органов может различаться, что в свою очередь может сказываться на скорости старения этих локальностей тела.
Необходимо заметить, что аллели — это формы генов, кодирующих один и тот же признак. Например, цвет волос или глаз. Эпиаллель – это состояние экспрессии гена, т.е. включен он или выключен. При этом точки бифуркаций включения и выключения эпиаллели разнесены в фазовом пространстве состояний генома9 - 11. Эпиаллель характеризуется степенью транскрипционной (производство РНК) активности. Весь набор эпиаллелей генома определяет эпигенетический ландшафт генома, а их совокупная транскрипционная активность – транскрипционный ландшафт или транскриптом.
Альфа-самка голого землекопа управляет своей колонией бесплодных рабочих-землекопов29 с помощью химических сигналов. Информационно наполненные сигналы для ухода рабочих особей за потомством самки передаются в экскрементах самки, которые поедают рабочие землекопы. Так вот кроме адаптации к внешним факторам, для расшифровки сигналов голым землекопам также необходим широчайший эпигенетический ландшафт. Для того, чтобы уловить тонкие детали сигналов, у землекопов существует чувствительный транскрипционный ландшафт. Так что вариации в питании и сигналах альфа-самки требуют множества эпиаллелей. Именно их наличие обеспечивает долголетие рабочих землекопов за счет рассеяния энергии пульсаций от нежелательных мутаций в большом количестве эпиаллелей. Так что привычка поедать экскременты, для раскрытия секретов посланий своей «царицы», обеспечивает ее подданным долгую жизнь и уход за потомством.
Выживали те семьи голых землекопов, которые обладали тонкой адаптацией к изменяющимся условиям пищевых стрессов и сигналам самки. Т.е. в условиях отсутствия размножения у рабочих землекопов возник особый тип групповой эволюции, когда возросла способность к разнообразию эпигенетических реакций (число эпиаллелей) в ответ на внешние сигналы различной природы.
Если животное использует относительно узкий набор продуктов, а, следовательно, и относительно малый набор химических соединений в своей диете, то часть геномной матрицы, ответственная за распознавание и обработку этих продуктов организмом, также невелика. Вариаций ее состояний – эпиаллелей, также относительно немного. Такое животное почти не переваривает пищу, отличную от эволюционно (генетически) свойственного ему диапазона. Эпигенетический ландшафт такого животного очень узок.
В большинстве своем травоядные животные не могут употреблять мясо, а хищники не могут, есть траву. Однако есть и более экстремальные случаи, например, белые медведи, которые практически не усваивают даже жир кроме, как у морских животных30. Для них естественный отбор — это выживание жирнейших. Потепление климата в Арктике заставляет их в начале летнего сезона следовать за льдами на намного большие расстояния, чем раньше. В результате происходит перерасход жира и гибель части животных.
Однако существуют более-менее всеядные животные, у которых участки генома, ответственные за переваривание пищи (конечно через производство РНК и белков), имеют развитую пространственную структуру укладки самосборки ДНК в интерфазе с множеством стационарных состояний – эпиаллелей на этом участке хромосомы. Такой геном после поступления конечных молекулярных метаболитов пищи – в основном, факторов транскрипции (ФТ), но отчасти и других химических соединений, реагирует экспрессией соответствующих генов.
Таким образом, в согласии с существующими теориями мы также придерживаемся точки зрения, что при старении с течением времени клетки организма и геномная матрица повреждаются. Согласно нашему подходу, геном повреждается нестационарными пульсациями геномной матрицы, амплитуда которых нарастает с накоплением повреждений. Рост амплитуды вызывает дополнительные повреждения и, так, далее по автокаталитическому сценарию, клетка быстро выходит из строя или становится раковой. Однако особенность излагаемого подхода заключается в том, что средняя амплитуда пульсаций, от которой зависит скорость накопления повреждений и старения, определяется рассеянием энергии пульсаций по степеням свободы всей геномной матрице клетки. В клетках, где имеется большое количество эпиаллелей (участков генома готовых к экспрессии), их возбуждение поглощает энергию этих пульсаций и уменьшает их средний уровень, приходящийся на участок ДНК. Уменьшение средней энергии пульсаций уменьшает вероятность повреждений и этим уменьшает скорость старения. Идея здесь состоит в том, что то, как долго мы будем жить — это всего лишь следствие широты эпигенетического ландшафта ДНК. Клетка с большим количеством эпиаллелей, поглощающих энергию пульсаций будет стареть медленнее и лучше сохранять структуру. Но, тем не менее, в любом случае клетка состарится, умрет или станет раковой, когда средний уровень ущерба достигнет допустимого предела. И любому человеку отпущен природой срок, определенный, прежде всего его генетикой и эпигенетикой. Причем эпигеном человека поддается модификацией диетой. Т.е. является переменной функцией. Поэтому отпущенный природой срок в целом также может быть изменен.
Известно, что старческая клетка (senescent cell) клетка находится в состоянии ступора деления, но тем не менее продолжает свой метаболизм в той или иной степени. Согласно данным исследования221 в голом землекопе старческие клетки находятся в существенно лучшем состоянии, чем в обычной мыши. По данным этой работы геном старческой клетки мыши находится в намного более хаотичном состоянии, по сравнению с геномом старческой клетки голого землекопа. Почему же такое происходит. Авторы работы221 не предлагают никакого внятного объяснения этому.
Объяснение заключается в том, что большое количество эпиаллелей в голом землекопе замедляет старение и замедляет степень распада геномной структуры. Геном мыши при превышения определенного лимита амплитуды пульсаций приводит к распаду пространственных геномных структур. В геноме же голого землекопа, из-за изначально более высокого уровня пространственного структурирования, структуры распадаются не полностью.
Такая теория старения объясняет, например, то, почему голый землекоп живет дольше всех среди представителей родственных видов. У голого землекопа также значительно реже встречается рак. Поскольку пульсации в работе мутантных генов поглощаются развитой пространственной структурой эпиаллелей эухроматина ДНК, клетки землекопа избегают хаоса распада самосборки ДНК и экспрессии всех молчащих в норме генов при раковом перерождении. Эпигенетическая приспособляемость голого землекопа настолько велика, что почти при полном отсутствии кислорода он может выживать очень долго, эпигенетически переключив геном клеток на анаэробный метаболизм активно аккумулируемой фруктозы31. Об эволюционном масштабе этого перехода свидетельствует то, что у млекопитающего проявляется механизм метаболизма, который до сих пор считался свойственным только растениям!
Кроме голого землекопа, исключение естественного отбора для повышения долгожительства касается также других долгоживущих животных: например, полярных гренландских акул, живущих до 300 - 400 лет, и некоторых видов северных китов, имеющих продолжительность жизни до 100 лет. У перечисленных видов это, по-видимому, происходит в силу размеров и наличия защитных органов – они на вершине пищевой цепи, где нет естественных угроз.
Самки некоторых китов могут рожать до менопаузы в 40 - 45 лет, но способны дожить до 100 лет. В то же время самцы китов живут существенно (в 2 раза) меньше – 45 – 50 лет. Причины менопаузы кроятся в том, что и женщины, и самки китов после наступления климакса помогают распространению своих генов, заботясь о потомстве. Из литературных данных известно, что у китов менопаузные самки лучше находят еду, чем взрослые самцы, и используют более разнообразные источники питания. В периоды, когда рыбы и/или планктона мало, влияние этого фактора настолько велико, что у всего стада существенно возрастает риск гибели в случае утраты менопаузной самки. Основой выживаемости стада китов являются накопленные ею знания о методах добычи, поиска и разнообразия видов пищи. Жизнь самки кита, как и женщины, после климакса повышает выживаемость нескольких последующих поколений. Самцы-дедушки у китов живут намного меньше, по единственной причине того, что они «тупее своих жен», а отбор шел исключительно по половому признаку.
У китов необходимо отметить сложнейшую организацию сообщества животных, развитый интеллект и многие черты поведения, редко встречающихся у других животных. У них присутствует договорные взаимоотношения при работе для взаимной пользы. Они обучают молодежь технике охоты и кооперации при охоте. Обмениваются сложными вокальными сигналами и опознавательным свистом. Сотрудничают с людьми или другими видами. Ухаживают не только за собственными детьми и участвуют в сложной социальной организации стада.
Но наряду с отсутствием конкуренции, северным видам необходимо в условиях бедных органической пищей полярных морей потреблять любую имеющуюся живность или ее остатки (пищевая толерантность) в широчайшем диапазоне: от водорослей и планктона до морских животных и рыб. Это требует метаболической гибкости и клеток, и их экосистем, организмов, в целом, т.е. высокой эпигенетической пластичности генома.
Метаболическая гибкость и широкая толерантность к типу пищи свойственна для морских видов, занимающим, варьирующуюся по температуре среду32. Это обусловлено тем, что температурная пластичность для морских существ означает возможность поддержания клеточных функций в условиях сильнейших стрессов вариации температуры. Т.е. температурная толерантность обеспечивается теми же эпигенетическими механизмами, что и пищевая толерантность. Тем более что сильные вариации температуры, кардинально меняют состав пищи. Совместное существование температурной и пищевой вариации обеспечивает расширение эпигенетического ландшафта генома таких организмов со всеми вытекающими позитивными последствиями для роста продолжительности жизни.
Тем не менее, если рассматривать эволюцию вида на примере полярных гренландских акул, то с каждым поколением постоянно в чем-то изменяется наследственность. Поэтому даже если внешние условия кардинально не менялись, наследственные изменения в виде «пассажирских» (неактивных) мутаций присутствуют всегда. Благодаря отсутствию естественного отбора среди живых ископаемых большинство мутаций переводились в разряд пассажирских. Именно вариации эпигенома с вовлечением пассажирских мутаций при изменении внешних условий, обеспечивали адаптацию этих существ. Важно также отметить, что стабильность самих экосистем и их биоразнообразие зависит от существования таких хищников, как акулы. Их исключение из береговых популяций рыб может послужить спусковым крючком для коллапса экосистемы33.
Это вообще не решенный вопрос современной эволюционной теории: возможно ли в противоречии с дарвинизмом эволюция в условиях неизменности внешней среды и неограниченности ресурсов? Ответом на него у акул является расширение эпигенетического ландшафта генома для «всеядности» питания, которое способствует долгожительству клеток и организмов в целом, за счет эффективного исключения воздействия дарвиновского естественного отбора. Ключ к всеядности в диете лежит в возможности генома клеток тела гибко управлять метаболизмом химических компаундов, источником которых является пища. Для осуществления этого необходим или геном с адаптацией генетического типа, т.е. существование набора генетических аллелей на все случаи жизни, или геном с эпигенетической адаптацией, т.е. с широким эпигенетическим ландшафтом - с набором готовых эпиаллелей или возможностью возникновения новых.
Некоторые виды, например, реликтовых рыб, дошедшие до нас практически неизменными, также, как полярные акулы, относятся к «живым ископаемым». Почему это произошло, когда все другие окружавшие их виды изменились. Нельзя же серьезно предполагать, что окружающая среда не менялась, например, 100 - 200 миллионов лет. Нам известны происшедшие в этот период глобальные потепления и похолодания, вулканы, крупные астероиды, землетрясения, сильнейшие изменения химического состава океана и атмосферы. Почему же одних видов это не касалось, а для других видов служило сильнейшим стимулом к эволюции? По-моему, основной причиной подобного эволюционного поведения живых ископаемых служило то, что для них не существовало следующего (нового) стационарного состояния генома с необходимым уровнем производства отрицательной энтропии, достижимого разумным числом мутаций за разумное время при изменившихся граничных условиях. Т.е. выживание для них существовало только при эпигенетической адаптации к меняющимся внешним условиям. Для этого их геномы должны были полностью или частично состоять из развитых пространственных структур вторичного и третичного кода укладки самосборки ДНК. Именно благодаря этому у них существовало множество стационарных динамических состояний генома, которые обеспечивали широкий спектр эпигенетических реакций адаптации метаболизма к доступной пище и/или другим изменениям11.
Благодаря такому типу приостановки естественного отбора, все изменения окружающей среды отражались только на их эпигеноме, не затрагивая главные гены «домашнего хозяйства», обеспечивающие пребывание на вершине пищевой цепи. Т.е. выход организмов из-под влияния естественного отбора позволяет не только увеличить продолжительность жизни особи, но и время существования вида. Полярные акулы и моллюски, между прочим, также очень древние виды. Эти акулы, возможно, существуют более 300 миллионов лет. Они, как вид переживший пять исчезновений большинства живых существ на Земле вследствие различных катаклизмов планетарного масштаба, выжили не потому, что они имеют генетически исключительную приспособленность, а за счет исключительно высокой эпигенетической приспособляемости. Именно она позволила неоднократно адаптироваться к таким резким изменениям внешней среды и диеты, к которым большинство видов не смогло приспособиться.
Сохранение в геноме в течение множества поколений пассажирских мутаций, которые не приносили очевидной пользы, было мистерией для геномики как науки. Эта мистерия объясняется тем, что естественный отбор происходит на множестве уровней кодирования: первичном – собственно генетическом, вторичном и третичном – эпигенетическом11. Согласно классической точке зрения для организмов, необходимы гены, которые обеспечивают им наилучшие условия выживания, репродукции и питания. Однако в реальности для существования организмов и видов настолько же важной является генетическая диверсификация реакций на непредвиденные обстоятельства. Ни каким заданным набором генов это не может быть обеспечено по определению термина «непредвиденное». Полностью или частично, это может быть обеспечено только трехмерной структурой генома, которая благодаря широте эпигенетического ландшафта обладает гибким и быстрым реагированием транскрипционного ландшафта на изменение внешних условий.
Именно поэтому живые ископаемые представляют собой поразительный пример того, что внешние признаки: размер, форма челюсти и прочие у некоторых организмов могут сохраняться неизменными многие десятки и сотни миллионов лет. Означает ли это, что их ДНК также неизменны? Ответ на этот вопрос, что конечно нет! Но эволюция смещается от первичного кода ДНК к вторичному и третичному кодам, структуры которых намного более чувствительны к вариациям внешних воздействий и, именно поэтому имеют способность гасить нестационарность в локусах (замедлять старение), привносимую мутациями.
Поэтому эти животные имеют способность сохранять черты, связанные с супер консервативными генами «домашнего хозяйства», ответственными за строение организма. Большинство эволюционных переходов, таких как «от плавников к конечностям» или от «динозавров к птицам», требуют довольно сильных изменений в анатомии, но примерно одновременный с ними около 350 - 300 миллионов лет назад переход «от рыбы к рыбе», как в случае акул не требовал таких больших усилий от эволюции. Т.е. переход к акулоподобной по голове, челюстям, скелету и зубам рыбы предка к современной нам акулы, уже был замедлением эволюции, а получившаяся акула сразу расположилась на вершине пищевой цепи. В отсутствие естественных врагов в холодных морях акула «потеряла интерес» к эволюции. Для выживания это привело ее геном к вариативности эпигенома, как основному инструменту адаптации к нежданным изменениям климата и пищи. Это является намного более легкой и быстрой задачей для эволюции, в силу необходимости отбора из многих состояний генома для получения желательного приблизительно фенотипа, чем появление какой-нибудь новой отчетливой черты или органа животного. Как уже упоминалось, именно все это позволило гренландской полярной акуле сыграть роль «живого ископаемого». Некоторые ее современники среди рыб, которые не обладали такими мощными челюстями, силой и т.д., упрощенно говоря, спасаясь, в том числе и от акул, «повыпрыгивали» на берег и следующие 400 миллионов лет эволюционировали прямо в нас.
У этих акул к тому же никогда не прекращается рост клеток, т.е. необходимы новые состояния эпигенома, которых не существовало до этого, поскольку положение каждой клетки в теле, органе и т.п. определяет ее уникальный эпигеном и транскриптом. А это, в свою очередь, означает, что геном клетки должен сохранять определенную пластичность долгое время. Последнее означает высокую адаптационную способность эпигенома – относительно низкую плотность намотки ДНК на гистоны в определенных локусах. В известной мере клетки таких животных напоминают бактерии, у которых вся ДНК свободно плавает (и потому готова к экспрессии) в клетке.
Очень похоже на акул, все происходит у кораллов, у арктических губок, моллюсков, у людей и некоторых других организмов. У людей когнитивная нооэволюция, расширяя эпигенетический ландшафт при взаимодействии с антропной8 (эволюционно свойственной) пищей, также, в известной мере, исключает естественный Дарвиновский отбор. Это намного отодвигает возраст наступления дегенеративных заболеваний у человека, чем это было у предшествующих гоминидов или современных обезьян. Единственным условием для всех упомянутых организмов является, что работа генома клетки должна оставаться в стационарной области.
Так, например, арктические губки Amphimedon обладают исключительной всеядностью – употребляют любую органику из воды, не имеют органов – т.е. сильно дифференцированные клетки тела обладают широчайшим эпигенетическим ландшафтом и по-разному усваивают разную пищу и метаболиты других клеток тела в зависимости от положения в теле и быстро перестраиваются с одной пищи на другую. Благодаря такому стилю жизни и пластичности эпигенетического ландшафта своего генома, они стареют исключительно медленно и живут примерно 12 – 13 тысяч лет.
Также учёные выяснили, что губки любят хорошо покушать. Они могут ежедневно поглощать массу пищи до двух третей собственной массы. При этом размеры губок не меняются, хотя по расчётам получается, что её масса должна постоянно увеличиваться очень быстро. Исследование показало, что клетки внутри губки интенсивно мигрируют внутри ее ткани и интенсивно (до 2/3 массы в сутки) отслаиваются. Такая линька и помогает губкам не полнеть. Эта линька, т.е. миграция клеток по телу губки связана с быстрыми и большими эпигенетическими изменениями в клетках. Клетки с различными транскриптомами, благодаря разности их автоволновых функций, занимают разные положения в теле губки. Быстрая миграции и линька, позволяет губкам выкидывать из себя потенциально мутантные клетки. Т.е. эволюция губки останавливается (сильно замедляется), а вся адаптация к вариациям питания и других внешних условий происходит за счет эпигенома и/или транскриптома, что важно при скудности питания в условиях Арктики. О широте эпигенетического ландшафта губок свидетельствует высокая степень взаимозаменяемости клеток: на место отслаивающихся внутренних клеток становятся другие, которые до того в теле губки имели другой эпигенетический ландшафт генома.
Изучение генома губки Amphimedon queenslandica выявило существование участков ДНК, отвечающих, в числе прочего, за сцепление клеток и регулирование их открепления. Очень похоже на раковую опухоль. Т.е. в губке клетки имеют направление развития к фенотипу, как в раковой опухоли, который включает механизм метастазирования. Т.е. метастазирование, как и у раковых опухолей, является методом распространения колоний губок. Так же, как в раковой опухоли все определяется (или по-другому нормировано) именно конечным состоянием ЕМТ фенотипа10. Т.е. внимательное системное изучение губок может потенциально дать много идей для понимания раковых трансформаций клеток и тканей.
Другой тип представителей относительно простых организмов - медуза Turritopsis nutricula, является по-видимому самым долгоживущим организмом на Земле. Она переходит из взрослого состояния организма в состояние полипа и обратно. Теоретически она может жить вечно, хотя это сомнительно – все же мутации накапливаются в любом случае. Очевидно, что медуза экстремально всеядное существо по отношению к содержащейся в морской воде органике. Возможно, для обеспечения этого уровня всеядности весь геном медузы состоит из эпиаллелей – готовых к экспрессии генов. Такая стадия жизни напоминает состояние эмбриона, состоящего из плюрипотентных стволовых клеток, или раковую опухоль, состоящую из раковых стволовых клеток с практически полностью разрушенной укладкой вязкоупругой самосборки генома. В этой стадии становясь похожей на эмбрион генетически, она приобретает и фенотип эмбриона – и потому сворачивается в полип. Т.е. здесь можно предположить, что у медузы существует автоколебательный процесс между взрослым и полипным состояниями, управляемый вязкоупругостью конечного состояния взрослой медузы9. Т.е. достигнув определенного вязкоупругого состояния взрослой особи, медуза в области параметров, соответствующих вязкоупругой черной дыре, испытывает обратный переход в стволовое состояние своих клеток, благодаря разрушению стационарной вязкоупругой самосборки клеток, в большую медузу. Т.е. возможно, что группы клеток медузы на этой стадии жизни не могут пребывать в стационарном состоянии со сцеплением клеток во взрослом теле.
Мутации бывают во всех организмах примерно с одной и той же частотой. При этом причина их практически не играет роли. Они могут быть от внешних источников излучения, химического загрязнения, других стрессовых ситуаций или возникать от эндогенных причин, в том числе случайно. Действительно мутации являются причиной старения в том смысле, что, благодаря им возрастает общий уровень неустойчивости генома и клетки, старческое перерождение и/или апоптоз (самоубийство клетки). Именно предотвращение быстрого роста уровня пульсаций от мутаций в геноме является методом увеличения продолжительности жизни клеток. Это достигается расширением эпигенетического ландшафта генома. Который, в том числе, определяется всеядностью питания.
Мутации вызывают нестационарные механохимические пульсации выделяющих энергию на границах раздела фаз - эухроматических и гетерохроматических участков генома. Геном любого долгожителя благодаря широкому эпигенетическому ландшафту абсорбирует эти пульсации, распределив их энергию по множеству степеней свободы эпигенетического ландшафта. Тогда средний размер пульсаций от работы мутантного гена, приходящийся на каждую степень свободы геномной матрицы уменьшался до безопасного для клетки уровня.
При топологическом подходе, принятом в работах9 - 11 вязкоупругий топологический солитон вакуумного состояния10 при самосборке полимера представляет собой аналог квантовой квазичастицы экситон, предложенной советским физиком А. Давыдовым17 для описания возбужденного состояния в макромолекулах. Исходя из сформулированного им уравнения для энергетического состояния полимерной молекулы, он показал, что его решением является солитон. Т.е. перемещение солитонов (экситонов Давыдова) по полимерной цепи происходит без затрат энергии. Однако если солитон окажется, изолирован на определенном участке цепи, то его осцилляции заставят цепочку изменить конформацию комплекса макромолекулы с белками на этом участке17.
В ДНК изоляция солитона происходит в эпиаллели, которая представляет собой замкнутую область фазового пространства с гистерезисной топологией. Эта область находится между точками бифуркаций образования/распада полимерной структуры ДНК-гистоны и ограничена траекторией прямого перехода (намотка ДНК на гистоны) и обратного (разматывание ДНК с гистонов)9,10. Т.е. появление эпиаллели выглядит как изменение конформации участка цепи ДНК с автоколебательным расслаблением намотки при поглощении солитона, благодаря чему она становится способна к транскрипционной активности при взаимодействии с факторами транскрипции.
Распространение солитонов от мутантного гена по матрице ДНК происходит до поглощения их на участке макромолекулы (эпиаллели) с соответствующей собственной частотой колебаний. Энергия солитона расходуется на автоколебательный процесс на поддержание возбужденного состояния эпиаллели и, возможно, отчасти на синтез РНК (транскрипцию участка) с помощью молекулы белка-ФТ. Таким образом, работающий мутантный ген «излучает» солитоны в матрицу генома, которые при распространении по матрице взаимодействуют с участками ДНК, образующими эпиаллели и рассеивают энергию в автоколебательном процессе транскрипции. Чем больше эпиаллелей для транскрипции, тем полнее происходит рассеяние энергии пульсаций мутантного гена.
Вместе солитонами звуковых фононов мутантный ген «излучает» частицы материи – мутантные РНК. Эти РНК пройдя цикл преобразований, переходят в молекулы белка, которые, однако, не имеют отчетливого сродства с участками ДНК. Эти белки, попадая в матрицу генома, тем не менее, взаимодействуют в качестве низко специфичных факторов транскрипции (МФТ) с эпиаллелями ДНК, производят другие низко специфичные РНК и так далее. В результате клетка достигает стационарного состояния с некоторым увеличившимся количеством внутренне неорганизованных белков (intrinsically disordered proteins, IDP) в качестве белкового шума. Одновременно появляется геномный шум и РНК-шум. Наличие множества эпиаллелей помогает рассеять химическую энергию мутантного гена по многим участкам ДНК и тем уменьшить средний уровень пульсаций.
Также необходимо отметить, что вновь возникающие мутации при старении распределяются по геному не совсем равномерно. В ходе репликации, если в каком-то локусе возникла мутация, вероятность того, что в ходе процесса возникнет еще одна новая мутация, возрастает. При этом вероятность возникновения новой мутации не зависит от какой-либо специфичности данного участка геномной матрицы. Главная специфика новой мутации заключается только в том, что она находится рядом в геноме. Согласно проповедуемой в этой работе концепции причиной такого поведения мутаций заключается в том, что любая мутация вызывает появление нестационарных пульсаций в геноме с распространением экситонов Давыдова. Вероятность того, что эти экситоны будут перехвачены ДНК – гистонными комплексами матрицы генома путем конформационного перехода участка, наиболее высокая именно для соседних участков геномной матрицы.
Недавние эксперименты по изучению Ван-дер-Вальсовых (vdW) взаимодействий в надмолекулярных упорядоченных структурах живых систем показали, что на расстояниях порядка 100 ангстрем эти взаимодействия носят волновой характер в виде коллективных волновых осцилляций плотности локального заряда49. Это подтверждает предлагаемую в работах9 – 11 точку зрения на автоволновое возбужденное состояние сегментов макромолекул в области вязкоупругих черных дыр.
По сравнению с ковалентными связями, при которых происходит объединение электронных облаков взаимодействующих атомов, vdW - это заметно более слабые квантовые силы, возникающие при взаимодействии флуктуирующих электронных облаков, которые окружают микроскопические частицы. Но эти силы играют важную роль в процессах самосборки макромолекул, движений их сегментов и боковых групп атомов и смены их конформационных состояний в составе живых структур. Таким образом, эта работа подтверждает концептуальную действенность предложенной ранее теории эволюции вязкоупругих черных дыр в живых системах, по крайней мере, на молекулярном уровне для белков, ДНК, РНК. Информация (структура) в живых системах возникает при движении в вязкоупругих черных дырах в направлении их усложнения (эволюции)9 и так же, как в теории Р. Пенроуза и соавторов34 - 36, она пропадает при пересечении черных дыр в обратном направлении.
Существование вязкоупругих черных дыр обеспечивает еще одну особенность живых систем – вязкоупругие солитоны автоколебательных процессов, существующих в черных дырах, запасают энергию в живых системах, благодаря тому, что рассеяние энергии в солитоне (одиночном пакете волн) пренебрежимо мало по определению9. Например, в белках эта энергия в виде энергии вязкоупругого топологического фонона тратится на преобразование структуры белка (так называемое холодное плавление) при взаимодействии с другим белком, в котором также существуют подобные фононы. Энергия этих фононов расходуется на преобразование ансамблей вероятностей состояния взаимодействующих белков в общие ансамбли состояния на каждом уровне иерархии. Возможность образования общих ансамблей вероятностей состояний, обеспечивает точность взаимодействия активных центров молекул белков в широком диапазоне температур.
В геномной матрице, с этой точки зрения, образование эпиаллелей можно представить, как «холодное плавление» участков ДНК при поглощении солитона - экситона Давыдова.
С помощью вязкоупругих солитонов достигается существования запаса энергии во всех живых системах в области черной дыры. Это связано с тем, что по определению солитоны очень мало рассеивают энергии. Существование эпиаллелей в геномной матрице определяется именно захватом экситона Давыдова и преобразования его в вязкоупругие солитон черной дыры. Пополнение энергии автоволновой системы происходит за счет молекул АТФ, которые управляют ионными градиентами концентраций во всех частях живых систем9, включая геном. Запасенная фононом-солитоном энергия в состоянии пребывания на кромке хаоса вязкоупругой системы позволяет сглаживать работу живых систем во времени и, возможно, использоваться для повышения их чувствительности к изменениям внешних условий.
Между прочим, захват экситона Давыдова участком любой биополимерной матрицы (ДНК, Белки) в состоянии черной дыры, можно рассматривать, как конденсацию экситонов. В недавней работе касательно квантово-механических экситонов показано, что такая конденсация ведет к возникновению нового состояния материи – экситониума186. В случае биополимерных молекул вязкоупругий экситониум являет собой живое состояние материи. При отсутствии черной дыры с экситоном никакая полимерная цепь не может быть живой – т.е. системой, где происходит возникновение новой информации9.
Но если вернуться к несколько более приземленным вопросам то, рассматривая укладку (фолдинг) двухметровой ДНК человека в микроскопическое ядро клетки, то мы должны отметить, что она быть уложена очень тщательно и в несколько этапов, в хромосомы. Укладка ДНК, как и большинства полимеров, это последовательный и иерархический процесс самосборки, который на каждом иерархическом этапе проходит через бифуркацию вязкоупругой самосборки9. Начиная со структуры двойной спирали, ДНК наматывается на гистоновые белки, образовывая нуклеосомы, которые в свою очередь образуют хроматиновые нити, которые при последующей бифуркации вязкоупругой самосборки, образуют хромосомы.
При так называемой экспрессии генов ДНК может размотаться полностью или слегка с гистонов. Всегда считалось, что система симметрична и ДНК может разматываться с любого конца. Но оказалось, что это не так37. Если потянуть ДНК с одного конца нуклеосомы, то ее намотка на гистоне будет затягиваться еще более тесно, чем изначально. Т.е. в этом случае экспрессия ДНК будет очень затруднена или почти отсутствовать. А если потянуть с другого конца, то она будет разматываться относительно свободно для последующей экспрессии.
Процесс упаковки (фолдинга) ДНК происходит в виде фазового перехода самосборки ДНК и гистонов. Справедливости ради необходимо отметить, что ДНК с помощью белков также может фиксироваться на, так называемой, ламине – ядерной мембране, без возможности экспрессии.
Конечное состояние самосборки определяется вязкоупругими характеристиками9, в частности временем релаксации ДНК – гистоновых комплексов в точке фазового перехода. Гибкость цепи ДНК является важнейшим фактором динамки нуклеосом и их механической устойчивости, который определяет механизмы регулирования генов и модификации ДНК. При этом соотношение гибкостей ДНК на разных концах нуклеосомы определяет то, с какого конца нуклеосомы начнётся размотка ДНК для экспрессии. И именно соотношение гибкости соседних участков ДНК также определяет начало их самосборки. Для того чтобы сделать доступными намотанные на гистоны участки макромолекулы ДНК необходимо химически модифицировать или ДНК, или гистоны и, следовательно, изменить вязкоупругость состояния самосборки. В этом случае система переходит в состояние некоторой расслабленности намотки ДНК на гистоны или может полностью развалиться до состояния свободной цепи двойной спирали ДНК. При этом разматываться ДНК в нуклеосоме начинается с наименее гибкого конца макромолекулы. ДНК намотана в нуклеосоме наиболее плотно со стороны, где ДНК наиболее гибко.
Необходимо отметить, что молекулы ДНК в окрестности нуклеосомы возможно «скручены» с так называемыми «хвостами» молекул гистонов. Поэтому играет роль не только гибкость молекулы ДНК, а гибкость скрученных концов с обеих сторон нуклеосомы. Т.е. картина взаимодействия хоть и не принципиально, но несколько сложнее.
Эта асимметрия определяет два противоречивых свойства нуклеосом: с одной стороны, устойчивость компактной самосборки ДНК - гистонов, а с другой, ее динамичность при размотке с гистонов для транскрипции РНК и далее белков. Более того в области черной дыры самосборки ДНК-гистона теоретически может существовать динамическое автоколебательное состояние, характеризующееся осцилляциями смены направления намотки. Физика этих процессов весьма зависит от последовательности оснований ДНК и, следовательно, от ее упругости и от вязкоупругих эффектов ДНК и белков в растворе внутриядерной вязкой жидкости. Естественно, мутации влияют на упругость цепи ДНК и ее взаимодействие с гистонами и факторами транскрипции через изменение как химических, так и механических характеристик9. Эти же изменения в упругости оказывают влияние на вязкоупругие характеристики хроматина и хромосом, которые влияют на работу клетки при делении и в интерфазе (стадия жизненного цикла клетки между двумя последовательными делениями).
Известно, что макроскопический эффект полимерности проявляется в высокоэластичности. Автоволновые реакции в полимерных средах возникают в результате автокатализа и ингибиции в вязкоупругих черных дырах фазовых переходов9. Любое изменение химических характеристик среды, в которой находится макромолекула, вызывает изменение ее конформации; механическая деформация макромолекулы, эквивалентная по величине той, которая вызвана изменением окружения, вызывает такое же изменение химического потенциала или состава окружения». Это можно перевести и на несколько иной язык: изменение конформации макромолекул может быть вызвано изменениями химического потенциала среды, в которой они находятся, и наоборот, механическое изменение конформации вызывает изменение химического потенциала самих макромолекул8.
Одним из основных механизмов, вызывающих появление механических пульсаций полимерного геля, является образование обратимых дополнительных физических сшивок при переходе молекул ионов и сегментов макромолекул из одного положения в другое38. Такое состояние среды называют критическим. В нем малые возмущения не играют никакой роли, а существенны только возмущения конечной амплитуды. В рамках рассмотрения генома, как распределенной активной среды, это выглядит как возникновение дальнодействия, вовлекающее во взаимодействие удаленные участки геномной матрицы. Можно сказать, что система утрачивает локальность - отдельные ее части могут влиять друг на друга на больших расстояниях. Критические явления важны в дискретных вязкоупругих сетях со сложной топологией, петлями обратной связи и к тому же обладающих "памятью"
Такие полимерные системы, являющиеся открытыми нелинейными самоорганизующаяся/самособирающимися структурами, всегда подвержены автоколебаниям. Именно в автоколебаниях система развивается и движется к новым состояниям с производством отрицательной энтропии. Существенной особенностью полимерных систем является то, что существует область параметров, при которых колебания конечной амплитуды не рассеиваются, а колебания малой амплитуды затухают. Вообще говоря, в бесконечномерной (многомерной) системе высокая симметрия по отношению к масштабу колебаний становится непреодолимым препятствием на пути хаотизации с автоколебаниями, которые только и могут обеспечить на макроскопическом уровне переход материи в новое состояние - эволюцию. Именно автоколебательные процессы, объединяющие различные биополимеры живых систем являются движущей силой и продуктом эволюции, а не отдельные биомолекулы9.
Интересно применить вышеизложенную концепцию к вирусам. А точнее к незатихающим спорам о том, является ли вирус живой системой, или нет. С этой точки зрения можно заключить, что в вирусах самосборка РНК или ДНК с молекулами белков и жирных кислот также происходит с сохранением солитонов «вакуумного» (предыдущего) фазового состояния. Это значит, что вирус является живой системой, в которой идут непрерывные автоколебательные процессы с почти нулевым рассеянием энергии.
Существует закономерность, заключающаяся в том, что чем быстрее происходит развитие организма, тем быстрее проходят и процессы старения. Но в каких же случаях развитие организма происходит быстрее? Я думаю, что в тех случаях, когда саморазвитие, как совокупность последовательных морфологических, физиологических и биохимических преобразований, претерпеваемых организмом с зиготы до взрослого состояния, происходит преимущественно на базе первичного генетического кода. Так, например, кукуруза, имея размер генома больше, чем у человека, тем не менее, проходит свой жизненный цикл до взрослой особи всего за 2- 3 месяца. Отличие человека от кукурузы заключается, в том числе, в намного более сложной 3Д архитектуре укладки самосборки генома у людей и, следовательно, в потенциально намного большей морфологической вариативности состояния генома. К тому же сложная пространственная укладка генома намного более чувствительна к внешним факторам окружающей среды, а значит, делает его способным к адаптации (экспрессии генов) при смене внешних условий.
Основой этой адаптации являются эпигенетические изменения, наследуемые в нескольких поколениях. При длительном действии какого-то внешнего фактора эти эпигенетические изменения могут запоминаться в результате мутаций, фиксирующих диапазон динамических состояние генома, сложившегося при данной укладке ДНК, за счет модификации гистонов и/или изменения вязкоупругих характеристик участков цепи макромолекулы8 - 10 . Диапазон динамических состояний генома мы называем эпигенетическим ландшафтом, конкретное динамическое состояние – транскрипционным ландшафтом.
Только поэтому отличие человека от наиболее близких обезьян в области первичной геномной кодировки не превосходит 1 %. Однако в области вторичного кода – укладки ДНК в геноме люди и шимпанзе различаются достаточно радикально10. Т.е. существование заметных отличий в пространственной укладке самосборки генома даже среди близких видов играет исключительно важную роль. По-моему, должны существовать существенные различия в пространственных структурах эухроматина у человека и шимпанзе.
Для человека уход от естественного отбора в нооэволюцию8 произошел в Нооцене при начале доминирования нооэволюции над биоэволюцией. Естественный отбор в случае кроманьонца начал отключаться, оценочно 150 - 50 тысяч лет назад (а может быть, и ранее) при возникновении феномена Бабушек (см. ниже гл.3). Это произошло также как у Голого землекопа, благодаря развитию эпигенетического ландшафта – типа пространственной укладки ДНК с образованием эпиаллелей для обеспечения адаптации к вариации внешних условий питания. По-видимому, исключение естественного отбора для любого животного довольно парадоксальным образом ведет к росту продолжительности жизни.
Или, по крайней мере, иногда к отсутствию таких заболеваний как рак и диабет у человека. Результаты исследований синдрома Ларона (карликовость) показали, что разрывы ДНК в клетках, которые нередко становятся причиной развития опухолей и диабета, у карликов приводит к неминуемому апоптозу (самоубийству) клетки. К этому же приводят и другие мутации. Т.е., как в случае акул или голых землекопов, эволюция полностью остановлена. Люди с синдромом Ларона не страдают диабетом и раком, т.к. их клетки не могут стать на путь обретения этих болезней. Причина этого неминуемый апоптоз клетки, на первом же шаге в этом направлении. Важно отметить, что в данном случае так же, как и в случае с другими не подверженными раку животными, например, акулами, голыми землекопами и т.п. действие генетического отбора исключено. В этом случае вся адаптация для клеток достигается эпигенетическими переходами между стационарными состояниями генома, при которых вероятность возникновения рака много меньше. Но у людей с синдромом Ларона относительно невысокая продолжительность жизни и не существует особой широты эпигенетического ландшафта генома. Это свидетельствует о том, что старение продолжается – постепенное изменение клеток при старении не приводит к апоптозу. Т.е. сама по себе остановка эволюции без расширения эпигенетического ландшафта не продлевает жизнь, но позволяет избежать дегенеративных заболеваний. Для здорового человека и приматов исключение рака и диабета достигается только при расширении эпигенетического ландшафта генома.
Возможно, что эволюция вообще не происходит по классическому пути от попытки приспособить организм к новой экологической нише за счет случайной мутации. Поэтому для появления рака неважно, как купируются мутации: за счет апоптоза в синдроме Ларона, или путем диссипации нестационарных механохимических пульсаций по другим степеням свободы в фазовом пространстве системы с широким эпигенетическим ландшафтом. Конечно, апоптоз выглядит, как наиболее кардинальное решение проблемы предотвращения рака, поскольку купируется уже первая мутация на пути к раку, а расширение ландшафта все равно остается вероятностным решением, поскольку необходимо купировать работу неопределенного пула мутаций, вызывающих рак10. Из-за вероятностного характера последнего процесса, купирование происходит, возможно, с меньшей эффективностью.
Эпигенетический тип развития может ограничивать скорость традиционной генетической эволюции благодаря тому, что наделяет геномы организмов высокой пластичностью. Это является хорошим поводом опять вспомнить о северных полярных акулах, отличающихся исключительно высокой продолжительностью жизни (более 300 лет)39. Способность оставлять потомство у них появляется после 100 лет, а сам вид, как уже упоминалось выше, относится к так называемым живым ископаемым. Т.е. эволюция вида почти остановлена более 300 миллионов лет назад.
Конечно, мутации происходили все 300 миллионов лет, и геном менялся. Но большая часть этих изменений сохранялась в качестве пассажирских мутаций или затрагивала второстепенные черты. По крайней мере, эти мутации никак не затрагивали фенотип акул, обеспечивающий их доминирование на вершине пищевой цепи. Но при подобном типе эволюции естественный отбор, тем не менее, адаптирует гены, но не к состоянию внешней среды, а к состоянию реализации максимально широкого (и пластичного) эпигенетического ландшафта, реализуемого текущим состоянием и историей влияния изменений внешней среды на эпигеном. У таких систем целью Дарвиновского отбора является состояние генома с максимальной широтой эпигенетического ландшафта. При этом после достижения определенного широты эпигенетического ландшафта, традиционная эволюция практически «останавливается» за не надобностью, а все адаптации достигаются через транскрипционные вариации эпигенома. А любые генетические изменения в рамках традиционной эволюции направлены на поддержание достигнутого эпигенетического состояния генома, т.е. не проявляются во внешнем фенотипе, например, акулы, в принципе.
Многие исследования свидетельствуют, что дегенеративные процессы при шизофрении очень напоминают старение. При этом эти процессы при шизофрении, как и само старение не обладают, никакой особенной специфичностью. Похожесть изменений при шизофрении и клеточном старении весьма впечатляет. При шизофрении длина теломеров хромосом сокращается, также как при старении, но только быстрее нормы. Кроме того, клетки белого вещества мозга, которое состоит из большого числа нервных волокон стареет при шизофрении намного быстрее, чем обычно. Сердечно-сосудистые заболевания наступают существенно раньше и смертность от них высока в раннем возрасте. То же касается и других дегенеративных заболеваний, связанных со старением. Ожидаемая средняя продолжительность жизни у шизофреников на 15 – 20 лет ниже, чем в среднем по популяции. При этом этот промежуток постепенно растет.
Многие исследователи концентрировались на изменениях в длине теломер на концах хромосом для точного определения биологического возраста. Но я не стал бы так категорично упирать на роль теломер в старении. Недавнее исследование ученых из Hebrew SeniorLife Institute for Aging Research в Израиле, опубликованное в Nature Communications продемонстрировало, что идея активации теломераз для остановки старения оказалась не совсем состоятельной217. Эксперименты по терапии основанной на усилении экспрессии теломераз показали, что это не прерывает процесс старения. Поскольку в этой области еще много не ясного, то полностью достоверное рассмотрение роли теломер и теломеразы в старении клеток пока невозможно.
Несомненно, что шизофрения имеет генетический компонент, но пока никто не определил точно, в чем он заключается. Генетическая предрасположенность к шизофрении определяется сотнями, или даже тысячами, генов40. Возможно, так много генов затронуто, поскольку большинство мутаций за последние 100 и более тысяч лет эволюции человека затрагивали гены липидного обмена животных жиров в организме41. А именно небольшие отклонения в составе жиров клеточных мембран, как известно, нарушают работу мозга. И есть факты свидетельствующие, что в клеточных мембранах нейронов шизофреников ненормальный жировой состав и состояние шизофреников позитивно реагирует на продукты, содержащие незаменимые жирные кислоты.
Генетика шизофрении, однако, остается еще не раскрытым секретом этого заболевания. Но именно отсутствие систематического воспроизведения результатов и идентификации генов можно рассматривать, как один из значимых результатов, связанных с генетикой шизофрении. Клинический полиморфизм патогенеза шизофрении и отсутствие достоверных данных о генах, вовлеченных в это заболевание, косвенно свидетельствуют о нарушениях в эпигеноме, как основного источника этого психического заболевания. Более короткая продолжительность жизни шизофреников свидетельствует о исключительно узком эпигенетическом ландшафте при шизофрении. Т.е. влияние генов, которые причисляются к генам, влияющим на шизофрению, по крайней мере, в том числе уменьшают широту эпигенетического ландшафта. Т.е. перспективным направлением в генетике шизофрении и в биологической психиатрии в целом является изучение эпигенома больных. Кстати, многие авторы отмечают, что применение разнообразной растительной диеты улучшает состояние шизофреников.
Отчасти шизофрения выглядит как некий атавизм, унаследованный от эректуса - прямого предка кроманьонца и/или от скрещивания с какой-то параллельной ветвью древних людей типа неандертальцев, денисовцев или еще, бог весть кого. Скорее всего, как в случае скрещивания, так и при атавизме, геном шизофрении достался людям от предшественников или любовников, в питании делавших ударение на мясную и жирную пищу. От того возможно именно гены липидного обмена остались активными в геноме при шизофрении. В любом случае тот, кому мы обязаны шизофренией, скорее всего, употреблял относительно мало растительной пищи и обладал, поэтому относительно узким эпигенетическим ландшафтом. Кстати известно, что неандертальские гены до сих пор влияют в современных людях на возникновение шизофрении. Скрещивания между кроманьонцами и неандертальцами увеличили сложность архитектуры геномов гибридов. Хотя гены, унаследованные от неандертальцев, включены в диапазон нормальной вариации у людей, тем не менее, в тех этнических популяциях, где выше содержание генов неандертальцев в геноме – выше уровень распространения шизофрении43,44.
Так народы восточноазиатского региона планеты и связанные с ними доисторическими миграциями потомки индейцев Южной Америки, у которых уровень содержания неандертальских (и, по-видимому, денисовских) генов составляет около 2.5 %, имеют более высокий уровень заболеваемости, чем жители западной Евразии с уровнем гибридных генов около или менее 2 %3. Т.е. неандертальская наследственность до сих пор влияет на эпигенетический ландшафт генома и, следовательно, на степень риска шизофрении42.
Для общего предка, обладавшего зачатками шизофрении, ее наличие было очевидно полезным для выживания. То, что сейчас выглядит как видения или галлюцинации для него было просто способом мышления и реакции на малые изменения в окружающей среде, которые, возможно, именно через высокочувствительный механизм липидного обмена на мембранах клеток, служили триггерами той или иной реакции организма. Т.е. этот предок для выживания выбрал стратегию «предвидения» проблем через автокаталитическое усиление в мозге сигналов от малозаметных внешних факторов. Но процесс усиления, позволявший нашему предку мгновенно вообразить последствия хрустнувшей под лапой тигра ветки, в условиях современной жизни и взаимодействия с остальной частью человеческого генома оказался не столь авантажным для носителей шизофренического генома и стал давать сбои в виде появления неосуществимых или несуразных видений.
Вполне возможно, что у кроманьонца и неандертальца действовали существенно отличающиеся (если честно не очень понятно в чем) механизмы реакции на внешние стрессы. Скорее всего, у кроманьонца был один тип эндогенного разрыва двойной спирали ДНК, который широко применялся для всех видов реакций мозга на все виды раздражителей от внешней среды. У неандертальцев – другой тип, также основанный на быстрой реакции, но только на особый спектр раздражителей.
Кроме того, общий набор генов, свойственный для неандертальцев и шизофреников, блокировал расширение эпигенетического ландшафта42 и, возможно, именно поэтому геном шизофреников в меньшей степени участвовал в когнитивной нооэволюции с отбором растений для человеческой диеты. С этим, очевидно, и связана относительно короткая (в 2 раза) средняя продолжительность жизни шизофреников. Хотя конечно читатели должны понимать, что средние цифры не означают приговора для шизофреников. Несмотря на средние цифры, при соответствующем лечении и предотвращении бытовых травм и суицидов, продолжительность жизни многих шизофреников не уступает психически полностью здоровым людям.
Также необходимо отметить, что существуют четыре современных фенотипов поведенческого типа, в которые вклад неандертальских аллелей генов наиболее значителен. Это так называемые хронотип и, так называемые, фенотипы одиночества, потери интереса за последние 2 недели и курящего статуса. Необходимо отметить, что все эти фенотипы достаточно легко корректируются растительными препаратами. Я не думаю, что это простое совпадение. Именно высокая подверженность эпигенетического ландшафта генома кроманьонцев модификации растительными субстанциями, позволило гибридам бороться с патологическими последствиями генома неандертальцев и использовать себе на пользу их здоровые характеристики. Но это же способствовало сохранению состояний генома в наследственности, приводящих к шизофрении.
Таким образом, в итоге рассмотрения многих аспектов теории старения в Главе 2.1 можно заключить, что старение не является запрограммированным процессом, а скорее результатом стохастически накопленных повреждений генома. Однако играет роль не только общее количество повреждений, но и величина механохимических пульсаций, вызываемых ими, и распределение интенсивности этих пульсаций по геному. Поэтому, по-видимому, нет никакой надежды, найти биомаркеры, напрямую указывающие на риск смерти конкретного индивида.
Известно, что образование нашего вида Homo sapiens стартовало с появления кроманьонцев (Cro-Magnons) Homo sapiens примерно 300 тысяч лет назад и с определенного этапа сопровождалось возникновением довольно редкого в природе феномена – долгоживущих менопаузных самок. Одной из целей настоящей работы является понимание того какие генетические изменения и диетические предпочтения обеспечили развитие раннего современного человека – кроманьонца и его полное превращение в нас.
В те времена, когда две ветви разумных людей начали непосредственно сосуществовать - неандертальцы и кроманьонцы, они de facto обладали примерно одинаковой продолжительностью жизни. После изучения ископаемых останков, охватывающих период последних 150 тысяч лет, ученые пришли к выводу, что причиной исчезновения неандертальцев является более низкая рождаемость, чем у кроманьонцев. Однако существуют и другие факторы более сложного порядка, которые привели к преимуществам кроманьонцев в выживании.
Неандертальцы, поедая обгорелую на костре пищу, получали довольно много полицикличных ароматических углеводородов – хорошо известных активных канцерогенов. В силу генетических отличий между ними и кроманьонцами, заключающихся в том, что неандертальцы имели более узкий эпигенетический ландшафт, неандертальцы (и денисовцы), имели чувствительность к этим канцерогенам в сотни раз более высокую, чем кроманьонцы. Т.е. для кроманьонцев, в силу широкого эпигенетического ландшафта геномов, канцерогенность этих химических соединений была существенно ниже26. Поэтому неандертальцы и другие биохимически очень плохо воспринимали огонь и все горелое. Это препятствовало неандертальцам и другим, иже с ними, хорошо прожаривать пищу для лучшего усвоения и/или хорошо отапливать свои пещеры. Примерно 25 % стоянок неандертальцев, не имеют следов огня. Хотя имеются множество костей разнообразных животных. Т.е. часть неандертальцев ели только сырое мясо, по-видимому, именно, по причине токсичности обожжённого на огне мяса. Однако те 75 %, которые скрипя зубами все же использовали огонь для хотя бы для обогрева, умирали от рака в раннем возрасте.
Для неандертальцев был характерен также вариант раннего созревания и раннего старения организма в онтогенезе. Об этом свидетельствуют данные, о более быстрой оссификации черепа у неандертальцев, обнаруженных на юге Европы. У кроманьонца по данным многих авторов онтогенез раннего возраста несколько замедлен. Это обуславливало более высокую потенциальную продолжительность жизни кроманьонца. Даже при предполагаемом нерегулярном полноценном питании кроманьонца, из-за разнообразия его рациона питания, у него не происходит быстрой изнашиваемости опорно-двигательной системы, какая отмечается у неандертальцев. Все это также согласуется с наблюдениями многих антропологов.
Появление слабых и долго развивающихся детей у кроманьонцев, также вызвало эволюционный запрос на возникновение, описанного Уильямом Гамильтоном феномена Бабушек45. Под термином эволюционный запрос имеется ввиду существование такого состояния вида, при котором наличие Бабушек увеличивало численность популяции за счет роста рождаемости и продолжительности жизни ее членов. По-видимому, причины изменений в регуляторной области гена производства прекурсора эндорфинов на начальных этапах отделения ветви будущих людей от шимпанзе, стали основой развития разума, а позже, после отделения ветви кроманьонцев от других гоминидов, явились одной из причин возникновения необычного в животном мире явления бабушки – долгоживущей самки в состоянии менопаузы.
Можно предположить, что одна и та же мутация повлияла на выработку эндорфинов и мужских половых гормонов. Поэтому высокий уровень мужских половых гормонов, который, по мнению некоторых антропологов, существовал у неандертальцев по сравнению с кроманьонцами, вызвал низкую фертильность самок неандертальцев.
Удовлетворённый эволюционный запрос на долгожительство бабушек удлинил общую потенциальную продолжительность жизни кроманьонцев, включая отчасти и самцов. Таким образом, можно предположить, что вышеуказанные изменения в системе генетической регуляции сыграли роль в возникновении социальной структуры Нооцена, при которой запросы на высокую интеллектуальность стали влиять на биологические пути эволюции человека. По-видимому, в этом и заключается эволюционный смысл рассмотренного выше генетического изменения, которое вызвало каскад последующих мутаций. Также можно отметить, что эволюционная консервативность строения молекул эндорфинов означает, что их существование было очень важно для выживания приматов. В тоже время регуляторная часть гена эндорфина, согласно представленным в работе46 данным статистики распределения вариантов этого гена между популяциями и внутри популяций, сформировалась в результате естественного отбора. Участие естественного отбора означает, что от вариации регуляторного гена зависела жизнеспособность наших предков, фертильность самок и другие фенотипические характеристики, которые определяют выживаемость отдельных организмов и вида в целом.
В основе биологической эволюции человека и человечества в целом лежат физические закономерности, которые определяют возможности и пределы его развития. Правильное системное понимание этих закономерностей дает нам инструменты их применения к широкому кругу биологических проблем. Одной из таких проблем, затронутых в настоящей книге, является проблема долголетия в животном мире и ее главные аспекты, касающиеся человека. Люди относительно недавно вошли в клуб долгожителей, включающий в себя немного видов. Это считанное число животных, живущих намного дольше, чем другие представители близких видов – полярные акулы, живущие более 300 лет, гренландский кит (примерно 200 лет), моллюск Arctica islandica (более 500 лет), практически бессмертная медуза Turritopsis nutricula, вид кротов - Голый землекоп (30 лет), кораллы (5 тысяч лет) и небольшое число других существ.
Первые люди (кроманьонцы), появившись примерно 300 тысяч лет назад, вошли в клуб долгожителей среди родственных видов с помощью использования природных факторы окружающей среды (растительной пищи) для смены исчерпавшей себя тенденции эволюции гоминид – непрерывного роста коэффициента энцефализации или по-другому роста удельной массы мозга по отношению к массе тела, и этим обеспечили возникновение нашей инновационной цивилизации и продление потенциальной длительности жизни человека до 90 - 120 лет. Это превосходит максимальное потенциальное долгожительство современных нам приматов более чем вдвое.
У природы никогда не было разумного плана в эволюции человека, но то, что я называю когнитивной нооэволюцией, тем не менее, осуществилось и, возможно, существует до сих пор. До появления разума в эволюцию никто не вмешивался. Но после появления кроманьонца, особый вид отбора – когнитивный отбор растительной пищи в свой рацион, оказал огромное влияние на эволюцию человека. И этот тип отбора сделал так, что всё в человеке, в смысле его здоровья и продолжительности жизни, устроилось почти, что наилучшим образом. Источником долголетия человека по сравнению со всеми жившими на Земле гоминидами и приматами, является разнообразие растительной пищи в рационе. Во всех популяциях на Земле люди живут настолько долго, насколько разнообразна их растительная диета, чтобы обеспечить структурно когерентное взаимодействие (гл.6) экосистемы клеток человека с внешней экосистемой.
У человека растительная часть диеты преследовала насыщение. Одновременно, люди стали понимать, что многие растения оказывают благотворное влияние на их здоровье, нервную деятельность и когнитивные способности, являются сильнейшими стимуляторами, адаптогенами. Это оказывало влияние на состояние их эпигенома и evo-devo процессы в клетках. Увеличение числа видов потребляемых растений постепенно расширяло спектр возможных состояний – эпигенетический ландшафт соматических клеток, который, между прочим, мог частично эпигенетически наследоваться. Со временем это состояние генома закреплялось в популяциях генетически по описанному выше механизму ускоренной эволюции. Это же замедляло старение менопаузных женщин. Но диета не влияла на состояние яйцеклеток47. Менопауза – эволюционная загадка того, почему в кажущемся противоречии с действием естественного отбора, женщины переживают свою фертильность на много лет. Казалось бы, что передача генов следующим поколениям – главная задача любой жизни. Но в природе только женщины и самки одного из видов китов и, возможно, полярные акулы проводят от трети до половины жизни без возможности зачатия потомства. Все остальные приматы имеют детей в течение всей жизни при полном отсутствии влияния возраста
Растения производят десятки (если не сотни) тысяч различных малых молекул8. В среднем один лист производит от 20 до 30 тысяч молекул флавоноидов и других подобных веществ. Но кроме того у любого растения есть и другие части. Многие из этих веществ должны присутствовать в меню человеческой диеты. Кроме основных молекул имеются еще их слегка модифицированные варианты, которые, тем не менее, различаются по биологической активности и спектру взаимодействий в клетке. Последнее особенно важно, когда речь идет о взаимодействии упомянутых молекул или их метаболитов в ядре клетки. От комплекса этих взаимодействий зависит экспрессия и транскрипция генов.
Мы привыкли думать, что ДНК так плотно намотано на гистоны и уложено в хроматин и хромосомы, что развертывание ДНК в отдельные нити для экспрессии требует долгого времени или суперинтенсивных воздействий. Но результаты исследований, приведенные в работе48, демонстрируют, что на весьма мизерные воздействия извне ДНК может отреагировать распадом упаковки самосборки в течении минут. Из этого становится понятным, что диетологическое воздействие на клетки тела ведет к почти мгновенным реакциям геномов клеток на различные химические соединения – метаболиты пищи. Поэтому огромное молекулярное разнообразие растений в составе нашей диеты обеспечило то, что я называю когнитивной нооэволюцией кроманьонца. Одним из результатов такой эволюции стал рост потенциальной продолжительности жизни человека в 2 – 2.5 раза, уменьшение распространённости рака, диабета и прочих дегенеративных заболеваний в относительно молодом возрасте. Другим важным результатом стало построение инновационной цивилизации.
Но с относительно недавних пор, в Неолите, рост человеческих знаний и умений в рамках инновационной цивилизации столкнулся с противоречием опережающего роста размера человеческой популяции на планете. Это обусловило многие отрицательные черты нашего развития, выразившиеся в росте числа инфекционных и неинфекционных болезней, глобальном потеплении, ухудшении окружающей среды, недостатке качественной еды во многих странах и других проблемах биологии человечества - экологии, число которых неуклонно растет. Не следует обольщаться надеждой, что все как-нибудь рассосётся само собой - законы физики и в применении к биологии неумолимы.
Применение физических закономерностей к биологии и к ее главной части теории эволюции обусловлено необходимостью дополнения общенаучной парадигмы этой науки системным подходом, самым важным в котором является решение некоторых коренных проблем, связанных с происхождением жизни. Ранее были выполнены исследования вопроса происхождения жизни на основе эволюции вязкоупругих биополимерных состояний живой материи на всех ее иерархических уровнях8,9. В них был предложен универсальный критерий отбора в процессах эволюционных переходов – время релаксации вязкоупругих состояний живых систем. Этот подход, базирующийся на теории бифуркаций фазовых переходов в живых системах, был применен к обоснованию разработки необходимости новых методов к лечению рака10. Вязкоупругий подход к изучению механохимии живых систем позволяет формализовать понимание живых систем как практически бесконечного набора автоколебательных механохимических реакций в биополимерных «черных дырах» - областях распада масштабной симметрии поведения возмущений. По моему мнению, такой распад масштабной симметрии в полимерных системах в определенной области параметров является одним из этапов (По Эбелингу и др.49 последним, двенадцатым) распада различных симметрий в процессе эволюции Вселенной, начиная с «Большого взрыва», который привел к образованию живой материи.
Кроме того из такого подхода вытекает основная идея этой работы, что все существенное и критически важное для выживания и эволюции живой материи происходит в ее геномной матрице. В петле вязкоупругого гистерезиса8 реакции транскрипции производятся различные молекулы РНК. Между ними и ДНК существует обратные реакции, благодаря которой РНК встраиваясь обратно в ДНК, может менять код последовательности ее оснований – генетический код. Эти две нуклеотидные молекулы могут влиять друг на друга при нахождении в совместной черной дыре автоколебательного состояния производства РНК.
Далее РНК в реакции с белками в рибосомах производит пептиды – основы молекул белков. Белки в обратных реакциях с РНК могут изменять их начальный код.
Замыкая цикл белки, взаимодействуют с ДНК и производят РНК. Однако в этой части обратного цикла белки не могут влиять на химическую формулу молекулы ДНК. Т.е. молекулы ДНК выступают хранителем информации первичного кода, который в норме не поддается модификации состоянием ансамбля белков клетки – протеома. Но белки могут оказывать физическое влияние на ДНК, благодаря которому ДНК меняет свою пространственную структуру – укладку. Это позволяет солитонам Давыдова менять конформацию участков ДНК и экспрессировать гены. Поскольку именно протеом, та часть клетки, которая изменяется в первую очередь под влиянием метаболитов пищи, то через изменение ансамбля состояний белков внешние условия оказывают влияние на геном. Необходимо иметь в виду, что это влияние носит сугубо вероятностный характер. Т.е. в результате взаимодействия ансамблей вероятностей состояния генома и протеома, происходит возникновение нового связанного ансамбля вероятностей состояния генома и протеома – новое стационарное состояние клетки эпигенетически адаптированное к изменениям в протеоме. Таков основной механизм эпигенетической модификации состояния генома.
Многие недоумевают, почему Природа создала такой сложный механизм, вместо того чтобы напрямую делать белки из ДНК кода, опустив медиатора – РНК. Но в этом случае ДНК и белки находились бы в одной черной дыре гистерезиса. Тогда поцелуй любимой женщины, сменившей утром марку помады, заканчивался бы для мужчин мутациями всех клеток кожи губ. Верно и обратное: смена вами одеколона для бритья завершалось бы для подруги генетической модификацией кожи лица. Ни то, ни другое, конечно, не приемлемо. Поэтому Мать Природа нашла другой путь, а именно разделила ДНК и протеом двумя черными дырами9 так, что информация о синтезе белков никак не могла непосредственно перенормировать состояние ДНК, а только через перенормировку состояния ансамбля РНК. Это сложные вопросы, которые любознательный читатель может найти в предыдущих работах по теме8 - 12.
До определенного времени человек развивался биологически, но, оценочно в последние 150 - 70 тысяч лет, под воздействием бабушек, началось ускорение его развития в рамках Нооцена (Knowcene) – эпохи, когда когнитивные способности человека начали определять биологию и эволюцию человека. В состав Нооцена входит Антропоцен. Благодаря росту продолжительности жизни стартовало инновационное развитие. Вид "человек разумный" за время своего существования биологически (генетически) изменился незначительно, хотя некоторые изменения произошли. Наиболее наглядное - осветление кожи, что произошло после расселения человека из Африки в Евразию, т.е. около 100 - 50 тыс. лет назад. Однако изменения в результате нооэволюции в Нооцене привели к более заметному результату – росту потенциальной продолжительности жизни примерно в 2 раза. Долгожительство людей, как результат замены традиционного генетического эволюционного процесса в Нооцене на когнитивную эпигенетическую адаптацию к вариации внешних условий, максимизировало не только выживание отдельного человека, но и выживание определенного числа детей и внуков в следующих поколениях. Замедление старения обеспечивало рост популяции за счет передачи знаний и, возможно, части накопленных ресурсов этим поколениям, т.е. вело к большей выживаемости всего вида.
Млекопитающие в целом, а приматы в особенности имеют более сложные и совершенные системы метаболизма, обеспечивающие интенсивное выведение из организма различных веществ, когда они достигают токсичных концентраций, чем все другие классы животных. Это объясняется тем, что приматы появились в процессе эволюции позднее других50. Умение генетически и метаболически контролировать токсичность поглощаемых растений обеспечило кроманьонцам максимально возможное разнообразие диеты.
Однако не все гены организма одинаково легко поддаются контролю. Например, так называемые гены домашнего хозяйства (housekeeping genes), которые обычно экспрессированны во всех типах клетках организма находятся в белковых узлах с ДНК на оси хромосом. А специфичные для разных клеток гены обычно расположены в размотанных петлях ДНК выпирающих из осевых транскрипционно неактивных участков хромосом. Участки ДНК этих петлей с расслабленной намоткой могут взаимодействовать с теми молекулярными факторами, которые определяются условиями внешних стрессов, в том числе и диетических. При мутациях же механические солитоны Давыдова от мутантных генов поглощались петлями ДНК и приводили к смене их конформации (топологии). И, соответственно, меняли статус экспрессии нескольких генов. Что могло приводить к развитию астмы и аутоиммунных болезней51.
Т.е. в некоторых случаях усложнение структуры может быть излишним. Усложнение структуры иногда угрожает ей распадом. Так происходит, по-видимому, например, при преклампсии (высокое давление у беременных), которая возникает как следствие сложной архитектуры генома у человека52. У части женщин эпигеном во время беременности теряет способность адаптации к присутствию плаценты и плода вследствие выключения экспрессии некоторых генов – схлопывания архитектурных «излишеств» генома. Преклампсия - исключительная особенность генома человека и не существует у других видов млекопитающих.
Также в большинстве (97 %) случаев амиотрофического склероза не удается найти какую-либо наследственность и связь с каким-то геном53. Та же вариация одного гена, которая наблюдается в трех процентах случаев, не выглядит слишком убедительной и может возникать по совсем другим причинам. По-видимому, причиной этого заболевания является некая эпимутация.
Недавнее исследование работы мозга и поведения особей в зависимости от воздействия окружающей среды, включая питание, на их предков показало глубокую взаимосвязь между эпигенетической наследственностью реакцией на стресс и физиологией поведенческих реакций54. Ваше сегодняшнее поведение, когнитивные способности, реакции на стресс могут быть в высокой степени запрограммированы на молекулярном уровне экспозицией ваших предков на пищевые стрессы в течении 3 - 4 и более поколений. Т.е. идея того, что когнитивные изменения в режиме питания кроманьонцев в течении многих поколений Нооцена могли оказывать существенное влияние на психофизиологическое состояние их потомков, имеет весьма весомое подтверждение. Именно благодаря такому эпигенетическому перепрограммированию физиологического состояния последующих поколений, разрабатываемыми бабушками диетами, стал возможным взрывной рост инноваций в сообществах древних людей около 100 тысяч лет назад или чуть позже на Юге Африки. Эти новые физиологические состояния обеспечивали рост продолжительности жизни нашего вида, который в итоге обусловил все последующие достижения человечества.
Факторы внешней среды могут вызывать наследуемые эпигенетические изменения в сексуальных предпочтениях самок мышей одновременно с эпимутациями в сперме самцов. Значит, эпигенетические изменения под влиянием внешних стрессоров могут влиять на половой отбор и, следовательно, приводить к эволюционным изменениям56.
Для того чтобы определить влияние эпигенетики на кору головного мозга, ученые55 регистрировали мозговую деятельность и генетическую информацию 2364 неродственных индивидов и такие же исследования 466 пар близнецов. Также исследовались мозг шести трупов. Было обнаружено, что индивидуальные вариации фолдинга мозга преобладают. Это означает, что не только генетические факторы играют роль, но также и evo-devo процессы, зависящие от стиля жизни и диеты, имеют значение. В силу того, что развитие мозга кроманьонца, особенно на ранней стадии происходило еще до разделения людей на профессии и до сильных различий в стиле жизни, характерных для современных обществ, то можно с высокой степенью достоверности предположить, что основное влияние на структуру мозга оказывала диета, и общий контекст когнитивных усилий по добыче пищи, включая обучение.
Археологические исследования более широкого периода - среднего каменного века в Южной Африке (100 – 70 тысяч лет назад), показали, что эта эпоха существования раннего человечества, была временем возникновения культурных, технологических и других инноваций57, позднее приведших к их взрывному росту. Возникали сложнейшие технологии тепловой и инструментальной обработки материалов, наряду с первыми примерами использования ручек для орудий труда и развитием очень сложных инструментов и стратегий охоты. Одновременно в этот же период наряду с предметами материальной культуры, происходило возникновение абстрактных символов и их использования для управления поведением. В тоже время многочисленные данные, приведенные в работе57, показывают, что этот инновационный взрыв не зависел от каких-то резких изменений климата (как предполагалось многими), поскольку появление указанных инноваций происходило в относительно стабильных по климату частях континента. Т.е. источником этого «фонтана инноваций», скорее всего, являлись развитие когнитивных возможностей групп благодаря прогрессу социальных связей в популяциях ранних людей. Это означает, что одним из главных условий выживания кроманьонцев было сбережение и умножение молодого, долго растущего потомства и обучение его многочисленным умениям, технологиям и знаниям. Последнее могло быть реализовано благодаря расцвету в среднем каменном веке Института Бабушек, зачатки которого относится к эпохе после эволюционного отделения кроманьонской ветви от прочих гоминид.
Любая группа генов ответственных за любой контроль или регуляцию, имеет вариации осуществления своей активности. Например, для того чтобы управление их активностью вело к фенотипу с максимальной продолжительностью жизни особей, эти вариации должны быть чувствительны к вариациям внешних условий жизни организма и кооперативно взаимодействовать с ними. Кооперативность означает, необходимость того, чтобы взаимодействие вариаций внешних условий на геном с вариациями внутренних изменений приводили к состояниям с максимумом производства отрицательной энтропии в клетках организма9.
Наш геном обладает относительно высокой степенью гомогенности, по сравнению с геномом других приматов – например, вариабельность генов в геноме шимпанзе в четыре раза выше: 0,4 % у шимпанзе и только 0,1 % у людей. Т.е. область вариаций генома в зависимости от внешних условий когда-то у кроманьонцев в большей степени сместилась из области прямого кодирования в области вторичного и третичного кодирования путем вариации архитектуры иерархической пространственной укладки самосборки ДНК. Это означает, что для кроманьонцев вариации в регуляции продолжительности жизни на уровне генома имели наибольшее значение при возникновении относительно недавних типов фенотипов, связанных с усложнением пространственной укладки ДНК, которые и сделали нас современными людьми. То, что именно пространственная архитектура структуры генома определяет место людей, среди других приматов, свидетельствует тот факт, что, несмотря на разницу в первичных генетических кодах между отдельными людьми и этническими группами, все их ткани и органы имеют до удивления очень похожую молекулярную структуру.
Развитие мозга кроманьонцев и интенсивной работы нейронов одновременно требовало изменения регуляции генов ответственных за восстановление ДНК после двойных разрывов и тем самым вело также к росту стабильности укладки ДНК, т.е. замедлению старения.
Работа регуляторных участков генома, которые действуют как включатели/выключатели генов, исключительно сложна благодаря сотням белковых факторов транскрипции взаимодействующих с сотнями участков ДНК, где происходит транскрипция РНК. Все это в свою очередь регулируется укладкой самосборки ДНК совместно с белками. Возможно именно поэтому морфологическое разнообразие не только у человека, но и у любой другой группы организмов, заметно превосходит генное разнообразие, т. е. разнообразие числа генов в кодирующих последовательностях. Так, например, у птиц могут наблюдаться сезонные изменения в экспрессии генов, которые определяют их способность к пению. Т.е. существующие эпигенетические изменения у птиц управляются регуляторными последовательностями экспрессированными под влиянием некоторого изменения внешних условий, отражающих сезонность: долгота дня, диета, присутствие других организмов и т.п.
В недавних исследованиях человеческого генома исследователи обнаружили отрезки ДНК, которые эволюционировали намного быстрее, чем вся остальная молекула58. Предположительно эти отрезки и ответственные за отличия человека от наших предков гоминид. Их так и назвали: human accelerated regions (HARs), потому что они мутируют быстрее других участков ДНК. Как правило, эти отрезки не участвуют в кодировании каких-либо генов. По мнению исследователей, эти отрезки служат «регуляторами» работы других генов, контролирую их экспрессию и уровень транскрипции. Т.е. делают точно то, что мы предполагали - запоминание удачных эпигенетических ландшафтов, возникающих в процессе когнитивной нооэволюции кроманьонца под воздействием растительной пищи, продвигаемой бабушками.
Другое исследование отличия геномов человека и шимпанзе обнаружило, что эти удаленные друг от друга по цепи ДНК отрезки HARs, тем не менее, физически взаимодействуют друг с другом в клетках человека, благодаря петлям хроматина, т.е. кардинальной смене архитектуры генома59. Эти изменения в пространственной архитектуре генома являются относительно недавними. Предположительно они связаны с модификацией эпигенетического ландшафта образом жизни и питания кроманьонских бабушек.
Т.е. вариации эпигенетического ландшафта становятся легко достижимыми с генетической точки зрения - система генома с помощью HARs эволюционирует не в направлении возникновения отдельных полезных черт (генов), а в направлении облегчения возникновения новых эпигенетических ландшафтов в качестве реакции на частые изменения граничных условий. Эти ландшафты приблизительно связаны с реализуемым ими фенотипом. Следовательно, ландшафты ответственные за один и тот же (с допустимой точностью) фенотип, могут быть закреплены разными комбинациями мутаций у разных индивидов. Именно поэтому человек легко адаптируется к новым режимам питания в процессе расселения по планете. Благодаря широте и гибкости эпигенетических ландшафтов появляются люди, которые живут дольше, чем остальные. Эта тенденция, закрепляется на генетическом уровне в виде состояний генома с наибольшей гибкостью реакций на смену внешних условий.
Довольно интересно отметить, что фенотипическая гетерогенность, т.е. широкий эпигенетический ландшафт генома общее решение для всех экологических вызовов, как стрессов всеядного питания, так химиотерапевтических стрессов при лечении рака. Это значит, что широта эпигенетического ландшафта для долголетия важнее, чем любые конкретные комбинации генов. Т.е. Дарвинистский подход: выживает сильнейший, не определяет долгожительство особи.
Схожесть процессов, ведущих к долгожительству некоторых организмов с бессмертием раковых опухолей удивительна. Наблюдения показывают, что как в раковых опухолях устойчивые к воздействию медикаментов клетки существуют задолго до начала терапии10, так и в клетках организмов, оказавшихся перед экологическим вызовом скудности органики для питания в их среде, существуют фенотипы для усвоения многих видов пищи. Это случайно возникшие эпигенетические состояния (фракталы) в составе хаотичного генома, которые с допустимой эффективностью образуют резистентный фенотип при раке, или фенотип усвоения той или иной доступной органики при всеядности организма.
Таких состояний в хаотичной части генома образовавшейся за счет распада вязкоупругого фолдинга самосборки участка ДНК при раке может быть достаточно много. Также таких состояний может быть много и в клетках организмов с «остановленной» эволюцией за счет пассажирских мутаций. При раке могут образовываться и новые в виде эпигенетического ответа на воздействие химиотерапии, если только скорость их возникновения превосходит скорость истребления раковых клеток данной терапией. Точно также могут образовываться новые эпигенетические ответы – новые эпиаллели при изменении нутриологического состава пищи, если только скорость их возникновения обеспечивает адекватный ответ на скорость и интенсивность нутриологического стресса.
При этом число ответных вариантов фенотипа в обоих случаях может быть достаточно большим. Недавние исследования13 демонстрируют, что за возникновения одних и тех же фенотипов отвечают различные генетические комбинации. Статистические тесты 17 миллионов вариантов последовательностей генов для нахождения редких комбинаций показали существование 17 вариантов комбинаций генов отвечающих за 7 типов фенотипа. Т.е. на каждый фенотип приходится примерно 2.5 варианта.
Косвенным подтверждением идеи множества эпигенетических фракталов ответственных за один и тот же фенотип являются также исследования60 на основе данных приведенных Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE). Схожий фенотип среди независимых вариантов ДНК последовательностей часто осуществляется благодаря работе удаленных по хромосоме и весьма отличающихся друг от друга сегментов хроматина.
Скорее всего, при развитии кроманьонца участвовал групповой отбор, благодаря которому популяции с бабушками, потребляющими разнообразную растительную пищу и связанной с этим когнитивной нооэволюции, из-за роста численности, побеждали и вытесняли популяции, в которых бабушек не было. Такой групповой отбор, одновременно поддерживал долгожительство путем роста сопротивляемости дегенеративным состояниям типа рака и диабета. Кроме всего прочего длительное употребление женщинами в достаточно больших дозах растительных белков, является защитой от ранней менопаузы и способствует удлинению репродуктивного периода61.
Высокоскоростная когнитивная нооэволюция Нооцена сделала кроманьонца человеком. Однако ускорение эволюции желательное или не желательное не только для человека, а и для тысяч других видов так и не прекратилось с тех пор. Она непрерывно идет вокруг нас и многие с гордостью называют человека - самой великой эволюционной силой в природе. Приведенных в работе14 более 1600 глобальных примеров изменений фенотипов различных видов и связанных с этим генетических изменений, вполне достаточно для подтверждения вывода, что ускоренная эволюция оказывает серьёзнейшее влияние на генотип. Хотя это не самый лучший повод, но я испытываю удовлетворение от анализа результатов этой работы, поскольку они отлично подтверждают изложенную в этой книге идею того, что ускорение, достигнутое в эпигенетической эволюции кроманьонца, как пример первого этапа когнитивной нооэволюции, переходит в ускоренную генетическую эволюцию динамических состояний генома. Как и у акул за 300 миллионов лет, у человека также нет внешних изменений, поскольку они абсолютно не нужны в рассматриваемых случаях.
Многие считают, что эпигенетика противоречит классической эволюции Дарвина. Теория эволюции основана на происходящих в ДНК случайных изменениях или мутациях. Если изменение оказывается полезным, то организм выживет через естественный отбор и передает этот признак своим потомкам. Эпигенетика это молекулярные изменения в геноме, которые также подчиняются естественному отбору. Но это подчинение носит вероятностный характер, поскольку работает на молекулярном уровне и к тому же осложнено вязкоупругостью геномных матриц9. Эпигеном это ансамбль вероятностей состояний геномной матрицы, обеспечивающий стационарные состояния генома клетки. Если бы клетка одновременно считывала все свои гены и синтезировала все возможные белки, то она стала бы раковой. В силу низкой детерминированности генетическая эволюция эпигенома происходит намного быстрее, чем при классической эволюции.
Человечество добавляет огромное количество минеральных веществ в экологические системы нашего сельского хозяйства через намеренное внесение удобрений и через атмосферные осадки содержащие продукты сжигания угля, газа, нефти. Через эпигенетические процессы эти минеральные вещества в невиданных ранее масштабах уменьшают число видов растений и животных. Работа14 позволяет яснее понимать механизмы, стоящие за этими процессами для предсказания возможных глобальных последствий, ожидающих нас, в добавление к уже имеющимся загрязнениям новых, в недалеком будущем. Ускоряя модуляцией внешних условий нашего хозяйствования на планете фенотипическую эволюцию, мы одновременно ускоряем и генетическую, переводя ее из масштабов миллионов лет, во многих случаях, в масштаб столетия или десятилетий. Такое сочетание двух типов эволюций в отдельных организмах и видах может приводить к непредсказуемым последствиям, в силу различий в периодах наследования тех или иных фенотипических и генетических черт и скорости изменения внешних условий для вида.
Восьмилетние исследования генетики здоровых долгожителей преклонного возраста позволяют предположить существование достаточно очевидной связи между когнитивным здоровьем и защитой от рака, сердечных заболеваний, диабета и некоторых других хронических дегенеративных заболеваний62. Это с высокой вероятностью свидетельствует о том, что сопротивляемость указанным болезням эффективно возрастала в период становления Института бабушек у кроманьонцев.
Кроманьонцы имели более развитую социальную структуру благодаря существованию феномена бабушек, что позволяло быстро совершенствовать технологии в инструментальной сфере, в методах добыче еды и, главное большее число исследователей-бабушек в области диверсификации в основном растительных источников питания. Из множества данных, представленных в работах63,64, следует, что во время второго прибытия в Европу (примерно 75 тысяч лет назад), кроманьонцы уже имели преимущество перед неандертальцами в виде диверсифицированной диеты и более высокого социально-технологического уклада. Также в отличие от неандертальцев кроманьонцы, даже при изобилии традиционной для них пищи в виде мяса, рыбы и углеводов из крахмалсодержащих корней, никогда не отказывались от употребления многочисленных растений. Благодаря этому они придерживались своих разнообразных по источникам диетологических стратегий даже в благоприятные времена. Главное, что употребление растений в более высокой степени касалось внуков обоих полов, бабушек и дедушек. У мальчиков пред пубертатного возраста, при скудном рационе, обильное потребление растительной пищи эпигенетически меняло геном всех клеток. Эти эпигенетические изменения закладывались в эпигеном клетки будущей спермы, как это происходило в Швеции начала 19 века (см. Введение).
Когда говорят об эволюции человека, то в первую очередь вспоминают мозг – действительно, он у нас значительно больше, чем у ближайших родственников-приматов и предшественников-гоминидов. Однако для того, чтобы мозг увеличился, а увеличившись, мог функционировать, ему необходимо увеличенное количество энергии. Это было достигнуто у наших предков гоминидов за время эволюции от австралопитека до кроманьонца: наши предки приняли диету, в которой было относительно много мяса и приготовленные на огне крахмалистые клубни-корни (родственники картофеля, батата и прочего), которые не требовали много энергии на переваривание. К тому же термическая обработка облегчает усвоение крахмалов, а значит, организм в целом и, особенно, мозг получает от печеных клубней больше энергии. Также была экономия энергии на работе жевательных мышц при пережевывании «картофеля» и т.п.
Известно, что все приматы и гоминиды, включая неандертальцев, уступают кроманьонцам по числу копий генов фермента амилазы, расщепляющих крахмалы, в среднем пять-шесть раз. Как свидетельствуют палео-генетические исследования, копии гена амилаз стали размножаться под воздействием диеты после того, как кроманьонский человек откололся от неандертальцев и эректусов (примерно 300 тысяч лет назад). Размножение этого гена свидетельствует о начале эпохи Нооцена среди охотников-собирателей, которые под влиянием бабушек стали потреблять наряду с плодами, листьями, стеблями больше крахмалистой растительной пищи, включая корни и клубни.
Известно, что большинство приматов – питаются в основном листвой и плодами растений. Человек же в отличие от них является всеядным существом и в том, что касается разнообразия растений употребляемых в пищу. Кроме того человек осуществляет отбор растительной пищи на когнитивной основе. Как уже указывалось выше, необходимость употребления крахмалистых корней, мяса, рыбы и других морских обитателей возникла у гоминидов в связи с ростом размеров мозга. Важность такой диеты заключается в том, что она играет значительную роль в долговременном изменении фенотипических черт организмов65. Но в тоже время диета играет основную роль в атомарном и молекулярном составе ДНК человека. А это означает, что метаболизм и генетика совместно влияли на траекторию эволюции человека и его предтеч. Чисто растительная диета у человека приводит к очень печальным последствиям для здоровья. Хотя в растениях содержатся ключевые для здоровья человека ингредиенты живой природы, однако недостаток полноценных морских или наземных животных белков, жиров и аминокислот ведет к ранней гибели людей. Но также верно и обратное – узкая диета, в которой присутствуют только животные белки и клубневые углеводы также ведет к сокращению продолжительности жизни по сравнению с диетой сбалансированной широким разнообразием растительной пищи. Особенно опасны диеты типа диеты Аткинса, которые ведут к сужению эпигенетического ландшафта.
Именно всеядность была и есть тем типом питания, который обеспечил энергетические затраты и, как показано далее в настоящей работе, рост продолжительности жизни кроманьонца. Всеядность, то есть способность усваивать максимально возможный спектр питательных веществ является основой долголетия всех животных.
Формирование биологических аспектов питания у тех или иных групп гоминидов и, особенно, кроманьонцев, тесным образом зависит от генетической адаптации к усвоению того или иного типа пищи. Наиболее простым аспектом этого является всем известные вариации частоты аллелей у современного населения планеты генов ответственных за усвоение лактозы, сахаров и сахаридов молока, фруктов, злаковых, грибов, крахмала, алкоголя, мяса, рыбы и жиров. Все эти вариации относятся к нескольким относительно недавним мутациям некоторых генов. Но при этом эти вариации не играли доминирующей роли, а главным являлось то, что усвоение этой пищи унаследовано людьми от своих предков - гоминидов.
Но имеется весьма существенная часть генетической вариации, проявляющейся в эпигеноме, которая определяется широким спектром потребляемой растительной пищи, отобранной в процессе эволюции кроманьонца к современному человеку на основе когнитивных усилий по отбору растений во многих тысячах поколений. Каждой локальности на планете соответствовал свой набор растительной пищи. Общим в этих наборах растительной части диеты являлось наличие способности при взаимодействии с геномом организма вызывать широкий эпигенетический отклик.
Так что наряду с генетическими характеристиками популяций – частоты аллелей различных генов, играли роль эпигенетические характеристики – широта эпигенетического ландшафта генома. Эпигенетический ландшафт генома образуется эпиаллелями – участками ДНК транскрипционные состояния, которых в клетках могут варьироваться. Обычно наследственность изучается, как процесс, связанный с генетическими аллелями, но иногда наследственность проявляет себя через эпигенетические маркеры, как например метилирование или ацетилирование ДНК, которые наследуются эпигенетически. Термин эпиаллели при этом используется для обозначения эпигенетически наследуемых маркированных состояний участков генома. В отличие от генетических аллелей эпиаллели метастабильны и при делении клетки наследуются стохастически. Изменение эпигенетического ландшафта характеризуются частотой появления или исчезновения эпиаллелей в течении гаметогенеза, эмбриогенеза и под воздействием стрессов различной природы в течение всей последующей жизни и циклов деления клеток.
Также, как основной генетических характеристикой человеческих популяций, представляющих различные этнические группы, является частота аллелей различных генов, основной характеристикой популяций, представляющих различные стили жизни и питания, является частота тех или иных эпиаллелей.
В настоящей работе мое определение понятия эпиаллели несколько отличается от традиционного. Важно понимать то, как эпиаллели возникают. Первое они должны быть относительно стабильны в цикле деления клетки. Эпиаллели возникают как расширения эпигенетического ландшафта там, где свойства матицы генома позволяют существовать данному набору эпигенетических состояний. Т.е. при достаточно механически гибком состоянии генома, при котором переход к новому эпигенетическому состоянию не вызывает существенного роста нестационарности. Эпиаллели это по сути готовые к экспрессии состояния участков ДНК, которые захватили солитон Давыдова с образованием вязкоупругой черной дыры фазового пространства9 этого участка.
Однако, хотя клетки многоклеточных организмов имеют одинаковый генетический материал, он, однако, совершенно различно организован и различно функционирует в каждой клетке. Вариации в различиях клеток зависят от различий в экспрессии генов, которые в числе прочих факторов зависят от эпигенетической модификации ДНК и белков в пространстве ядра. Но изучая экспрессию генов, исследователи66 обнаружили, что эпигенетические маркеры хроматина не влияют на регуляцию генов «домашнего хозяйства», которые экспрессируются в последовательной манере при развитии эмбрионов. Например, это относится к генам ответственным за последовательное включение при формировании скелета, позвоночника и т.п. Это противоречит с обычной точкой зрения о ключевой роли этих эпигенетических маркеров для экспрессии, но согласуется с проповедуемым в работе9 подходом, что экспрессия последовательных генов зависит от их положения в эмбрионе и автоволнового состояния генома, связанного с этим положением.
Когда говорят об эволюции человека, то в первую очередь вспоминают мозг – действительно, он у людей значительно больше, чем у ближайших родственников-приматов. Но у поздних гоминид всегда существовал конфликт между развитием мозга и его энергетическим потреблением. Дело в том, что все развитие гоминид шло по пути увеличения мозга и соответственного роста потребления энергии. На начальных этапах развития гоминид далеко не последнюю роль в развитии мозга и нервной системы, по-видимому, сыграла перемена рациона питания: все гоминиды научились есть такую пищу, в которой было много питательных веществ, и которая не требовала при том больших энергетических затрат на переваривание – длина кишечника у них постепенно уменьшилась. Однако, в конце концов, обе тенденции: роста массы мозга для развития когнитивных способностей и уменьшения длины кишечника, для экономии энергии на переваривании в пользу мозга, были исчерпаны. Об этом свидетельствует относительно медленный рост инноваций, начиная с изобретения австралопитеком первых достаточно сложных каменных орудий и овладения огнём. Миллионы лет одновременно с медленным увеличением размеров мозга шло медленное совершенствование технологий и социальной организации гоминид. С такими темпами мы и сейчас, все еще совершенствовали бы каменные орудия, причем до полного совершенства на этом поприще – нам оставались бы еще сотни тысяч, если не миллионы лет эволюции. Однако примерно пятьсот - триста тысяч лет назад, когда процесс увеличения мозга оказался почти исчерпанным, произошло ветвление (возможно не одновременное) гоминид с появлением неандертальцев и кроманьонцев.
Однако физически неандертальцы превосходили кроманьонцев: больший объем грудной клетки, мышц и таза. В силу последнего преимущества дети неандертальцев рождались крупными и более приспособленными к внешним условиям и, следовательно, имели более высокую выживаемость. Неандертальцы также, по-видимому, получили качественно в основном такой же мозг, как у общего с кроманьонцами предшественника - Homo erectus, но существенно большего размера, чем у эректуса и кроманьонца. Это дало рост когнитивных способностей по сравнению с эректусом, но одновременно требовало слишком много энергии, что, в конечном счете, послужило причиной вымирания неандертальцев. Неандертальцы имели размер черепа - краниальный объем 1520 кубических сантиметров67, тогда как размер черепа у современного человека 1195 см3. Краниальный объем в целом пропорционален весу мозга.
Именно энергетические затраты на содержание мозга стали ограничителем интеллектуальной активности неандертальца. Хотя необходимо отметить, что кроманьонцы и неандертальцы интеллектуально были похожи. Однако у кроманьонцев эволюция сосредоточилось на более высокой рождаемости слабых, недоношенных по меркам животного мира, детей от матерей с малым тазом, которые не могли выносить большой плод. При нормальном пути развития кроманьонцы были обречены на вымирание из-за слабости и необходимости длительного воспитания потомства. Однако для них, тем не менее, существовала своя эволюционная ниша, связанная с более высоким потенциалом интеллектуальных способностей и фертильности их женщин.
Многие ученые думают, что неандертальцы проиграли кроманьонцам в силу того, что последние были лучшие охотники в результате некоторых когнитивных преимуществ. Однако последние исследования показывают, что кроманьонцы не были заметно лучшими охотниками, чем неандертальцы. По крайней мере, раскопки их стоянок в Европе демонстрируют отсутствие существенной разницы в животной пище, которую потребляли обе ветви тогдашнего человечества. Кроманьонцы, по-видимому, создали искусство наскальных рисунков, но неандертальцы отличались в искусстве нанесения орнаментов на свои тела. Обе разновидности гоминид хоронили умерших, что свидетельствует о высокой социальной организации. Хотя возможно, что определенная разница интеллектуальных способностей существовала, которая постепенно увеличивалась в пользу кроманьонцев.
Также, на мой взгляд, не выдерживает критики теория о том, что кроманьонцы захватили лучшие пещеры, выдавливая из них коренных обитателей – гигантских медведей. Плохо верится, что кроманьонцы победили неандертальцев благодаря такому минорному преимуществу. Для эволюции людей такие мелочи, я думаю, не играли большой роли, особенно, при существовании достаточно больших популяций и кроманьонцев, и неандертальцев.
Исчезновение неандертальцев, скорее всего, не связано с кроманьонцами. По крайней мере, связано не однозначно. Известно, что неандертальцы стали угасать еще до второго пришествия кроманьонцев в Европу. По-видимому, хотя неандертальцы были лучше приспособлены к резким переменам в климате эпохи оледенения Европы, чем явившиеся туда 70 - 50 тысяч лет назад в результате второй волны миграции из Африки кроманьонцы. Но мозг требовал слишком много энергии. Поэтому неандертальцы не были способны адаптироваться к значительным колебаниям в ресурсах питания - в любом случае их мозг требовал много мяса и углеводов типа крахмала. Неандерталец при нормальном состоянии дел – достаточном количестве высокоэнергетической пищи, однако не мог употреблять необходимо много растительной пищи в силу ограниченности объемов и скорости работы желудочно-кишечного тракта.
В отсутствии высокоэнергетической пищи добавление в диету растительной пищи в виде листьев, корней, ягод, семян и орехов, не спасало неандертальцев от последствий голодания. Так же, как это происходит у белых медведей, когда взамен естественной морской диеты в период ежегодного голодания, их пытаются кормить такой же богатой белками пищей, но из источников на суше30. И связано это, скорее всего, с тем, что геном неандертальцев не имел такую же широту эпигенетического ландшафта, как у кроманьонцев, и поэтому не мог легко адаптироваться к усвоению организмом непривычной пищи.
Как уже отмечалось выше, больший набор геномных вариаций у кроманьонцев по сравнению с неандертальцами, ускорял их эволюцию. Т.е. неблагоприятные для кроманьонцев-гибридов генетические алели неандертальского происхождения с помощью транспозонной активности выбрасывались из геномов в процессе нооэволюции9 благодаря динамическим состояниям, созданным бабушками. Т.е. гибридизация геномов кроманьонцев с геномами неандертальцев благодаря особенностям динамического состояния геномов кроманьонцев позволяла селективно «вытягивать» все полезное для себя из генома неандертальцев. Т.е. победа человеческого вида над неандертальцем была достигнута в генетической войне или в результате генетического геноцида путем ускоренной селекции в процессе нооэволюции. Гибридизация ускоряет изменения в ДНК - межвидовые связи позволили гибридам гораздо быстрее приспособиться к новой окружающей среде, включая инфекции. В результате этой победы кроманьонцы (гибриды) приобрели некоторые положительные свойства генома неандертальцев. Несмотря на существование негативного отбора генов неандертальцев в геноме гибридов, некоторые последовательности, особенно касающихся иммунной системы, не исчезли и не являются «молчащими генами», а довольно активно (позитивно для здоровья) регулируют экспрессию генов в рамках вариаций эпигенетических ландшафтов у современных людей68.
К тому же процесс шел также в направлении распространения генов кроманьонцев в популяции неандертальцев от первого скрещивания около 100 тысяч лет назад69. Что интересно следы этого скрещивания остались в геноме неандертальцев, хотя само поколение гибридов вымерло. Мы, скорее всего, являемся потомками второй волны гибридизации, начавшейся примерно 65 тысяч лет назад.
Т.е. вопреки мнению многих исследователей не только низкая численность (возможно, она и не была слишком низкой) неандертальцев была причиной их эволюционного проигрыша и исчезновения. Именно возможность возникновения высоко вариабельного динамического состояния генома с развитой пространственной структурой, обеспечивающим мгновенную (в эволюционном масштабе времен) адаптацию человека к перемене внешних условий, явилось основой его эволюционных побед. Неандертальцев погубил их слишком жесткий геном со слишком маленьким набором, как генетических аллелей, так и эпиаллелей, доступных для экспрессии при необходимости адаптации к внешним условиям. И это подтверждается множественными экспериментальными данными изучения ДНК из останков неандертальцев, свидетельствующих, что геном неандертальцев был существенно менее разнообразен и генетически, и, главное, эпигенетически, чем у кроманьонцев. Части генома кроманьонцев в неандертальцах при первом и втором скрещивании не смогли преодолеть этой жесткости.
Реконструкция меню кроманьонца, проведенная в работе70 на основе изучения стабильных изотопов азота и углерода в его костях, позволила среди прочего установить, что пропорция и разнообразие растительной пищи в диете кроманьонцев были намного выше, чем у неандертальцев. Высокий процент когнитивно отобранных разнообразных растений – это то, что позволило достичь, упомянутого выше, особого динамического состояния генома кроманьонцу.
В результате эволюции человек приобретал и благоприятные для своего здоровья, и неблагоприятные признаки. Так, например, при утрате волосяного покрова кожа стала вырабатывать много больше витамина Д, но стала намного менее устойчивой к раку, что было усугублено потерей меланина, в результате последней миграции кроманьонцев на север, в Европу, приблизительно 70 тысяч лет назад. Или, например, прямохождение, которое абсолютно необходимо для становления человека, поскольку освобождает передние лапы от хождения и делает их инструментом развития мозга, одновременно приводит к болезням позвоночника, ног и сердца.
Удивительно и то, что геноме человека меньше геномов некоторых растений – например, кукурузы, и всего на 10 % отличается от генома крысы. Также, например, генетический код амебы в двести раз длиннее человеческого. Хотя геном клеток дрожжей в 200 раз короче человеческого. Геном человека почти совпадает по составу генов с геномом шимпанзе (отличие около 1 %) и максимальная вариабельность генома людей между собой 0.1 %, что свидетельствует о высокой гомогенности наших генов. У шимпанзе этот показатель достигает 0.4 %. Человеческий максимум относится, в основном, к вариациям геномов африканцев, которые являются наиболее древними, а геном остальных людей на Земле, обладает еще в 2 – 4 раза раз более высокой гомогенностью. По-видимому, именно поэтому утеря или мутации в процессе эволюции кроманьонца нескольких важных генов, вовлеченных в иммунитет, привело к потенциальной уязвимости к множеству болезней от диабета и рака до бактериальных и вирусных инфекций. Но в тоже время эти мутации отчасти предопределили развитие мозга, мышления и возникновения склонного к частым инновациям социума. Высокая гомогенность генов древних людей, живущих в очень разных климатических и пищевых условиях, предопределила особую гибкость (пластичность) человеческого генома по сравнению с другими приматами, включая всех остальных гоминидов.
Величина мозга у животных и приматов, в общем, не имеет отчётливой корреляции с интеллектуальными способностями. Но тем не менее эволюция методов обработки пищи на огне и мутации приведшие к росту числа копий генов энзимов слюнной и панкреатической амилаз, увеличило доступность диетической глюкозы в мозге и вынашиваемом плоде, что помогало ускорению роста размеров мозга в период, начавшийся примерно 1 млн лет назад71.
Но размер мозга приматов был достаточно велик и два, и три, и четыре миллионов лет назад, однако только у кроманьонца примерно 300 тысяч лет назад, а может и позднее, одна или несколько мутаций перевели его в состояние истинно творческой субстанции с когнитивными способностями современных людей. Основой этой резкой перестройки, по-видимому, было облегчение и/или ускорение молекулярных процессов разрыва/восстановление двойной спирали ДНК72 (DSB).
Разрыв двойной спирали ДНК - это наихудшее из всех возможных событий, которое только может случиться с геномом клетки. Но именно благодаря этому мозг кроманьонца смог в указанный период очень сильно измениться и обрести отличные от других приматов когнитивные способности. Возможно, именно облегченный эндогенный DSB молекулы ДНК кроманьонца обеспечил развитие речи, поскольку эффективное общение с помощью слов требует исключительно быстрой реакции мозга. Кроме этого все клетки организма обрели возможность легких перестроений пространственной укладки генома.
Мутации, связанные с разрывом двойной спирали ДНК (DSB), начинают накапливаться в клетках в силу сбоев в системе репарации этих разрывов. В любых стареющих клетках вследствие возрастного геномного шума такие сбои случаются чаще, чем в юных клетках. Известно, что разные клетки наших тел имеют разный уровень защиты от таких сбоев. Поскольку эндогенный разрыв DSB молекулы ДНК у человека в процессе мышления чаще всего случается в клетках мозга, то в этих клетках эволюционно выработался очень эффективный метод репарации ДНК нейронов. Однако у остальных соматических клеток человека, что подтверждается экспериментально, система репарации не так хороша. Но поскольку у человека, примерно на 25 % выше энергетический уровень метаболизма, чем у других приматов, то дополнительная энергия, выделяемая в геноме, увеличивает вероятность разрыва ДНК в клетках, что ведет к росту частоты рака. Именно поэтому человек смог выжить только при возникновении в последние 100 – 200 тысяч лет особых динамических состояний эпигенома, обусловивших в разных популяциях подавление рака, других дегенеративных заболеваний, более высокую продолжительность жизни, возникновение Института Бабушек, взрывной рост инноваций. В рамках обычной эволюции, такие драматические изменения не могли бы произойти так быстро.
Разрыв двойной спирали ДНК приводит к хаотичной экспрессии примерно 700 генов, чем напоминает начало рака. Однако, в результате схождения работы нейрона к некому стационарному состоянию диффузии ионов через синапсы, дело заканчивается экспрессией 12 генов. Т.е. эти экспрессированные гены определяют концентрацию ионов, которая необходима для возникновения стационарной автоколебательной реакции Белоусова-Жаботинского в локальной вязкоупругой матрице нейронов, которая повторяет пришедший в мозг из вне электрический сигнал10. Т.е. это и есть процесс запоминания какой-то отдельной части внешнего сигнала путем его воспроизведения через спектр экспрессии 12 генов и условие стационарности автоколебаний вязкоупругой матрицы локальной матрицы нейронов.
С возрастом накопленные в нейронах (а возможно, и в глиальных клетках) мутации, вызывающие геномный шум, могут препятствовать возникновению устойчивых стационарных автоколебательных состояний нейронных матриц. Т.е. проблемы с запоминанием информации в старости связаны с тем, что возрастные мутации в нейронах являются следствием ошибок при починке DSB в ДНК, т.е. мозг человека стареет именно из-за накопления случайных мутаций в клетках, а не по некой заданной программе, определяющей жизнедеятельность всех клеток.
От травоядного стиля питания наши предки отказались во времена австралопитеков - более 3 миллионов лет назад. Но для охоты у древнего человека было всего одно преимущество перед другими животными – это его мозг. Используя именно этот «инструмент», человек совершенствовал технологии производства орудий, сами орудия и через социальное развитие методы и приемы, в том числе коллективной, охоты. Однако совершенствование орудий за эти 2 - 3 млн лет, несмотря на рост размеров мозга, шло очень медленно, а сам рост вступал в противоречие с балансом энергии необходимым для остальных органов. Кстати не очень понятно почему, если развитие мозга не так уж сильно помогало в улучшении орудий труда, то почему все излишки энергии при эволюции расходовались именно на него и нервную систему в целом?
Для разрешения вышеупомянутого противоречия, появилась, упомянутая еще выше, мутация облегчения разрыва/восстановления двойной спирали ДНК. Разрыв двойной спирали ДНК (DSB) относительно редкое событие в течение жизни соматических клеток и намного более обычное состояние в предраковых клетках. Но тем не менее каждая клетка человеческого тела имела в течении ее жизни от нескольких тысяч до миллионов DSB, которые были успешно восстановлены. Вообще говоря, разрыв двойной цепи ДНК – это предтеча ракового процесса. Такие же изменения в ДНК в виде циклов разрыва ДНК и последующей репарации свойственны процессам запоминания в мозгу. Каждый раз, когда мы учимся чему-нибудь новому, клетки нашего мозга – нейроны, разрывают двойную спираль ДНК, но каждый раз успешно ее восстанавливают72. Но самое интересное, что клетки физиологично разрывают свои ДНК для того чтобы дать возможность генам раннего ответа экспрессироваться среди 700 других генов, которые демонстрируют значительный рост экспрессии в результате этого разрыва. Эти гены управляют потоком ионов через синапсы нейронов, а значит и автоволновой функцией нейронов, как вязкоупругих автоколебательных систем.
В целом на стадии эволюции гоминид к современному человеку и развитии его мышления имело место противоречие между эволюционно сложившейся предрасположенностью их клеток к DSB и, соответственно, к большей уязвимости их к раку и диабету, с одной стороны, и необходимым для сохранения популяции ростом продолжительности жизни, с другой.
Разрыв двойной спирали (DSB) ДНК — это именно то событие, которое используют для своего возникновения раковые клетки. Неправильное восстановление ДНК после разрыва иногда, возможно, приводит к диабету. В раковых клетках транскрипционная программа хаотично экспрессированных генов не поддерживает обучение и память нейронов. Но поддерживает поведение раковых стволовых клеток (РСК), которое ведет к лекарственной резистентности. Но в реальности возникновение сопротивляемости РСК лекарствам при химиотерапии также является отчасти актом обучения и запоминания. Эта похожесть процессов мышления и развития рака настораживает и даже пугает. По крайней мере, это подчеркивает, что рак является очень сильным противником для ученых. Особенно с точки зрения теории Сантьяго о молекулярном разуме73.
Важность потоков ионов для управления мозгом подчеркивалось достаточно давно. Например, кальций в организме требуется не только для крепких костей – он жизненно необходим для нервных клеток, для того чтобы работать нормально. Как указано выше, процессы обучения и запоминания требуют DSB в ДНК и последующих эпигенетических изменений в экспрессии генов72 нейронов и, возможно, глиальных клеток. Т.е. эпигеном управляет процессами запоминания и, следовательно, мышления. Однако необходимо отметить, что согласно данным работы74 также существует обратная связь между наличием ионов кальция и эпигенетическим состоянием генома нейрона – ионы кальция в нервных клетках влияют на процессы синтеза дофамина и переноса сигнальных молекул. Но наибольшее удивление исследователей вызвал тот факт, что этот феномен зависел от уровня экспрессии генов. Это означает, что мышление и другие, связанные с этим, функции мозга управляются на эпигенетическом уровне. Т.е. по-видимому, мы думаем отчасти (а может и полностью) именно нашими генами с процессингом информации в вязкоупругих сетях нейронов и глии. Вязкоупругость сетей определяется работой синапсов, которые находятся под управлением генома нейронов и глиальных клеток мозга с выраженными вязкоупругими свойствами9,10.
Также как в клетках кожи, в работе75 показано впервые, что в клетках мозга здоровых людей имеется множество мутаций. Исследование продемонстрировало, что мутации случатся чаще в нейронах, которые использовались наиболее часто. Т.е. похоже на то, что доминантным источником мутаций является ошибки в восстановлении ДНК после DSB процессов, которые нейроны с глиальными клетками мозга в рутинном порядке используют для мышления и запоминания10. Частое использование в силу, например, профессиональных обязанностей определенного участка мозга может вести к накоплению в нем опасных для фолдинга ДНК мутаций. Это подтверждается наблюдениями75 существования связи мутаций и ошибок ДНК при экспрессии в таких нейронах вследствие не устранённого распада фолдинга по механизму DSB.
Много энергии мозг потребляет только в пиковые периоды интенсивной работы. Поэтому при интенсивном использовании мозга в силу профессии ведет к раннему возникновению болезней мозга, включая рак. Выигрывает не тот, кто имеет самый большой по размерам мозг, а тот, у кого самая высокая скорость процессинга информации с наибольшей энергетической эффективностью. Мозг неандертальца и, возможно, у раннего кроманьонца был несколько больше, чем у современных людей. Высокая скорость процессинга позволяет решать сложные задачи при максимальной нагрузке за меньшее время. Это в свою очередь обеспечивает большее время для отдыха. Поэтому лень является защитной реакцией мозга для предотвращения болезней нервного истощения.
Как нейроны в голове, так и другие клетки во всем теле, поскольку имеют общий геном, также подвержены повышенной частоте DSB и, следовательно, риску рака и т.п. Когда мы молоды, клетки быстро восстанавливают любой ущерб ДНК. С возрастом эффективность системы восстановления ДНК падает, что ведет к накоплению мутаций, ведущих к уменьшению устойчивости фолдинга и росту уровня геномного шума. Что в свою очередь может вести к раку и другим болезням. В некоторых исследованиях болезни Альцгеймера показано, что на начальной стадии клетки мозга содержат большое число DSB10. Известно, что экспрессия генов, вовлеченных в обучение и запоминание уменьшается с возрастом. Я думаю, что это случается потому, что система восстановления ДНК после DSB деградирует с возрастом. Когда DSB случается в ДНК, прошедшей много циклов обучения/запоминания с накоплением случайных мутаций, это ведет к распаду ее фолдинга и беспорядочной экспрессии/угнетению работы многих генов. Очень похоже, что активность генов первичного ответа (early response genes) теряется на фоне множества хаотически изменивших статус других генов.
Если рассматривать мозг у какого-нибудь простейшего существа, как например червь C. Elegance, то его мозг, состоящий из 300 клеток, будет работать отчасти как раковая опухоль, а оба типа его специализированных клеток будут выглядеть, как две субклональные линии раковых стволовых клеток. Из этого можно предположить, что мозг произошел на каком-то этапе эволюции как раковая опухоль. В мозге любого существа, включая человечека, численно наибольшая по сравнению с другими тканями экспрессия генов. Поэтому действительно похоже на то, что мозг возник и продолжает отчасти существовать как раковая опухоль с доминированием процессов разрыва двойных спиралей ДНК (DSB) в геномном управлении автоволновыми процессами в вязкоупругих нейронных – глиальных матрицах мозга человека. Единственным отличием клеток мозга от раковых является то, что распад фолдинга, возникающий при DSB, быстро и эффективно восстанавливается, что предотвращает развитие клетки по раковому механизму.
Как только экспрессия каких-то генов запомнена через evo-devo эпигенетический процесс, воспоминание сохранено, по крайней мере, в 3 – 4 поколениях клеток, а вполне возможно, что и намного дольше. Такая структура в мозгу является аналоговой распределенной геномной системой длительного хранения информации с возможностью для легкого и многократного ее считывания. В таком случае не каждая индивидуальная клетка является единицей хранения, а вся их популяция, вовлеченная в процесс запоминания. Это в свою очередь позволяет сильно увеличить количество информации, которое может быть записано и воспроизведено. В конце концов, в голове триллионы клеток, которые могут увеличить объем памяти теоретически неограниченно.
Хотелось бы также отметить, что интенсивные процессы в человеческом мозге, связанные с мышлением, по-видимому, повлияли на общую эволюцию человека и пространственную структуру генома клеток. Процессы запоминания и конструирования сложных образов в нейронах человека требовали состояния фолдинга ДНК, облегчающего его распад и восстановление через эндогенный процесс DSB. Эволюционно выработался приемлемый уровень качества ремонта ДНК в нейронах, но не в остальных соматических клетках. Имеющиеся в литературе данные о том, что слоны болеют раком в 4 – 5 раз меньше человека, некоторые кроты – в 100 раз, а некоторые акулы в миллион раз, в числе других причин, которые изложены в настоящей работе, объясняются также весьма простым обстоятельством, что они, возможно, меньше нас думают и запоминают. Т.е. относительно частый рак у человека, в известной степени, может оказаться платой за наши высокие интеллектуальные возможности по сравнению с другими животными. Воистину, горе от ума! Также именно низкой устойчивостью генома по сравнению с другими животными определяет нашу подверженность раку от дизантропной диеты8. Низкая устойчивость генома требует от нас существования системы гашения пульсаций от неправильных мутаций. А как будет показано ниже, существование такой системы обуславливается наличием широкого эпигенетического ландшафта генома, а это требует усвоения намного более широкого спектра пищи, которая в этом случае наиболее богата многими необходимыми элементами питания.
Любой процесс вязкоупругой обработки информации является обучением9. Т.е. раз обучение возможно не только в клетках мозга, то из этого естественно вытекает предположение, высказанное в теории Сантьяго73, что существует тождество обучения (процесса познания) с процессом жизни. Это положение радикально расширяет традиционную концепцию разума. По теории Сантьяго, для существования разума можно обойтись без мозга. При таком подходе у биополимерной молекулы нет мозга, но есть разум. Это проявляется в экспериментах по наблюдению движению отдельных молекул белка в клетке in vivo в работе76. Там показано, что поведение таких молекул неэргодично. А это означает, что, как это ни удивительно, они ведут себя, как субстанции, обладающие свободой воли.
Молекулы белка или жиров воспринимают перемены в окружающей среде – температура, кислотность и т.п. и реагируют на это адаптационным изменением диффузии, конформации и скорости размножения (репликации). Такие же процессы происходят в нейронах мозга при обучении. Т.е. с этой точки зрения разум всегда есть только поиск нового стационарного состояния любой вязкоупругой биополимерной системы в ответ на внешние воздействия.
Неожиданные результаты, полученные в недавнем исследовании из Ottawa Hospital Research Institute (OHRI) и University of Ottawa позволяют предположить, что стволовые клетки также могут преднамеренно разрывать свое ДНК, в качестве метода регулирования развития ткани77. Они также показали, что при резке ДНК около ключевого гена, который способствует развитию мускул, резка активирует этот ген и, соответственно, развивает какой-то элемент мускула в этой локальности. Можно предположить при намеренном ущербе этому гену, его экспрессия возникает или усиливается транскрипция, что свидетельствует о некотором возможно контролируемом распаде фолдинга (укладки) в этом сегменте ДНК. Только быстрый процесс восстановления фолдинга ДНК после DSB, предохраняет клетку от развития в раковом направлении. Это еще раз в дополнение к приведённым в этой книге многочисленным примерам, демонстрирует, что процесс канцерогенеза является результатом неправильного развития естественных для многих видов клеток процессов.
Даже если в других, чем нейроны, соматических клетках локусы, подверженные относительно легкому разрыву двойной спирали ДНК, используются не очень интенсивно, однако общая их низкая устойчивость к стрессу все равно делают клетки более чувствительными к внешним воздействиям и, следовательно, быстрому старению и дегенеративным заболеваниям. Это подтверждается тем, что гены, отвечающие за дегенеративные заболевания, концентрируются в одном - двух локусах генома человека. Согласно предложенному в работе1 подходу, это означает что это и есть область подверженная наиболее легкому распаду фолдинга. Но полный распад — это крайний случай. Эти локусы подвержены наиболее быстрым и частым перестройкам, которые обеспечивают эффективную адаптацию клеток и всего организма.
Эволюция мышления связана с ростом мозга наших предков при отделении их от обезьян. Отличия в обмене веществ между нами и обезьянами говорят о том, что наш мозг мог эволюционировать благодаря ослаблению скелетных мышц. Объём нашего мозга составляет 1200 -1300 кубических сантиметров - примерно в 2.8 раза больше, чем у шимпанзе, ближайшего нам родственника среди обезьян. И энергоёмкость человеческого мозга составляет примерно четверть всех энергозатрат организма – примерно в два раза выше, чем у обезьян.
Очевидно, что источником дополнительной энергия для работы мозга была экономия энергии в других тканях. И главным претендентом на донорство доли энергии в пользу мозга являются мышцы и, возможно, кишечник. Уже упоминалось, что, по-видимому, одной из главных мутаций, обеспечивших переход от Homo erectus к кроманьонцу, была мутация облегчения процессов эндогенного разрыва – восстановления двойной спирали ДНК. Эта мутация увеличила потенциал развития когнитивных способностей мозга кроманьонца и одновременно уменьшила массу и силу мышц, а значит потребляемую ими энергию. Это позволило изменить общий баланс энергии в пользу мозга.
При чем же здесь кишечник? По одной из гипотез, энергию для развития мозга дала также пищеварительная система. Желудочно-кишечный тракт – это тоже один из крупнейших потребителей энергии, и чем он больше, тем больше энергии тратится на его обслуживание. С другой стороны, размеры и энергетические расходы желудка с кишечником зависят от пищи, которую им обычно приходится переваривать: если эта пища трудноперевариваемая, трудноусваиваемая, то и энергии на её переработку придётся тратить много, и сам кишечник должен быть велик. Поэтому и появилось предположение, что рост мозга в процессе эволюции гоминид был связан с укорочением желудочно-кишечного тракта, а укоротить его можно было, только сменив рацион питания.
Но почему бы мозгу не воспользоваться также другими источниками энергии – например, мышцами? Эту гипотезу попыталась проверить группа исследователей из Института эволюционной антропологии Общества Макса Планка78. Исследователи сравнили расход энергии в разных тканях у людей, шимпанзе, макак резуса и мышей.
Образцы тканей были взяты из различных участков коры головного мозга и скелетных мышц. Расход энергии определяли по характеру метаболизма - метаболические различия между тканями сопоставлялись с генетическими.
Было обнаружено, что при сравнении с шимпанзе, от которых мы отделились около 6 миллионов лет назад, метаболизм мозга человека эволюционировал четыре раза быстрее, чем у шимпанзе, с которым мы совпадаем генетически на 99 %. Но одновременно метаболизм мышц сильно отличался от метаболизма приматов так, что эволюция мышц происходила за тот же промежуток времени в восемь раз быстрее. Т.е., казалось бы, что наши мышцы слабели быстрее, чем мы умнели по сравнению с шимпанзе.
Однако здесь работало одновременно два механизма: наряду с первым механизмом - ростом массы мозга, по второму, происходило ускорение мышления за счет облегчения процессов эндогенного разрыва/восстановления двойной спирали ДНК. Т.е. ослабление мышц, за счет облегчения процессов эндогенного разрыва/восстановления двойной спирали ДНК, обеспечивало энергией упомянутый выше двойной процесс.
Результаты этой работы свидетельствуют в пользу того, что ускорение работы мозга и параллельное ослабление мышц в ходе человеческой эволюции – не просто совпадение – между ними существует взаимосвязь через механизм процессов ускорения эндогенных разрывов/восстановлений двойной спирали ДНК.
Как пишут авторы работы78 в своей статье, между мышами, макаками и шимпанзе различия в метаболизме и генетике были невелики. Также не слишком отличались друг от друга человеческие почки и мышцы (подчеркнём, что тут сравнивали не структуру ткани, не готовые белки и проч., а состав метаболического сырья, необходимого для постройки макромолекул). С другой стороны, метаболический профиль префронтальной коры мозга человека сильно отличался от того, что удалось найти в коре обезьян. Именно поэтому скорость эволюционных метаболических изменений в человеческом мозге шла быстрее, чем у обезьян в 4 раза быстрее. (При этом, как известно, генетически мы отличаемся от шимпанзе примерно на 1 % генома.)
В этом нет ничего удивительного, в конце концов, мозг человека работает активней и разнообразней, чем мозг шимпанзе, и потому мозговой метаболизм у нас должен быть иной. Сюрприз был в другом: метаболическая карта скелетных мышц у нас тоже сильно отличалась от метаболома приматов, и отличия эти были велики настолько, что свидетельствовали о 8 кратной скорости эволюции.
Вообще говоря, это можно было бы отнести на счёт смены рациона питания и вообще образа жизни. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи поставили следующий эксперимент: двенадцать обезьян разделили на две группы, одних рассадили по одному и кормили приготовленной едой, богатой жирами и углеводами (имитация пищи современного человека), других тоже рассаживали поодиночке, но держали на привычном для обезьян корме из грубой растительной пищи. Метаболизм тех и других сравнивали между собой и с обменом веществ у других макак, которые не просто питались, как обычно в природе, но могли свободно общаться и играть со своей семьёй. Однако, несмотря на отличия в образе жизни, разница в метаболических картах у макак составила менее 3%, намного меньше, чем между обезьянами и людьми. А это значит, что отличия в обмене веществ между человеком и прочими приматами нельзя списать только лишь на диету и другие экологические изменения.
Наконец, исследователи напрямую сравнили мускульную силу шимпанзе, макак и людей, с учётом, разумеется, размеров тела. Ранее такие измерения уже пробовали проводить, однако достоверных сравнений на этот счёт не было. В эксперименте люди и обезьяны должны были тянуть груз, используя мышцы обеих рук и обеих ног (от людей в соревновании участвовали баскетболисты-любители и профессиональные скалолазы). Оказалось, что люди в среднем в два раза слабее приматов. Дальнейшие исследования показали, что мышцы людей и мышцы шимпанзе используют энергию одинаковым образом. То есть, проще говоря, мышцы людей работают так же, как обезьяньи, только слабее. И макака резус, будь она ростом с человека, легко могла бы побить даже профессионального спортсмена.
Специалисты полагают, что увеличение и ускорение работы мозга и параллельное ослабление мышц в ходе человеческой эволюции – не просто совпадение: между тем и другим есть взаимосвязь. То есть, чтобы энергетически поддержать увеличившийся мозг, мы отобрали энергию у наших мышц. Рассмотренная работа исследователей, косвенным образом подтверждает эту гипотезу. Существование именно этой взаимосвязи по-видимому обеспечило эволюционное перераспределение баланса энергии в теле человека в пользу мозга. Корреляции между эволюционными изменениями в метаболизме мозга и мышц и в генетических механизмах мышления и роста мускулов человека, скорее всего имели фундаментальное влияние на эволюцию индивидуальных и групповых когнитивных способностей, и появления социальных структур в популяциях людей. Рост интеллекта, в конце концов, как нам известно, с лихвой перекрыл ускоренное ослабление наших мышц.
Относительная слабость человеческой мускулатуры не принесла большого ущерба человеку, поскольку он стал использовать свои мышцы иначе, чем обезьяны. А это, в свою очередь, связано с улучшением работы мозга – человек смог оптимизировать свои действия при использовании мышц, не полагаясь только на грубую силу.
Согласно другим гипотезам79 интеллектуальные способности предшественников человека от австралопитека развивались в некоем цикле автоусиления для удовлетворения запросов их младенцев: увеличение мозга вело к более короткой беременности, а это в свою очередь требовало от родителей еще больших мозгов для ухода за слабым младенцем. После появления кроманьонца запросы младенцев если и удовлетворялись, то в основном не за счет роста массы мозга, а за счет ускорения процессинга информации за счет ускорения эндогенных циклов разрывов DSB. Т.е. на кроманьонце произошла остановка, в конечном счете, энергетически тупиковой аддитивной эволюционной тенденции роста массы мозга, за счет роста качества его работы. При этом, согласно палеонтологическим данным около 30 – 60 тысяч лет назад, было достигнуто даже некоторое снижение размеров мозга, а значит и снижение энергопотребления.
При этом у кроманьонцев эволюционный запрос его предшественников на большие мозги, сменился на эволюционный запрос роста продолжительности жизни особей. Именно в состоянии более длительной жизни людей, раннее человечество могло конвертировать более высокую эффективность и потенциал развития своего мозга на обычную для эволюции цель – рост популяции вида.
Поэтому вопрос о том какая последовательность генов делает человека человеком, не совсем корректен. Отличие всего на 1 % генома человека от генома шимпанзе отчетливо указывает, что не только последовательность генов их отличает. Для столь разительных морфологических различий необходимы столь же разительные отличия чего-то другого в геномах человека и шимпанзе. Для этого одного процента отличий в последовательностях генов явно недостаточно. Такими отличиями могут являться только различия в числе и степени экспрессии генов, которые в свою очередь определяются пространственной структурой генома и экспрессией генов, которая сильнейшим образом зависит от диеты.
Но если существует феномен влияния бабушек на эволюцию долгожительства, то возникает вопрос о роли дедушек. Я думаю, что роль дедушек была исключительно велика. Увеличение длительности жизни Бабушек благодаря когнитивной нооэволюции питания растительной пищей, касалось также и дедушек. Человеческие популяции с высоким уровнем долголетия характеризуется повышенным внутригрупповым разнообразием показателей биологического возраста и менее заметными половыми различиями в возрастных показателях. Но много из перечисленного дедушки добились самостоятельно11.
Для бабушек существовал очевидный канал передачи своего долгожительства потомкам – рост числа выживших внучек и правнучек у долгоживущей бабушки. Однако такой путь передачи генов в эволюции все же имеет сильную половую окраску, которая не подтверждается заметной по сравнению с другими млекопитающими разницей в потенциальном долгожительстве между дедушками и бабушками у кроманьонцев. Подтверждением возможности полового отбора в менопаузных сообществах свидетельствует пример некоторых китов. Так самки некоторых китов могут рожать до менопаузы в 40 - 45 лет, но способны дожить до 90 – 100 лет. В то же время самцы китов живут существенно (в 2 раза) меньше. У полярных акул, живущих возможно до 400 лет, похоже на то, что самцы умирают также намного раньше. Хотя, конечно, вследствие малого количества данных, не очень понятно, как осуществляют свои функции акулы-бабушки. Т.е. налицо половой отбор по продолжительности жизни в популяции с менопаузными самками. У китов и у акул, в силу каких-то особенностей вида и/или стиля жизни, не возникала нужда в дедушках. У человека разница в продолжительности жизни между бабушками и дедушками намного меньше.
У многих видов самки могут произвести ограниченное природой число потомков, а самцы теоретически неограниченное их количество. Т.е. выживание вида больше зависит от числа самок в популяции, чем самцов. Поэтому естественный отбор «отдыхает» на самцах, у которых растет число генов, опасных только для них, особенно, в старшем возрасте. Как это произошло у китов.
Но человек есть человек! Ни одна из его половых ветвей не позволит кому-либо или чему-либо, включая эволюцию, отдыхать на себе. У долгоживущих дедушек возник свой канал для рециркуляции геномных комбинаций долгожительства среди потомков для исключения вариации продолжительности жизни по половому признаку. Попробуем выяснить, какой это канал и обосновать эволюционную возможность его возникновения.
Наверное, важно отметить то, что у человека отсутствует так называемый бакулюм (baculum) – кость внутри тела полового члена, которая есть у абсолютного большинства приматов и у млекопитающих в целом, за исключением человека! Совершенно очевидно по наблюдениям за многими животными и приматам, его существование облегчает проведение половых актов и увеличивает их частоту. Многие считают, что бакулюм – это утраченное достояние человечества. Хотя это явно не так. Мы постараемся показать это в следующих разделах. Но все равно остается вопрос: почему же он исчез у людей?
Дело в том, что приматы не отличались долгожительством и умирали относительно молодыми (около 30 лет). Даже у современного человека первые признаки возрастных изменений проявляются уже после 26 лет. Поэтому в популяции циркулировали гены молодых животных. Основой передачи наследственности в обычном режиме эволюции являлись весьма и весьма промискуитетные отношения, как например у очень близких к нам генетически шимпанзе бонобо (Pan paniscus). Для поддержания возможности частых половых сношений требовалось поддержание эрекции чисто механическим и «конструкционным» образом за счет наличия твёрдой кости в члене. Совершенно безосновательно некоторые исследователи считают, что бакулюм исчез около 2 млн. лет назад. Дело в том, что кость бакулюма очень рыхлая по сравнению с другими костями, поскольку она не создавалась эволюцией для высоких силовых нагрузок. Поэтому она почти не сохраняется в ископаемых останках.
Палеонтологический анализ показал, что у предков млекопитающих бакулюма не было. Он впервые появляется у предков приматов и предков хищных животных где-то около 100 миллионов лет назад. Результаты сравнительного анализа бакулюма у гоминидов и животных свидетельствуют о том, что бакулюм существовал у прямого предшественника кроманьонцев и неандертальцев (Homo erectus) и с высокой вероятностью у неандертальца и, возможно, у раннего кроманьонца с одновременным присутствием современного механизма эрекции80 у всех вышеупомянутых. Бакулюм до сих пор существует у ближайшего родственника человека среди обезьян – бонобо и в виде атавизма встречается у современных мужчин.
В популяции кроманьонцев по мере укрепления института Бабушек росла продолжительность жизни и особей мужского пола. Исключение из обращения бакулюма и переход на современный способ поддержания эрекции, затруднял секс для большинства стареющих самцов со слабой генетикой в возрасте 40 – 50 лет. Бакулюм фактически использовался, как «обувная ложка» (shoehorn), т.е. в качестве направляющей при внедрении члена во влагалище. А значит, его исчезновение ограничивало возможность распространения дефектных генов от генетически слабых стариков в популяции. Кроме этого, у женщин появилась отличительная черта строения влагалища, отсутствующая у других самок приматов – девственная плева. Основным назначением этого органа, возможно, также было предупреждение возможности слишком легкого спаривания юных девиц с не состоятельными по параметрам здоровья дедушками. Что гарантированно обеспечивалось только в отсутствии бакулюма.
Но в тоже время в популяциях, при росте продолжительности жизни кроманьонцев, возрастало число физически крепких мужчин-дедушек с высоким генетическим потенциалом долгожительства. Но для них в племенном сообществе на примерах современных примитивных племен часто не существует возможности спариваться с взрослыми самками. Причиной является то, что стареющий мужчина не может гарантированно прокормить партнершу и потомство. Однако, у генетически здоровых и потенциально долгоживущих мужчин с правильной антропной (структурно когерентной) диетой в возрасте дедушек существовал уровень эрекции, позволяющий совокупление с незанятыми молодыми девственными Лолитами. А значит, существовал еще один канал генетического отбора - рециркуляция в группе мужских генов здоровья и долгожительства.
Такая рециркуляция полезных для мужчин геномных комбинаций долгожительства в популяции увеличивает продолжительность жизни потомков мужского пола и их здоровье в старшем возрасте. Дело в том, что у юных особей возможно присутствие доминантных генов, дающих некоторые преимущества именно в репродукционном возрасте, но которые в старшем возрасте могут отрицательно действовать на организм. Действительно вредоносный ген не проявляет себя, пока возраст появления его вредных качеств находится за пределами долгожительства индивида. Очевидно, что такие гены нейтральны для организма в период воспроизводства потомства молодыми парами и поэтому остаются в геноме. Одним из косвенных подтверждений предположения о двояком действии генов в разных возрастах является существование того факта, что одни и те же диетические факторы могут по-разному действовать в смысле продолжительности жизни на мужчин и женщин81. Также некоторые исследования долголетия свидетельствует о более выраженной роли генетического компонента в выживаемости мужчин, чем в выживаемости женщин. Что также связано, по-видимому, с вышеуказанными половыми особенностями отбора у мужчин-дедушек по сравнению с женщинами-бабушками.
У изначально коротко живущего кроманьонца после законченного репродукционного периода эти вредные гены не удалялись из популяции. Но если репродуктивный период мужчин продлевался, то при наличии перетока к молодым девушкам генетической информации от старших товарищей, обладающих хорошим генетическим здоровьем, вопросы генетического антагонизма молодёжи и стариков эволюционно устранялись из популяции на групповом уровне. Именно для усиления рециркуляции генетического материала в популяции, у дедушек эволюционно выработался гормональный всплеск в возрасте 40 + лет, который существенно увеличивал сексуальную активность мужчин и продолжает это делать поныне.
Можно перефразировать высказывание известного американского эволюциониста Ф. Добржанского82, что «ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции», на то, что ничто в социологии также не имеет смысла, кроме как в свете эволюции. Женщины детородного возраста обычно заняты молодыми индивидами. Относительно свободными остаются юные девушки, к которым дедушки находили подходы для удовлетворения своих половых потребностей. Такой эволюционный фактор, по-видимому, генетически закрепил тягу мужчин среднего возраста к молоденьким девушкам и проявляется в современном обществе в виде довольно широкой распространённости педофилии. И, возможно, этот же фактор объясняет существование у части молодых девушек генетически закрепленной возникшей в те времена тяги к мужчинам старшего возраста (геронтофилия). Например, современные школьницы часто влюбляются в своих учителей и в других взрослых мужчин. Тяга к взрослым мужчинам объясняется тем, что юные девушки хотят быть защищёнными. Наверняка это желание существовало и в сообществе ранних кроманьонцев.
Но промискуитетный тип поведения в моногамных сообществах свойственен не только самцам, но и самкам. Хотя, казалось бы, для самок такой тип поведения связан с намного более высокими рисками при воспроизводстве своих генов (например, потеря постоянного партнера-помощника). Т.е. естественный отбор должен убирать в процессе эволюции промискуитетных самок. Однако самки в моногамных популяциях имеют примерно тот же уровень промискуитетности, что и самцы173.
Биологи из Института Макса Планка изучили этот эволюционный парадокс на модельных примерах моногамных популяций птиц. Наблюдая за поведением птиц, ученые выделили группу самцов, более промискуитетных, чем другие. Эти самцы имели существенно большее потомство, чем их моногамные собратья. Однако, изучив генетику женского потомства от самцов вышеуказанной группы, ученые пришли к довольно неожиданным результатам – самки в нескольких поколениях проявляли намного более промискуитетное поведение, чем потомство от моногамных самцов. Т.е. эволюционная склонность самок-птиц к промискуитету определяется позитивным отбором в популяции самцов.
Для людей действуют те же самые механизмы: склонность женщин к промискуитету определялась позитивным отбором генов мужской полигамности. Т.е. это означает, что успешные мужские гены, наиболее промискуитетной части сообщества – стареющих, но еще крепких дедушек-педофилов, автокаталитически быстро распространялись в популяции также через женские линии. Т.е. несмотря на то, что, хотя промискуитетный тип поведения для женщин несет определенные риски, эти риски перекрывались преимуществами распространения мужских генов долгожительства и педофилии. Т.е. эволюционные преференции мужских генов долгожительства обеспечиваются высоким уровнем гормонов в возрасте «кризиса среднего возраста» и числом половых связей с молоденькими девушками.
Необходимо отметить еще одну особенность приматов и многих других млекопитающих, у которых на пенисах имеются, так называемые пенильные кератиновые жесткие бородавки83, которые полностью отсутствуют у человека. Их предназначение, по-видимому, состоит в том, чтобы усиливать тактильность ощущений во время секса. Время спаривания приматов с такими пенисами и бакулюмом не превышает обычно 8 секунд. Преобразования, вызвавшие революционные изменения в сексуальном поведении кроманьонцев, затронули и этот аспект строения половых органов. У кроманьонца эти пенильные образования отсутствуют.
Такие образования, скорее всего, мешали спариванию кроманьонских девственниц с мужчинами в силу чисто механических причин или делали этот процесс крайне болезненным. Также при исчезновении бакулюма наличие этих бородавок отчасти препятствовали внедрению пениса в вагину и, в силу некоторой болезненности, провоцировали частый отказ от спаривания со стороны самок.
Крайне малое время (8 сек) требующееся для эякуляции самца не позволяло самке противостоять случайным или нежеланным коитусам. Отсутствие бородавок на половых органах у мужчин-кроманьонцев позволяло продлить время коитуса до минуты и более, что обеспечивало осознанный выбор партнера для спаривания со стороны женщины. Это, в свою очередь, уменьшало влияние силового полового соперничества (не исключая его полностью) между мужчинами за женщину в сравнении с другими приматами. В дополнении к этому необходимо отметить, что исследователи159, проанализировав эволюцию бакулюма у приматов, также показали, что его наличие и размер определяет уровень именно силовой конкуренции между самцами.
Исчезновение и бакулюма, и бородавок вводило элемент женских предпочтений в половой отбор. Возможно, что именно женская избирательность лишила кроманьонцев мужского пола этих важных эволюционных достижений последних 100 миллионов лет. Мужчины-кроманьонцы начали бороться не только между собой за исключительное право сильной особи спариться с женщиной, но и за благосклонность женщины, что послужило основой возникновения семейных отношений и любви в человеческом понимании. Эта борьба за благосклонность обретала не только физические, но и социальные выгодные для женщин формы: подкуп - выделение женщинам части добычи; альтруизм - помощь в выживании Бабушкам и детям; распространение знаний - обучение детей; и другие материальные, и нематериальные формы предпочтений. При этом играли роль не только физические характеристики мужчины, но и его социальное положение, удачливость в охоте и другие черты, связанные с психофизиологическими и когнитивными способностями претендента. Эти характеристики, по крайней мере, иногда, обеспечивали некоторые преимущества членам возникающего в популяции Института Дедушек в глазах Лолиток и, этим, способствовали рециркуляции их генов в сообществе ранних людей. И это все результат женских прихотей, повлекших исчезновения каких-то бородавок и рыхлой косточки!
Мужчинам еще повезло! Например, в отличие от женщин, курицы более избирательны, но странным образом – они предпочитали петушков с маленькими пенисами. По-видимому, они выбирали партнера с маленькими пенисами, для того чтобы обрести контроль над процессом спаривания. Ну и доигрались – у петушков пенис почти полностью отсутствует.
Вопреки тому, что большинство женщин, весьма уклончиво отвечает на вопрос о желательном размере пениса, исследования показывают, что они на самом деле пристально оценивают его размеры, когда выбирают себе сексуального партнёра, тогда как мужественность и/или широкие плечи не играют особо важной роли160. До разумного предела, чем больше пенис, тем лучше. И это вполне разумная стратегия поведения. Известно, что размер пениса зависит от уровня тестостерона и, в определенной степени, от возраста Т.е. крупный пенис свидетельствует о том, что его обладатель молод и плодовит, т.е. предпочтения женщин связаны с надеждой на репродуктивный успех. Поскольку для кроманьонцев высокая фертильность самок играла одну из ключевых ролей в вопросе выживания недоношенных младенцев в популяции, то именно их предпочтения сказались на отборе и повлияли на эволюцию – из всех приматов у человека самый длинный и толстый пенис. Поскольку у человека самый большой пенис, то, скорее всего, не только выбор даров природы в диету, но и отбор сексуальных партнеров по размеру полового органа, у кроманьонок носил сугубо когнитивный характер.
Считается, что кризис среднего возраста обуславливается социальными факторами – отношением социума к стареющим мужчинам, потерей привлекательности в глазах женщин и т.п. Но объективно сама «кризисность» этого состояния культурологически отражает точку зрения пред-менопаузных и менопаузных женщин, которые чувствуют угасание к себе сексуального интереса со стороны мужчин. В реальности кризис среднего возраста – это состояние сексуального ренессанса мужчины, сопровождающееся ростом производства гормонов в организме. Это состояние имеет большое эволюционное значение для инновационного развития человечества на стадии кроманьонца и для относительно сбалансированного уровня долголетия в популяции по половому признаку. Отсутствие возможности такого поведения самцов приводит к огромному (в 2 раза) диспаритету в продолжительности жизни самцов и самок китов и, возможно, полярных акул. Возникновение такого поведения у кроманьонца сопровождалось быстрыми, по шкале времен традиционных эволюционных процессов, анатомическими изменениями, уникальными в природе, именно для мужчин и женщин, что подчёркивает физиологическую необходимость и эволюционную важность этих преобразований. Отмечаемая некоторыми исследователями «неудовлетворённость» мужчин в этом возрасте происходит скорее из-за культурологического конфликта с окружением, которое (морально) не одобряет такой архетип эволюционно свойственного и бенефициарного для человеческой популяции поведения.
Промискуитетное поведение мужчин при кризисе среднего возраста (седина в бороду – бес в ребро) является важным элементом нооэволюции кроманьонца в борьбе за сбалансированный между полами рост продолжительности жизни человеческой популяции. Оно обуславливает полигамию и полигинию (спаривание одного самца с несколькими самками), как эволюционно бенефициарного для популяции поведения мужчин. Но кроме этого, кризис среднего возраста мог и продолжает, возможно, иметь еще одно полезное применение. Как известно, у детей, рожденных от стареющих мужчин, выше вероятность существования de novo мутаций и, следовательно, возможности рождения «гениев» инноваций. При скрещивании «старого» мужчины и относительно старой женщины, когда оба имеют накопившиеся в течение жизни дефектные гены, растет вероятность рождения генетически больных детей. У людей, количество de novo мутаций у потомства зависит от возраста матери меньше, чем от возраста отца в момент зачатия – каждый лишний год, прожитый отцом, прибавляет его потомкам в среднем по две мутации (у матерей примерно в 4 раза меньше). Хотя влияние возраста матерей меньше, тем не менее, известно, что при скрещивании с юной девушкой процент синдромов Дауна меньше, т.е. степень явного уродства ниже, а процент инновационно активного потомства, по-видимому, несколько выше, чем в среднем по популяции. Т.е. отмечающийся во многих исследованиях, всплеск инноваций в раннем человечестве примерно 100 тысяч лет назад57, скорее всего, связан именно с расцветом в человеческой популяции институтов Бабушек и Дедушек в сочетании с инстинктами промискуитетности, полигамности или, на крайний случай, полигинии у последних. Поскольку инновации зависят не от средних уровней интеллекта по популяции, а от максимума взлета его значений у «мутантов». Т.е. ограничение юными девушками влияния высокой скорости мутагенеза, присущей мужчинам, в совместном потомстве при возрастном мезальянсе, по-видимому, один из ключевых факторов, определяющих динамику развития инноваций. Потому что, конечно, чем больше мутаций, тем больше среди них вредных, но растет и вероятность появления талантливых «мутантов». Но необходим определенный баланс вредных и полезных мутантов, который, по-видимому, регулируется разностью возрастов в паре.
В целом это связано с тем, что у женщин от момента зачатия до зрелой яйцеклетки проходит немногим более двадцати клеточных делений еще во время внутриутробного развития плода. А сперматозоиды, например, 50 летнего мужчины прошли более 800 делений. Поскольку каждое деление — это риск новых мутаций, то к возрасту женской менопаузы, мужчина имеет примерно 70 - 80 мутаций в сперматозоидах, а женщина всего 15 - 20 мутаций в ооцитах.
При участии Дедушек в циклах размножения в сообществе кроманьонцев, может проявиться также другой интригующий результат. Поскольку средняя продолжительность жизни редко превышала 30 лет, то вполне возможно, что мутаций, необходимых для появления инновационно мыслящих талантливых особей, в сообществе могло не хватать. Поскольку число мутаций зависит от возраста мужчины, то старые самцы, своим участием в размножении, теоретически могли привносить в геном группы необходимо их количество. И этим ускорять эволюцию в сообществе кроманьонцев. Баланс в этом вопросе определялся, как физиологией молодых и старых членов сообщества, так и общественным устройством группы. Например, большую роль мог играть культурный фактор – возраст вступления мужчин в цикл размножения и уровень смертности среди молодых.
Так что кризис среднего возраста мужчин, несомненно, имеет прогрессивное эволюционное значение и является следствием эволюционной утери бакулюма, который в случае (не дай нам Бог!) его сохранения привел бы к высочайшей степени промискуитетности и полигамности человечества (и теперь то, не шибко низкая) с недостаточной степенью когнитивного развития. Кстати в трактовках Библии у некоторых богословов, Ева была сотворена вовсе не из ребра Адама, а из его бакулюма. Что отчасти соответствует выдвигаемому в настоящей работе объяснению его исчезновения именно у людей и очевидному факту сохранности симметрии всех ребер и строения грудной клетки у мужчин.
Кстати, об обезьянах Бонобо, которые еще зовутся карликовыми шимпанзе. Хотя на самом деле они не такие уж карлики – вес 40 – 43 кг. Эти обезьяны, по нескольким признакам очень близкие родственники людей.
Во-первых, они очень близки нам метаболически – допустимо даже прямое переливание крови между человеком и бонобо.
Во-вторых, отчасти присутствует и родство душ: они единственные, кто так же остервенело, любит секс, как и люди, и занимаются им независимо от менструального цикла. Они единственные в животном мире, кто, как и люди, иногда занимается половыми сношениями в миссионерской позе и целуются. Но число и изощренность положений тел, применяемых бонобо в коитусе, возможно, превосходит даже «Кама Сутру». Кроме того, они также широко практикуют оральный и групповой секс, гомосексуализм, бисексуализм и абсолютно промискуитетные отношения, а при отсутствии партнеров занимаются онанизмом. Также необходимо отметить, что, подобно кроманьонцам и неандертальцам, бонобо скрещивались с обычными шимпанзе (Pan troglodytes) по крайней мере, дважды в течение двух миллионов лет, прошедших с момента разделения этих видов. Об этом свидетельствуют гены, которым обменяли виды170.
По сравнению с людьми бонобо, конечно, являются гигантами секса - частота сношений одно-два в час. И в мире бонобо отсутствует агрессия. Поэтому можно предположить, что мы, люди, также могли бы быть не всегда были такими агрессивными, как сейчас. А может, все же, зря эволюция лишила мужчин бакулюма и кератиновых бородавок? Жили бы себе, как бонобо; возможно, были бы добрее! Между прочим, бонобо, единственные в животном (а, может, и не только в животном) мире, кто помогает другим даже, когда их никто не просит и безо всякой видимой и немедленной выгоды для себя174!
Хотя, строго говоря, люди – не единственные приматы, у которых отсутствует бакулюм. Например, у долгопятов – обезьян из Центральной и Южной Америки, согласно авторам работы159, также нет бакулюма. Возможно, именно поэтому при спаривании они отличаются от многих других видов обезьян весьма "романтичными" отношениями, поют «серенады», тратят много времени на ухаживания и многие из них участвуют в моногамных отношениях.
Однако, не только история, но и эволюция не имеет сослагательного наклонения. Палеонтологи достоверно установили, что люди высокого роста всегда жили дольше. Одной из причин, объясняющих связь роста с долголетием, может быть хорошее питание в детстве, что, кстати, соответствует концепции возникновения Института Бабушек. Поэтому мужчины с ростом выше среднего воспитывались бабушками и чаще доживали до более преклонных лет, чем низкорослые. При этом низкорослые женщины имеют больше детей, чем женщины среднего и выше роста. С мужчинами все как раз наоборот: мужчины среднего роста имеют больше детей, чем низкорослые84. Что, по-видимому, является еще одним свидетельством действительности знаменитого тезиса о борьбе полов, в данном случае на генетическом поле боя. Действительно существуют и другие примеры определенных форм генетического конфликта между полами в геноме, хотя мы почти ничего не понимаем в существе этого конфликта. По-видимому, как результат этого конфликта у мужчин Y хромосома потеряла очень много генов в течение 200-миллионов лет своей эволюции и сейчас содержит не более 3 % древних генов, имевшихся при ее образовании.
Но необходимо признать, что динамическое эпигенетическое состояние генома за счет питания бабушек растительной пищей с когнитивным отбором растений стало проявляться у женщин и мужчин особым образом. В частности, только у женщин происходит экспрессия некоторых генов в клетках левого желудочка сердца. Эти гены определяют усвоение кальция организмом, что является адаптацией, увеличивающей продолжительность жизни женщины в состоянии менопаузы. Т.е. имел место половой тип отбора. Подобных примеров, связанных с У-хромосомой у мужчин, также достаточно много.
Возможно, проявлением этого конфликта полов у самцов и самок у китов и акул-долгожителей, является разница в длительности жизни. У человека исчезновение бакулюма у мужчин и возникновение девственной плевы у девушек было эволюционным проявлением этого конфликта. Благодаря когнитивным, сексуальным, гормональным и, возможно, прочим способностям стареющих мужчин, они, в отличие от самцов акул и китов, заняли достойное место в популяции с долгожительством, незначительно уступающим женскому. Т.е. употребление когнитивно отобранной структурно когерентной клеткам, тканям и органам (см. ниже раздел 7.2.) растительной пищи, в сочетании с описанными анатомическими изменениями мужчин и женщин кроманьонцев, позволило им разными путями в групповом отборе добиться примерного паритета долгожительства.
Высокая фертильность низкорослых женщин увеличивает у них вероятность заболевания раком85 и, следовательно, снижает их вероятность стать бабушкой и передать ген низкорослости последующим поколениям. Связь мужчин среднего или высокого роста с женщиной среднего или высокого роста обеспечивала, с одной стороны, примерно такую же рождаемость, как в семьях низкорослых женщин, а с другой стороны, более высокую вероятность женщины стать бабушкой. И значит обеспечить более высокую выживаемость и обучение детей, и тем передать гены долгожительства и высокого роста потомству. Т.е. задействование различных дополнительных путей передачи наследственного материала от высоких и долгоживущих мужчин (рециркуляция генов при кризисе среднего возраста) и от высоких и долгоживущих женщин (преференциальное включение их в число бабушек) и одновременное ограничение передачи наследственной предрасположенности к раку у низкорослых высоко фертильных женщин, в целом увеличивали индивидуальную продолжительность жизни в популяции.
Ограничение наследственной передачи высокой вероятности заболевания раком от особо фертильных женщин достигается не только ростом риска исключения их из числа бабушек, но и обеспечением относительно высокой рождаемости от пар высоких женщин и высоких мужчин. Хотя до сих пор в человеческой популяции продолжает циркулировать набор генов низкорослых высоко фертильных женщин. Эти гены повышают риск развития рака груди примерно на 75 - 80 %. В целом повреждения, которые могут вызвать опухоль в молочных железах или яичниках, встречаются у 10 – 11 % женщин. Но наличие таких мутаций – не готовый приговор. Для профилактики необходимо проводить обследование 1 – 2 раза в год – выявление опухоли возрастом не старше нескольких месяцев повышает шанс излечения современными инвазивными методами до 95 %. Но также важно придерживаться структурно когерентной диеты для расширения эпигенетического ландшафта генома, разработанной на основе исследований проведенных изложенных настоящей книги (раздел 7). Сохранение генотипа низкорослых высоко фертильных женщин у человека также связано, по крайней мере, отчасти, с альтруизмом: за внуками рано умерших бабушек часто ухаживали другие бабушки.
То, что все связанное с конфликтом полов играет особую роль в эволюции человека, подтверждается, на мой взгляд, сохранением гомосексуализма. Который с первого взгляда должен давно исчезнуть в популяциях людей, поскольку не связан с размножением. Это связано с тем, что отношения между полами, по-видимому, всегда несли определенный риск распространения среди людей, передаваемых половым путем заболеваний, которые, время от времени, при эпидемиях этих болезней, угрожали существованию отдельных популяций или этносов. Среди носителей гомосексуализма распространённость венерических заболеваний, передаваемых в рамках традиционного секса, скорее всего, была существенно меньше. Если из-за высокого уровня заболеваемости среди людей, предпочитающих традиционный секс, возникала угроза существованию популяции, то в процесс размножения вовлекались ресурсы наименее инфицированной, гомосексуальной части популяции, что способствовало восстановлению численности населения. Т.е. гомосексуальная часть популяции является некоторым резервуаром генетического материала на случай эпидемического распространения половых инфекционных заболеваний. А то, что в природе, наличие популяций с определенным уровнем распространения гомосексуальности обладает некоторыми эволюционными преимуществами, свидетельствует существованием гомосексуализма у многих видов млекопитающих.
Хотя генетические исследования поставляют нам полезные знания об основах некоторых относительно простых заболеваний, тем не менее, в реальности обнаружено очень небольшое число достоверных генетических причин более сложных заболеваний, таких как рак, аутоиммунные и другие дегенеративные состояния.
Возможно, генетические причины не были обнаружены, поскольку факторы, лежащие в основе этих болезней, находятся в окружающей среде с огромным числом геномных матриц других организмов, включая вирусы, микробы и бесконечное число ДНК, РНК, белков, жиров и других органических и неорганических молекул. Вместо того, чтобы быть слишком антропоцентричными существами, нам все же следует признать тот факт, что человечество только часть огромной объединенной геномной матрицы экосистемы планеты Земля (Гайа). Такой подход позволяет понять процессы эволюции и ко-эволюции в природе и взаимодействие геномных матриц животных, растений, микробов и вирусов, не пребывающих в непосредственном контакте.
Если говорить о воздействии внешних факторов на продолжительность жизни организма человека или лечение рака диетой, то важно рассмотреть именно те особенности и причинно-следственные связи регуляции долголетия, которые противоречат общепринятым концепциям и достаточно поверхностным наблюдениям. Все эти концепции и наблюдения оказались практически бесполезными в лечении многих видов рака и продления жизни людей. Например, выше уже отмечалось, что не все заядлые курильщики умирают от рака легких и других болезней в относительно раннем возрасте. Более того, некоторые из них при исключительно длительном употреблении табака успешно переживают свой столетний рубеж, который является несбыточным достижением для абсолютного большинства некурящих людей на Земле. Кто-то скажет, что у некурящих, возможно, есть другие вредные привычки. Возможно! Но среди долгожителей имеется много курящих, пьющих, с весьма умеренной физической активностью (но не лежебок) и во многом остальном, включая питание, людей, ведущих не очень здоровый образ жизни. Только одна общая черта, хотя и не очень отчетливо прослеживается среди долгожителей (проживших более 115 лет): относительно многие из них любили шоколад, а некоторые ели его в среднем по 100 грамм в день. Данные о пользе дикорастущего какао изложены в работе
Уже более 30 лет огромное число людей килограммами поглощает синтетические витамины, пептиды, энзимы, антиоксиданты, биологически-активные добавки и т.п., придерживается разнообразных диет, но заметных результатов по росту продолжительности их жизни нет. При этом употребление упомянутых субстанций у курящих людей, вместо того чтобы способствовать росту их продолжительности на самом деле сокращает ее.
При анализе долголетия курящих многие сошлются на некие индивидуальные генетические особенности, которые позволяют преодолеть влияние вредных привычек. Скорее всего, они правы. Но что в генетике француженки Жанны Кальман, пившей и курившей с юных лет, позволило ей умереть на 123-ьем году жизни? А двум поколениям ее лечащих врачей, рекомендовавших отказаться от этих вредных привычек, обрести вечный покой еще при ее жизни.
Согласно концепции, более подробно изложенной в работе11, у каждого из этих курящих индивидов существует генетическое состояние, обеспечивающее стабильность динамических состояний генома, обеспечивающих широкий эпигенетический ландшафт.
Известно, что курение исключительно сильно влияет на вариации эпигенетического состояния клеток тканей легких и отчасти других органов, которые, похоже, и являются причиной рака легких. Курение, вообще говоря, усиливает аномальное метилирование некоторых участков ДНК. Однако рост метилирования одних участков, исходя из баланса свободной энергии цепи ДНК, должен вызывать аномальную экспрессию других. Т.е. одновременно курение обеспечивает широту эпигенетического ландшафта на некоторых участках генома, которая, как это показано в настоящей работе, может предотвращать рак и замедлять старение. Конечно, для такого результата необходимо сочетание многих факторов, включая генетическую удачу Жанны Кальман. Как это ни парадоксально, возможно, что, по крайней мере, небольшая часть курильщиков доживает до преклонных лет именно благодаря фактору курения.
Похожая ситуация с алкоголем. По данным опубликованного на сайте rsute.ru сообщения, исследователи Техасского университета доказали, что даже хронические алкоголики живут дольше, чем абсолютные трезвенники. Это связано с тем, что при всех его отрицательных свойствах алкоголь способствует расширению эпигенетического ландшафта, что в целом перевешивает его недостатки. Конечно, желательно умеренное употребление алкоголя, но все же ответ на насущный в России вопрос звучит достаточно парадоксально: лучше пить, чем не пить! Кроме того, риск заболеть диабетом второго типа (T2D) наиболее высокий у совсем не пьющих людей.
Т.е. еще один тезис, усиленно культивируемый многими врачами, о том, что употребление алкоголя ведет к диабету, является полностью несостоятельным86. Дело, по-видимому, в том, что потребление алкоголя в виде вина и других напитков расширяет эпигенетический ландшафт генома человека. Полное отсутствие алкоголя в диете сужает эпигенетический ландшафт и увеличивает рис заболевания диабетом. Исследования связи возникновения диабета и потребления алкоголя86 на примере свыше 70 тысяч мужчин (28,704) и женщин (41,847) позволили заключить, что вероятность диабета наименьшая у мужчин, употребляющих 14 стандартных бокалов (125 мл) алкоголя в неделю в виде натурального вина, и у женщин – при 9 бокалах. Вероятность диабета ниже даже среди употребляющих много больше, чем у совсем непьющих. Важно отметить, что вино наиболее эффективно препятствует возникновению диабета по сравнению с чистым алкоголем. Очевидно, это связано с большим количеством флавонолов в натуральном вине. Однако сильно пьющие (особенно, водку) люди имеют шанс получить диабет наравне с непьющими. То же самое относится к пожилым людям, умерено употребляющим алкоголь. Это не только снижает смертность, но и позволяет избежать старческой деменции и других поражений когнитивных функций в старшем возрасте по сравнению с совсем непьющими людьми87.
Другой парадоксальный вывод, заключается в том, что ожирение не является причиной диабета, а скорее, его следствием и защитной реакцией организма для предотвращения диабета11. Эти выводы ни в коем случае никем не должны рассматриваться кем-либо как призыв к курению, пьянству или перееданию, а только как признание факта того, что еще неисповедимы для нас пути онтогенеза организмов.
Исходя из здравого смысла, абсолютное большинство диетологов советует, для продления жизни, есть больше (примерно полкило в день) свежих фруктов и овощей. Эти советы отчасти являются совершенно правильными. Т.е. употреблять в пищу много фруктов и овощей, конечно, хорошо (правда, неизвестно насколько) для здоровья, но только по сравнению с тем, если употреблять их совсем. Для достижения максимально возможного для данного организма долголетия необходимы более точные советы или диеты, преследующие конкретные цели для воздействия в геноме индивида. Определение таких целей является задачей настоящей работы, через рассмотрение эволюции человека (кроманьонца) в Нооцене и сопутствующих изменений вследствие когнитивного управления диетой.
Кроме того, вечная страшилка врачей о том, что лишний вес увеличивает риск инфарктов и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний не подтверждается исследованиями 4046 генетически идентичных близнецов197 в широком диапазоне индексов массы тела.
Конечно, не только диета и связанные с ней стрессы влияют на состояние эпигенома. Исследования88, проведенные в Греции, показали, что недавний достаточно продолжительный социальный экономический кризис в Греции привел к тому, что проявился эпигенетический эффект кризиса в виде стресса - здоровье студентов существенно ухудшилось по сравнению со студентами более спокойных в этом отношении стран Европы. Однако подобные же исследования, проведенные в некоторых африканских странах и России, не продемонстрировали никакого заметного влияния подобных же длительных и социально-экономически интенсивных кризисов-стрессов на ту же группу населения. Это связано, очевидно, с тем, что эпигеном жителей этих стран уже давно адаптировался к таким социальным стрессам, преследующим их страны на протяжении десятилетий. Даже эмоциональные травмы могут транслироваться последующим поколениям через эпигенетическую наследственность89.
В сущности, любые изменения генома любой элементарной клетки или даже вируса – это переход волновой функции автоколебательного состояния матрицы генома из одного стационарного состояния в другое9. Каждое из состояний в принципе характеризуется различной степенью устойчивости, и поскольку переходы между состояниями происходят в виде бифуркаций в вязкоупругих автоколебательных системах, то наблюдается гистерезис траекторий, как описано ранее в работах5 - 9.
Наличие гистерезиса траекторий между точками бифуркаций определяется направлением переходов между стационарными состояниями матриц экосистем, т.е. тем, что мы называем эволюцией. Эволюция как отдельных организмов и их видов, так и матриц экосистем идет в направлении роста времени релаксации возникающих геномных структур9. Хотя просто рост времени релаксации в таких структурах не определяет никаких специфических черт организмов и экосистем, однако в целом переход к новому стационарному состоянию ведет к усложнению молекулярных и надмолекулярных структур матрицы. Возможны многие варианты усложнения матрицы генома с ростом времени релаксации, но только один, наиболее легко достижимый, в который переходит система при данных граничных условиях.
Однако процесс перехода к новому стационарному состоянию может быть затянут в связи переходом к хаосу и распадом участков объединённых геномных матриц. Распад участков геномных матриц выглядит просто, как исчезновение каких-то видов из экосистемы. Как в такой ситуации в матрица генома экосистемы может перевести систему в новое, далекое от начального состояния хорошо видно на примере острова Барро в Панаме90. В свое время там рос великолепный тропический лес с богатейшей фауной. Водилось много всякой живности и относительно немного крупных хищников – ягуаров и пум. Волновая функция объединенной геномной матрицы экосистемы была в стационарном состоянии. Но люди истребили эти две небольшие популяции хищников. Всего два вида из миллиарда видов вирусов, бактерий, растений и животных, населявших остров. Должен отметить, что все виды геномов важны для геномной матрицы экосистемы. Вполне возможно, что одни виды важнее других, но мы не знаем какие это виды. Поэтому я упоминаю, в том числе вирусов и бактерий.
Сразу после исчезновения геномных матриц ягуаров и пум на острове объединенная матрица экосистемы потеряла стационарность и начался ее переход к хаосу для перестройки к новому состоянию. Поскольку этот процесс достаточно медленный и связан с распадом части геномной матрицы с появлением новых упрощенных геномов, то каждое промежуточное состояние можно рассматривать как квазистационарное. Так в начальном квазистационарном состоянии при распаде локальной матрицы экосистемы происходит рост скорости воспроизведения мелких животных - бывших жертв хищников, а точнее, матрицы их геномов: еноты-коати и крупные грызуны агути и пака. Далее распад экосистемы продолжался по следующему сценарию: эти животные питаются крупными семенами; размножившись, они быстро свели на нет популяции тех деревьев тропического леса, которые дают такие семена. Матрица генома леса стала необратимо меняться: те деревья, геномные матрицы которых были наиболее многочисленны и давали пищу и кров тысячам видов мелких животных, постепенно становились все более редкими, а вместе с ними сокращались и популяции всех связанных с ними животных (не говоря уже о связанных с этими животными бактериях, насекомых, паразитах и грибах, перерабатывавших отмершие листья и ветки этих деревьев, и так далее). Полностью исчезли из глобальной матрицы генома экосистемы матрицы геномов многих птиц и сотен насекомых.
В процессе дальнейшей хаотизации вместо исчезающих крупносеменных деревьев размножились другие виды, дающие мелкие семена. Они встречались на острове и прежде, но были немногочисленны. Расплодились мыши и крысы, поедающие мелкие семена, но также выросла численность мелких хищников из семейства кошачьих – охотников на мышей.
Таким образом, исчезновение в геноме экосистемы геномных матриц двух видов животных привело к полному преображению животного и растительного мира острова – распаду существовавшей глобальной матрицы генома, деградации системы и в конце концов ее переходу в новое состояние.
Хотя памяти об экологической системе, которая была раньше, уже не существует, но теоретически состояние объединённой геномной матрицы, соответствующее в той или иной степени бывшей экологической системе, может проявить себя при существовании похожих внешних условий. Это не обязательно, но если будет существовать достижимое наиболее долго живущее состояние системы с большими кошками, то система будет эволюционировать к этому состоянию. Это движение начнется эпигенетически: начнут выживать наиболее крупные кошки и, возможно, через миллион лет ситуация восстановится. Но даже при полном воспроизведении прежних условий стационарное состояние матрицы генома экосистемы, а значит, и самой экосистемы будет другим. Эволюция - такая река, в которую уж точно дважды не войдешь. Это, между прочим, прекрасно подтверждает закон эволюции, сформулированный более 100 лет назад by Louis Dollo: эволюция прерывиста, необратима, ограниченна.
Кроме того, считается, что единичная мутация, переводящая матрицу генома в новое состояние, может быть легко обращена91. Но это не так. Дело в том, что мутация соответствует бифуркации, но обратный переход происходит при бифуркации в другой точке фазового пространства вследствие вязкоупругого гистерезиса траекторий в живых системах. Поэтому рассуждения об обширности пространства обратных траекторий, выдвинутые в подтверждение закона Долло, даже теоретически не могут иметь место. Реальной основой закона является существование вязкоупругого гистерезиса траекторий между точками бифуркаций9. Т.е. принципиальная невозможность прохождения одной и той же эволюционная траектория дважды в разных направлениях, вытекает не из статистических причин, а является следствием существования вязкоупругости в живых системах на всех уровнях иерархии. Это проявляется на всех уровнях строения и эволюции живых систем. Так, например, в работе9 это показано для макромолекулярных систем, а в работах, посвященных одомашниванию животных, неоднократно продемонстрирован тот же гистерезисный закон для траекторий геномной матрицы при одомашнивании и обратной адаптации к дикой природе – в оба процесса для одного вида вовлечены разные наборы генов геномной матрицы.
Также необходимо отметить, что примерно то, что происходило на острове Барро, происходит в злокачественных клетках. При возникновении рака начинается локальное разрушение укладки ДНК на разных иерархических уровнях. Разрушенная укладка не может сложиться в новое состояние упорядоченной ДНК (намотка на гистоны, укладка в хроматин и хромосомы) – возникает геномный хаос экспрессии генов. При этом клетки, также как деградирующие экосистемы, не могут найти стационарного состояния и находятся в квазистационарных состояниях с возрастающим хаосом по мере дальнейшего деления. Новое стационарное состояние достигается только при достижении ЕМТ-состояния, которое эпигенетически может обратимо и легко переходить в МЕТ-состояние метастазирующей клетки опухоли10.
Я здесь привел этот пассаж о острове Барро именно для того, чтобы проиллюстрировать что процессы на различных уровнях: клеток, организмов, популяций, локальных экосистем и т.д., протекают практически одинаково. Для эволюции кроманьонца огромную роль играло именно взаимодействие генома популяции и генома растительного мира. Эти взаимодействия представляют собой основную часть когерентных взаимодействий человека и растительности, сложившейся эволюционно за долгий период времени в рамках объединенной геномной матрицы экосистемы. Это означает, что объединенная матрица геномов древней человеческой популяции и растительности в некотором достаточно крупном регионе планете когда-то имела стационарное (квазистационарное) состояние с тесным взаимодействием частей этой матрицы с относительно высоким уровнем потенциального долгожительства и численности человеческой популяции. Как могло возникнуть это состояние, если оно даже изначально никогда не достигалось?
Для возникновения такого состояния в глобальной матрице экосистемы необходим период длительной ко-эволюции указанных выше частей, начиная с периода эволюции экосистемы включающей первых гоминид (3 – 5 млн лет). Ко-эволюция растений и гоминид привела к долгожительству людей благодаря когнитивной селекции растительной пищи. При этом потребление определенных растений позволяло кроманьонцу влиять на модификацию эпигенетического ландшафта своего генома.
Развитие мозга – это причина отказа от полной травоядности во времена австралопитеков - более 3 миллионов лет назад. Но для охоты и собирательсства у древних гоминидов было всего одно преимущество перед другими животными – это их мозг. Используя именно этот «инструмент», человек овладел технологией производства примитивных орудий и через социальное развитие - методами и приемами, в том числе, коллективной охоты.
В последние 2.5 - 3 миллионов лет мозг гоминидов очень быстро рос в объеме. Как уже указывалось, мозг нуждается в исключительно большом количестве энергии. Но нужно отметить, что весь указанный период развития человека значительная часть необходимых химических соединений синтезировались эндогенно и только частично поступали с пищей. Как это происходит у детей. Поскольку продолжительность жизни гоминид не превышала 25 – 30 лет, то их молодой организм вполне справлялся с синтезом этих соединений. Как только организм миновал репродуктивный возраст, процессы старения быстро завершались смертью.
Но по мере развития размеров человеческого мозга до уровня неандертальца, тенденция роста интеллекта за счет размеров мозга исчерпала себя и уступила процессу развития интеллекта за счет совершенствования молекулярных механизмов функционирования мозга, таких как облегченный эндогенный разрыв/восстановление двойной спирали (DSB) молекулы ДНК10,11. Регулировка восстановления разрыва двойной спирали - сложная и потенциально опасная для носителя процедура, требует широкого набора химических веществ, может быть достигнута только при очень структурно точном взаимодействии генома человека и окружающей растительности. Основой этой точности являлось когнитивное управление этим процессом в период Нооцена.
Бабушки и дедушки проводили значительную часть своего времени в сборе растительной пищи, которая частично использовалась для целей обычного насыщения, а отчасти для стимулирования метаболизма. Хотя энергетическая ценность такого питания не обеспечивала организм полноценной по калорийности диетой, однако предоставляла для наиболее уязвимых (юным и пожилым) членов сообщества активные вещества из низкоэнергетической растительной части диеты по механизму структурной когерентности взаимодействия экосистем клеток человека и внешней среды (см. гл. 6). Такой тип питания позволял использовать внутренние резервы организма, улучшать работу мозга и выживать достаточно долгое время в условиях низкокалорийной диеты. Но одновременно делало членов сообщества кроманьонцев уязвимыми к смене этой части рациона (сезонного или случайного от стихийных бедствий, войн, миграции и т.д.). Это в свою очередь требовало широкого эпигенетического ландшафта генома для быстрой адаптации к другим растениям.
Когнитивный отбор смог сдвинуть баланс диеты в сторону большего разнообразия растительной части диеты. Тогда многие нутриологические компаунды, обычно не поступающие (или поступающие в недостаточном количестве) у предшественников, поступали в организм кроманьонца от отобранных растений. Когнитивный отбор растительной пищи на содержание в них, влияющих на эпигеном человека компаундов белков, жиров и других сложных молекул с биоактивными микроэлементами, таким как магний, цинк, селен, йод и других, в итоге привел к постепенной модификации эпигенетических ландшафтов популяций. Кроме того, осознанный отбор растений и их частей в диету на основе коллективного опыта существенно облегчил обеспечение человека необычайно широким набором растительных биоорганических соединений, обеспечивших рост широты эпигенетического ландшафта и продолжительности жизни кроманьонцев, и инновационный характер их развития.
Конечно, роль трофически когерентной части диеты – жиры, белки и углеводы нисколько не умаляется, поскольку энергетическое и молекулярное обеспечение работы клеток организма остается очень важным. Но я должен только подчеркнуть, что трофическая часть диеты не могла обеспечить рост долгожительства кроманьонца за пределы предшествующих гоминид и приматов.
Описанный выше механизм ускорения или повышения точности процессов восстановления разрывов двойных спиралей ДНК, возможно, критически важен на клеточном уровне. Как это описано в недавнем исследовании, опубликованном в Nature, на примере модельного организма E. coli, точность транскрипции ДНК в клетках, возможно, происходит за счет утери точности восстановления разрыва двойной спирали92. Именно миллионы компонент, когнитивно отобранной растительной пищи, по-видимому, положительно влияли на точность восстановления ДНК кроманьонца для обеспечения замедления старения клеток. Т.е. получается так, что геном клетки организма следил за точностью процесса транскрипции РНК, а объединенная геномная матрица экосистемы обеспечивала точность восстановления разрывов ДНК цепей. Значит именно комбинированная работа объединенной геномной матрицы клеток организма и геномной матрицы экосистемы обеспечивает наилучшую точность процессов в геномах клеток. А значит меньшую подверженность раку и другим болезням.
С учетом того, что ближайшие родственники человека в мире обезьян, доживая свой относительно короткий век, умирают от тех же дегенеративных заболеваний, что и человек, основная задача по продлению жизни на основе растительной пищи сводится к противодействию раку, диабету и другим заболеваниям. Поэтому важно отметить, что исчезновение растений в экосистеме угрожает по принципу Домино, исчезновением значительного числа животных, насекомых, рыб. Наиболее чувствительны к этому животные, связанные с большим числом растений. Однако обратный эффект на порядок менее заметен. Т.е. человек в рамках первобытных экологических ниш был намного более зависим от биоразнообразия растений, чем растения от него. Т.е. на системном уровне понятно, почему именно вариации в составе растительной диеты влияют на эволюцию человека и длительность жизни человека. Это влияние, несомненно, было многократно усиленно когнитивным отбором.
По палеонтологическим данным на десять неандертальцев, умерших в возрасте до 30 лет, приходилось всего четыре, сумевших одолеть этот рубеж. При этом на десять умерших в молодости кроманьонцев приходилось двадцать, преодолевших возраст 30 лет. О чем это говорит? Во-первых, что у кроманьонца было больше бабушек и дедушек. Во-вторых, что потенциальная продолжительность жизни кроманьонца была существенно выше, чем у неандертальца.
Я думаю, процесс, ответственный за рост потенциального долгожительства кроманьонцев начался немедленно после их появления, около 300 тысяч лет назад, и стал заметно автокаталитически ускоряться примерно в последние 100 тысяч лет из-за роста числа бабушек (менопаузных самок), роста числа инноваций и ответного роста популяции. Совместное проживание нескольких поколений обеспечивало развитие человеческого общества и возникновение нашей цивилизации.
С увеличением среднего и максимального возрастов в племенах возрастал объем накопленных знаний у старшего поколения и передача этих знаний более молодым членам за период длительной неотении, обеспечиваемой бабушками. Это стало основой инновационного и одновременного с ним демографического взрыва, которые совместно обеспечили доминирование кроманьонцев, а точнее их генома, над геномом неандертальцев. Т.е. рост потенциала долголетия кроманьонцев, обеспеченный когнитивным отбором растительного питания бабушками, явился основой нашей цивилизации.
Одним из подтверждений изложенного выше подхода о когнитивном отборе растительных компонентов диеты является такой факт, что водные экстракты практически всех растений, исконно употреблявшиеся человечеством с незапамятных времен, в дикой форме обладают антираковыми и другими полезными свойствами. По меньшей мере, от 35 до 40 % (по некоторым оценкам до 50 %6) активных ингредиентов, используемых современной медициной и фармацевтикой, получаются из тропических растений Африки и бассейна реки Амазонки.
На свете около 350 – 400 тысяч видов растений, из которых для питания человечество во всех локальностях своего проживания использует около 2.5 %. Можно отбросить примерно 70 тысяч ядовитых растений. Но и в этом случае человек используют очень маленькую часть потенциально съедобной растительности. Как же он ее отбирал? И почему вообще растения производят биоорганические компаунды, которые эффективны против болезней человека?
На последний вопрос можно ответить, используя эволюционные соображения. Человек имеет в своем геноме генетические следы всех существ, которые были когда-то его предками. Например, хорошо известна теория «внутренней рыбки» (inner fish)8 согласно которой в нас существуют ткани, управляющиеся участками генома, которые были локусами нашего предка - некой рыбки. Почти определенно они выполняют сейчас другие, но похожие функции в физико-химическом окружении, напоминающем окружение древней рыбки. Эволюция всегда сохраняет в потомстве удачные приобретения. Точно также по некоторым данным мышцы нашего сердца являются «геномной наследницей» некой древней ящерицы – нашего предка8. И таких предков, я думаю, было очень много. Процесс эмбрионального развития демонстрирует нам, что все органы и ткани человека развиваются из некоторых давних эволюционных структур стадию существования, которых мы проходили десятки и сотни миллионов лет назад. В момент прохождения этих эволюционных этапов мы когерентно и энтропийно эффективно взаимодействовали с существовавшими тогда экосистемами. Частично мы вбирали в себя части экологических ниш для обеспечения комфортного существования в новой среде. Примером этого является наша кровь, которую первоначально в виде экосистемы морской воды наши предки рыбы вынесли с собой на сушу. Это касается всех других органов и тканей организма. Мы отчасти воспроизводим море в себе нашими кроветворными органами. Но для такого воспроизведения кроветворным органам, тканям и клеткам необходимы определенные вещества из окружающей экосистемы, сохранившей определенные ниши тех древних экосистем.
Но развитие и эволюция этих предков шли в составе окружающей экосистемы, включая растительность. Наш общий с растениями предок жил около 1 - 1.5 миллиарда лет назад в составе колоний простейших организмов. Гены, ответственные за межклеточную кооперацию, вероятно, возникли где-то в это время. Далее появились грибы. Наш общий с грибами предок моложе, чем у растений - ему примерно 0.8 – 1.2 миллиарда лет. И так далее, по мере усложнения организмов и кооперации между их клетками, непрерывно до наших времен происходила эволюция их генов.
При кооперативной эволюции, также естественно, что происходит взаимная «подгонка» геномов клеток организма и внешней экосистемы с ростом времени релаксации совместной глобальной геномной матрицы, т.е. образование совместных пространственно-временной структур геномов с растущей устойчивостью. В составе объединенной матрицы экосистемы эта структура образовывала ресурс для когнитивного отбора растений. Это, в свою очередь, обеспечивало воспроизведение эволюционно близкого типа воздействия на клетки/ткани человека и рост устойчивости их работы на уровне геномных матриц клеток. Т.е. когнитивный отбор растений в пищу кроманьонцем являлся, как бы, возвратом к истории эволюции и обладал мощным потенциалом роста устойчивости работы генома клеток, за счет роста точности процессов и гашения ненужных пульсаций от мутантных генов.
У человека по сравнению с животными, появился совершенно новый фактор в эволюции. Люди отбирали растения на основе критерия пользы здоровью и в отличие от животных, благодаря своим когнитивным способностям, использовали растения из различных экологических ниш. Животные потребляют для массы и энергетических целей в основном узкий набор трофически когерентных растений154 из симбиотической ниши экосистемы. Люди же в дикой природе отбирают растения, наряду с трофическими целями (для энергообеспечения процессов питания и воспроизведения), также еще для поддержания хорошего самочувствия, лечения, усиления мозговой деятельности из множества ниш экосистемы.
Известно также, что растения имеют множество генов, кодирующих белки, которые играют важную роль в органах животных. Например, некоторые белки необходимые для нервных систем животных. Но возникает вопрос, почему они производятся в растениях, в которых нервной системы не существует93? Очевидно, что этот эволюционный механизм животные переняли у растений, приспособив его для своих целей. Существует много других подобных примеров. Очевидно, что эти белки в животных и растениях имеют разные функции. Именно существование подобной эволюционной близости между животными и растениями на молекулярно-генетическом уровне, является источником трофической и структурной когерентности геномов клеток человека и растительной пищи.
За время нооэволюции кроманьонец в течение многих тысячелетий производил оценку влияния окружающей растительности на состояние здоровья и таким образом осуществлял отбор растений для своего рациона, интуитивно раскрывая существующие древние эволюционные связи собственного метаболизма и растений. Кроме того, при эволюции человек и растения (особенно лиственные), прошедшие наибольший эволюционный путь, испытывали в течении процесса наибольшее число стрессов. Это вполне естественно для человека: те, кто жил в относительно тепличных эволюционных условиях - нишах, как были, так и остались, условно говоря, крокодилами. Именно пройдя долгий, полный стрессов эволюционный путь, человек из древней рыбки сумел стать Человеком, но многие рыбы тех времен, до сих пор только рыбы.
Это же касается и растений. Современные лиственные растения также прошли долгий эволюционный путь. Ученые предоставляют все новые свидетельства того, что большинство эволюционных линий растений возникли в тропиках и распространились по планете на юг и север94.
Именно стрессы, испытанные в процессе распространения по планете или в горы, привели к многочисленным эволюционным изменениям содержания различных веществ в этих растениях и росту их разнообразия. Одновременно эти данные также подтверждают тот факт, что тропики являются основной «лабораторией» Земли, производящей начальный материал для дальнейшего роста биоразнообразия планеты.
Одной из главных адаптаций многих растений и почти всех, употребляемых в пищу, является вариация содержания флавоноидов и многих других подобных соединений в условиях стресса95 - 97. Одновременно такие вещества обладают наибольшим эпигенетическим воздействием на геном человека. На основе изучения современных экосистем получено95, что содержание флавонолов изменяется (возрастает), как под воздействием физических факторов, так и при наличии антропогенного стресса (атмосферного промышленного загрязнения). Это свидетельствует об изменении хода метаболических процессов и фитохимического состава растений, геномы которых вынужденных адаптироваться к внешним стрессам. Постепенно эти адаптации переходят в геном.
Вполне возможно, что рост производства многих флавонолов является защитной реакцией растений на внешний стресс. Т.е. флавонолы и, возможно, многие другие органические соединения являются своего рода ядами. Об этом свидетельствуют рост содержания флавонолов при антропогенном стрессе – т.е. растения обретали ядовитость в ответ на стресс. При этом в процессе употребления растительной пищи в диету они поступали в организм человека в предельно малой концентрации. Однако, существует нелинейность в области воздействия малых доз внешних факторов от радиации98 до ядовитых химических соединений8. В работе8(4.3. Radioactive life supplements. P.222) был предложен универсальный принцип предельной выбраковки (the principle of critical culling). Согласно которому при воздействии малых доз эффект может быть значительнее, чем при воздействии больших. В данном случае это связано с активностью воздействия вырабатываемых растениями ядов на геном. Например, ртуть является хорошим примером яда с сильнейшим эпигенетическим воздействием на геном99 в области предельно малых концентраций. Скорее всего, именно в области малых доз проявляется эффект воздействия флавонолов (и, возможно, других химических веществ о которых мы еще не знаем) на геном в виде эпигенетического возбуждения каких-то генов. А яды, как наиболее сильные источники стресса, в первую очередь действуют на эпигеном. Т.е. полезное влияние многих веществ может заключаться не в роли, которая приписывается витаминам или другим веществам, а только в специфическом воздействии на генетический аппарат. Так же как эпигенетическое продление жизни лабораторных мышей определяется не витаминными комплексами, а всего лишь добавочным метилированием.
Это означает, что, возможно, многие растительные продукты, такие как фрукты, овощи, ягоды, плоды и лекарственные растения действуют на нас не совсем так, как предполагается современными концепциями витаминов, пептидов, энзимов и т.д. Конечно, вполне возможно, что так называемые витамины и другие вещества по своему воздействию через метаболизм на гены, тоже отчасти входят в набор модификаторов эпигенетического состояния генома. Но преувеличивать их роль за пределами болезненных патологических состояний человека не следует. Тем более не понимая их истинной роли, очень легко наделать много ошибок в их употреблении. Это, кстати, происходит повсеместно в отношении синтетических витаминов, приобретаемых в аптеках.
Можно предложить гипотезу, что такие вещества, как флавонолы и многие другие из растительной части диеты человека, помогают экспрессироваться некоторым участкам генома, связанным с взаимодействием клетки именно с этими веществами. Но излишняя экспрессия этих генов вызывает дисбаланс свободной энергии по геному, благодаря которому происходит угнетение метилированием или любым другим способом в норме молчащих в юности генов и некодирующих участков генома. Именно поэтому продолжительность жизни кроманьонца при когнитивном отборе растений из разных экологических ниш постепенно росла в период нооэволюции.
При жизни древних и не очень гоминидов экологическое давление их популяций на окружающую среду приводило к стрессу растений и росту содержания флавонолов96,97. На этапе эволюции кроманьонца в Нооцене, содержание флавоноидов (и других подобных природных соединений) являлось легко отличимым фактором отбора в пищу растений, их плодов и корней по цвету и запаху. Что способствовало когнитивному отбору растительной пищи на основе признаков пользы для здоровья. По всей видимости, именно эти факторы окружающей растительной среды, используемой в диете кроманьонца, явились основой его долголетия за счет постепенного расширения эпигенетического ландшафта одних частей генома и поддержания уровня метилирования других. Это проявлялось и в относительно недавние времена. Так, например, мы часто думаем, что леса Амазонки представляют собой территорию, не тронутую человеком. Но это не так. Последние исследования определили, что джунгли Амазонки формируются деревьями, которые в той или иной форме культивировались примитивными племенами в течении многих тысячелетий100.
Основой здоровья кроманьонцев было отдаление возраста наступления рака, диабета, множественного склероза, сердечно-сосудистых и других дегенеративных заболеваний. Неизлечимость рака связана с утилизацией для борьбы с химиотерапией огромного информационного содержания генома человека, накопленного в процессе эволюции, начиная со времени возникновения отдельных клеток8 - 10. Но с другой стороны эволюция экосистемы планеты также создала информационный генетический задел в своих различных частях, включая флору, который эволюционно предназначен для роста и усложнения генома экосистемы. Одним из вариантов роста и усложнения структуры объединенного генома флоры и человека, является усложнение структуры генома человека и рост продолжительности жизни. Это и случилось с популяцией кроманьонцев. Но это случилось не только в силу действия естественного отбора.
Т.е. естественный отбор здесь несколько изменил свою конечную цель. Осуществляя когнитивный отбор растительной пищи, кроманьонец сделал целью естественного отбора фенотип – морфоз генома, обеспечивающий максимально широкий эпигенетический ландшафт. Т.е. мутация(и) приводит в данном случае не к какому-то, например, анатомически наблюдаемому изменению фенотипа, а к определенной, генетически, но слабо фиксированной 3Д архитектуре матрицы генома, которая способствует вариативности ансамбля вероятностей эпиаллелей для реализации различных черт фенотипа (транскриптомов) в зависимости от внешних условий. Такой эпигенетический ландшафт с широким набором эпиаллелей возникает благодаря вариативности пространственного строения генома, закрепленной наследуемыми генетическими мутациями101. Т.е. в данном случае это вид 3Д архитектуры морфоза генома, который, однако, наследуется.
Такая эволюция генома обеспечивает адаптацию к разнообразнейшим нутриологическим элементам растительной пище за счет высокой вероятности реализации разных черт фенотипов и, в то же время, позволяет гасить механохимические пульсации от случайных мутаций, энергию пульсаций в эпиаллелях. Это, в свою очередь, замедляет старение за счет уменьшения средних и локальных значений энергии пульсаций, уменьшает частоту деления клеток.
Строго говоря, каждый организм отличается от другого того же вида потенциалом эпигенетической вариативности ландшафта клеток, характеризующийся большим числом вариаций фенотипов, которые могут в них реализоваться под воздействием внешних факторов. Любая клетка несет затраты энергии, пропорциональные числу различных возможных фенотипов, для поддержки широты эпигенетического ландшафта и транскрипции экспрессированных генов. Однако, поскольку затраты энергии в матрице генома происходят в автоколебательных солитонах в области вязкоупругого гистерезиса10.11, то рассеяние энергии при этом невелико. Необходимо отметить, что любые переходы между ансамблями состояния частиц при протекании тех или иных реакций, благодаря вязкоупругости, носят дискретный характер. Эта дискретность определяется существованием, так называемых вязкоупругих черных дыр, в которых прямой и обратный переход осуществляется по бифуркации Андропова-Хопфа с «жестким» типом возбуждением неустойчивости. При этом прямой переход переходит по механизму реакции вязкоупругого автокатализа9.
По-видимому, вариативность диетически активных факторов растительной пищи действующих на геном организма увеличивает разнообразие фенотипических черт в нем и усиливает ко-эволюцию растений и организмов через кооперацию с вновь возникающими чертами фенотипами. Это в свою очередь подавляет роль de novo мутаций, переводя их в пассажирский тип. Т.е. процессы эволюции эпигенетического ландшафта генома кроманьонца с ростом разнообразия растительной части диеты ускорялись11.
Но и такая эволюция неизбежно заканчивается «победой» накопленных мутаций и последующим ростом не стационарности процессов, которая может продолжиться по нескольким сценариям: переходом после митоза в новое стационарное состояние генома с меньшим производством отрицательной энтропии (старение), апоптозу клетки, ее старческому состоянию или к раку, когда число возможных фенотипов практически бесконечно. Именно поэтому мы все равно умрем, какими бы полезными растениями мы не питались. Но при большей ширине эпигенетического ландшафта это произойдет существенно позднее.
То, что именно растительная часть диеты играла особую роль в расширении эпигенетического ландшафта человека, свидетельствует отчасти тот факт, что большинство мутаций за последние 100 тысяч лет затрагивают гены животного липидного обмена в организме человека102. Но почти никогда гены ответственные за адаптацию к растительной части диеты103. Так происходит потому, что весь объем геномной адаптации к компонентам растительной пищи типа полифлаванолов и т.д. достигался вариацией эпигенома. Только для сильно различающихся по диете групп людей, генетическая адаптация каждой с помощью мутаций обеспечивала возникновения новых состояний геномов – эпигенетических ландшафтов, более-менее генетически адаптированных под ту или иную диету.
Например, многие рассматривали результаты исследований, так называемых FADS генов в том ключе, что Инуиты в Гренландии благодаря их мутации перешли к исключительно обильной по жирам диете, а некоторые группы в Индии, благодаря другой мутации этих же генов перешли на вегетарианскую диету102. Однако, на мой взгляд, это слишком примитивное понимание работы генов. Скорее всего, мутации этих генов привели к разным состояниям эпигенетического ландшафта, которые адаптированы соответственно к условиям питания в Гренландии и Индии. В условиях длительного существования в весьма различающихся условиях питания, по мере накопления даже низко специфических мутаций, морфозы эпигенетических ландшафтов геномов этих популяций стали сильно различаться. Уровень различия таков, что для перехода инуитов на вегетарианское тип питания или вегетарианцев на инуитский тип, может потребоваться довольно большое число поколений. В переходный период представители обеих популяции в диетологически чуждой среде будут чаще болеть дегенеративными болезнями. Об этом свидетельствует статистика по заболеваемости афроамериканцев, жителей Азии, представителей других этносов при фактической или диетологической эмиграции в западный стиль питания8,10,11.
Необходимо, однако признать, что эпигенетический тип образования и наследования адаптаций касается, в основном, только быстрых изменений внешних условий для любого организма. При длительных изменениях внешних условий даже для одного того же вида возникают именно генетические модификации геномов225. Так, например, ученые обнаружили, что именно Дарвиновский отбор управляет адаптацией рыб одного и того же вида к различной глубине океана, которую они заселяет. Исследователи, проанализировав геномы 60 видов рыб, живущих на глубинах от 750 до 1800 м идентифицировали гены, отвечающие за адаптацию к глубине, которые отличались у всех рыб, живущих на небольшой и максимальных глубинах. Это свидетельствует о главенствующей роли естественного отбора. Гены, отвечающие за приспособленность к глубине, отвечали за определенные изменения формы рыб и времени полового созревания. Понятно, что условия особенно на больших глубинах почти не менялись десятки миллионов лет, поэтому в эпигенетической адаптации к факторам глубины нет никакой необходимости. Но тем не менее это подчеркивает роль эпигенетической адаптации для существ, живущих в относительно быстро меняющихся условиях.
При кроманьонце степень воздействия эволюционно сформировавшихся структур взаимодействия человека и растений усиливалась многократно благодаря селективному выбору наиболее эффективных для здоровья растений. Т.е. геномы различной растительности взаимодействовали более селективно непосредственно с эпигеномами клеток различных органов и тканей. В отличие от животных имеющих низкую продолжительность жизни. У них растительность в большей степени использовалась для достижения энергетических целей организма (более подробно об этом в главе 6).
Естественно, что растения отбирались вначале интуитивно по запаху и вкусу, а позднее, по когнитивной оценке, степени воздействия в нужном направлении. Среди примерно 250 тысяч растений на Земле, теоретически пригодных для питания человека, материала для селекции особенно эффективных было сколько угодно. Эффективность означала, в том числе, интенсивность воздействия на геном для появления в нем эпиаллелей расширяющих эпигенетический ландшафт. Именно таким образом происходило создание динамического эпигенетического состояния генома человека, способствовавшее росту долгожительства в популяции.
Выбор трав и растений осуществлялся осознано с накоплением знаний в сообществе людей, примерно так же, как это происходит и в современных примитивных племенах в Африке. Что важно, в периоды избытка высококалорийной пищи кроманьонцы сознательно не отказывались от потребления растений, в отличие от прочих гоминид. Несмотря на то, что охотники-собиратели потребляли и потребляют весьма разнообразную диету, однако в целом на всех континентах и в разных климатических зонах при вариациях урожайности потребляемых культур люди находили возможность на длительных периодах времени использовать в пищу растения, водоросли и морских обитателей с высоким содержанием нутриологических элементов, необходимых для обеспечения максимальной продолжительности жизни.
Отдельные члены групп не конкурировали между собой, а общими целенаправленными когнитивными усилиями диверсифицировали взаимодействия с окружающей средой путем включения в рацион питания наибольшего количества видов растительной пищи.
Концепция экологической пищевой адаптации, развиваемая в настоящей работе, позволяет предположить существование нутриент (обособленные активные элементы пищи – жиры, белки, феромоны, флавонолы, антоцианы и т.п.) зависимых перестроек укладки ДНК с образованием эпиаллелей и других молекулярных механизмов, не связанных с мутациями. В реальности мутации возмущают процесс укладки (самосборки) ДНК и белков, но с исчезающе малой вероятностью достигают цели достижения стационарного состояния с ростом сложности генома организма. Вообще говоря, не существует никаких экспериментальных доказательств того, что полезные мутации могут сами по себе фиксироваться в ДНК любых организмов.
Хотя диеты охотников-собирателей, распространившихся почти по всей планете, существенно различались в зависимости от мест обитания, но для их выживания и процветания, по-настоящему, была важна только степень разнообразия состава пищи. То, что выбор нутриологически более разнообразной еды увеличивает выживаемость больных и ослабленных организмов, следует из данных работы222 по изучению инфицированных паразитом Nosema ceranae пчел. Здоровые насекомые не обращают внимание на качество еды при наличии выбора, но если пчела инфицирована, то она выбирает более разнообразную и богатую нутриологическим элементами пыльцу. Кстати инфицированные пчелы, имеющие доступ к пище с высоким биоразнообразием компонент, живут дольше здоровых. Тогда как при питании нутриологически бедной пыльцой здоровые пчелы живут дольше инфицированных. Т.е. польза разнообразия питания, а значит и, связанная с этим разнообразие эпигенетического ландшафта, превосходит негативное влияние паразитов.
Т.е. когда я имею в виду антропную диету8, то не подразумеваю какую-то определенную идеальную или правильную диету с жестким набором компонент. Скорее требование обеспечения правильной структуры эпигенома является наиболее адекватной концепцией того, что я называю антропной диетой. Реальные композиции диеты для людей, проживающих в различных условиях окружающей среды, сильно различались, и поэтому различались эпигенетические ландшафты их геномов. Однако главным для всех эпигенетических ландшафтов свойством являлось обеспечение максимальной широты (числа эпиаллелей) эпигенетических ландшафтов для эффективного замедления старения клеток и снижения вероятности дегенеративных заболеваний. Необходимо отметить, что расширение эпигенетических ландшафтов иногда было следствием «остановки эволюции» (Голый землекоп), или ее причиной (Полярные акулы).
Геном любой клетки отчасти напоминает обособленную экосистему являющейся подсистемой экосистемы всех клеток организма. Эпигенетический ландшафт геномной матрицы соответствует по смыслу биоразнообразию обычных экосистем. Согласно общим принципам биологии живых систем, высокий уровень биоразнообразия обеспечивает большую устойчивость систем к флуктуациям внешних (граничных) условий, чем устойчивость систем с низким разнообразием. Особенно важно, что широкий эпигенетический ландшафт, как и любое биоразнообразие системы, кроме устойчивости, также обеспечивает более высокую скорость адаптации.
Первые исследования по эпигенетике пищи, демонстрирующие влияние растительных субстанций на состояние эпигенома человека, проводились на примере зеленого чая для ингибиции ДНК-метилтрансферазы, якобы отключающей подавляющие опухоль гены. Эти первоначальные работы подтвердили возможности натуральных веществ в ингибировании метилирования генов, но выводы о механизмах о предотвращении рака не вызывают доверия в силу упрощенных и редукционистских ложных представлений о механизмах возникновения рака. Изучались также другие растения и их плоды.
Действительно, было обнаружено, что флавоноиды, антоцианы и др. полифенолы, например, яблочный сок, кофе, соевые бобы, карри, лук, чеснок, капуста, минералы и витамины влияют на эпигенетическое состояние клеток. Однако данные лабораторных анализов невозможно использовать, например, для достоверных рекомендаций по предотвращению рака, поскольку работа эпигенома, как сложнейшей пространственной конструкции генома, взаимодействующей с огромным количеством различных молекул, для практических целей не может быть описана в терминах аналитической биохимии с относительно небольшим количеством компонент. Также было показано в экспериментах на мышах169, что всего три натуральных витамина в диете: В12, фолиевая кислота и холин значительно изменяют условия метаболизма эпигенетически при расщеплении и утилизации жирных кислот. А что и говорить о всех биоорганических субстанциях живой природы имеющихся в пище. Конечно, то, что три витамина что-то меняют в метаболизме, не значит, что мы можем с их помощью реально управлять им на пользу организму. Использование узкого спектра веществ приводит к деформации, смещению области аттракции странного атрактора8 метаболизма организма и к ухудшению здоровья. В силу исключительной сложности задачи можно только подбирать компоненты антропной диеты, используя критерии их известности из традиционной медицины и широты спектра используемых растений и их частей. Этнографические и палеонтологические данные говорят, что уровень недельного разнообразия растительных компонент дикой природы в антропной диете не может быть менее 150 – 170 видов.
Геномные матрицы видов и экологических систем в виде индивидуальных организмов существуют в биосфере не сами по себе. Им приходится жить в окружении изменчивой окружающей среды и огромного множества геномов других организмов, с которыми их связывают тысячи разнообразных нитей через производные химические соединения. Ни один вид не может существовать без химических связей с другими, намного более тесных и сложных, чем привычные пищевые цепочки. Эти взаимодействия образуют сложную сеть, объединяющую отдельные популяции клеток, разных видов животных и растений в целостные конструкции – экосистемы. Наибольшая из экосистем это Гайа, которая объединяет все процессы на Земле связанные с жизнью. Одни из этих связей между геномными матрицами – слабые, другие – прочные и устойчивые. Основой этих связей являются химические молекулы, приходящие от других организмов, которые являются метаболитами молекул их геномов. А преобладающей формой существования геномов в объединенной глобальной в геномной матрице являются не геномы эукариот, а свободные короткие цепочки нуклеотидов, фрагменты ДНК, вирусы. Именно в бесчисленных взаимодействиях всех этих компонент совершается эволюция самой глобальной матрицы и других геномов. Изменение состояния генома отдельных вирусов, клеток или сложных организмов, конечно, сказывается на состоянии всей матрицы, но глобальное влияние этого изменения состояния обычно не велико. Однако в отдельной относительно высоко изолированной экосистеме клеток, как, например, организм животного, это влияние может быть существенно.
Поскольку таких связей очень много не только в масштабе экосистемы территории, но и в экосистеме почти любого организма или их сообщества, то порой трудно сказать заранее, какие последствия может вызвать даже небольшое изменение какого-нибудь сообщества. Гибель одних клеток или одного вида в популяции может пройти практически незамеченной, тогда как гибель других может разрушить часть глобальной экосистемы и привести к необратимым последствиям.
Необратимые последствия обычно наступают, если изменения в клетках организма имеют такой масштаб, что переводят экологическую систему всего организма в новое состояние. Если обычно мы приветствуем все новое, то в живущем организме все новое обычно приносит беды, а если все идет по-старому, то все хорошо, потому что бывшим для любого организма является его юное состояние.
Но если экосистема организма активно взаимодействует с экосистемой его природной ниши, то свойства геномной матрицы организма в составе геномной матрицы экосистемы изменяются. Тогда масштаб возмущения, вызванного мутацией, которое теоретически могло бы перевести систему в другое состояние, оказывается недостаточным в составе глобальной геномной матрицы экосистемы. Т.е. в рамках понятий, определённых нами в разделе 2.1 происходит диссипация механохимических пульсаций генома по дополнительным степеням свободы в рамках более широкой матричной системы – организм + геномная матрица окружающей среды. Воздействие геномной матрицы окружающей среды в виде широкого спектра антропных (эволюционно свойственных человеку) химических соединений, как говорят физики перенормирует состояние геномной матрицы организма, так что оно сохраняет свою стационарность. Т.е. мутация с амплитудой механохимической пульсации, которая вызывала бы, например, раковое перерождение клетки в отдельном организме, в том же организме, работающем в составе объединенной матрицы экосистемы, вызывает рак с намного меньшей вероятностью. Но условием того, что геномные матрицы клеток и организма объединятся с геномной матрицей экосистемы, является высокая интенсивность когерентного молекулярного обмена между матрицами158, которая должна приближаться к уровню метаболического обмена в дикой природе.
Почему же нужна широта спектра химических соединений. Во-первых, в природе в работе сложных организмов кооперативно участвуют тысячи (если не миллионы) типов молекул. Во-вторых, мы не знаем какие именно химические соединения и нутриологические компаунды из природы оказывают влияние и степени этого влияния на состояние геномных матриц клеток организма. А как мы знаем, что геном каждой клетки организма находится в своем индивидуальном неповторимом состоянии. Даже при первом делении клетки, например, в зародыше растения, уже известно, что нижняя клетка отвечает за структуры корней, а верхняя за крону будущего растения. Т.е. чувствительность клетки к вариации граничных условий поражает.
Т.е. то, что широта спектра нужна для полноценного взаимодействия геномных матриц клеток и организма с сигналами глобального генома матрицы экосистемы, вытекает не только из условий неопределенности наших знаний о работе организмов. Широта спектра необходима для того, чтобы каждая клетка выбрала из широкого спектра метаболитов растительной пищи фликкер-специфичный набор метаболитов в фликкер-специфичных для нее концентрациях (см. ниже раздел 3.7.1.)8. Поэтому широта спектра обеспечивает необходимую избыточность воздействия на геном для достижения желательного нам результата. То, что взаимодействия в виде фликкер-шума очень важны для распознавания специфичных метаболитов растений, свидетельствует тот факт, что очень большая часть нашего генома – 3 % посвящена регистрации запахов12. Это играло особенно важную роль у кроманьонцев, чем у людей в Неолите. Экспериментальные сравнения современных примитивных популяций охотников-собирателей с популяциями фермеров показали, что все когнитивные аспекты распознавание и идентификации запахов в примитивных сообществах на порядок выше, чем в более продвинутых сообществах201.
Кроме того, свою роль играет и эволюционно сложившаяся синергия совместного действия молекулярных компонент и компаундов в составе пищи. Благодаря этим связям происходила ко-эволюция одних типов клеток организмов при взаимодействии с другими организмами или их частями, в бесчисленных актах обмена сигналами в процессе эволюции. Конечно, ни один из типов клеток в процессе эволюции не погибал при потере обмена сигналами с другим организмом. Но, тем не менее, на определённом этапе эволюции наличие взаимодействия уменьшало уровень производства энтропии в системе, т.е. улучшало упорядоченность структур. А иначе с чего бы им взаимодействовать. Т.е. вполне возможно, что некогда существовала своеобразная прото-кооперация - кооперация прямых предков клеток, органов, тканей одного организма с другими. Например, так называемая «внутренняя рыбка» (inner fish) – ткани, доставшиеся нам от предка - рыбы и сохранившие до наших дней древний метаболизм рыбы в органах нашего тела, может очень эффективно, так же как в архаичные времена, взаимодействовать с водорослями или близкими им растениями. Но если эти растения (или их прямые потомки) исчезли из нашего рациона, то такое взаимодействие для внутренней рыбки теряет так называемую структурную когерентность. Структурная когерентность - возможность направленного кооперативного (совместимого) взаимодействия спектра элементов различных матричных структур друг с другом. Здесь очень удачно подошел бы формализм квантовой механики, где используется понятие «запутанности» (entanglement) частиц. Указанные выше элементы матричных структур, например, клеток и экологической ниши можно представить макроскопически запутанными, когда изменение ансамбля состояний элементов эко-ниши меняет ансамбль состояний элементов клетки. Или ансамбль состояний глобальной экосистемы меняет ансамбль состояний экосистемы клеток организма. Хотя, конечно, здесь нельзя говорить о мгновенной смене состояний, поскольку вовлечены достаточно медленные процессы переноса в экосистемах. Именно скорость процессов переноса определяет мгновенность в масштабах времен взаимодействия локальных и глобальных матриц.
Например, для африканских антилоп многие современные растения имеют низкий уровень структурной когерентности в смысле обеспечения максимально высокого уровня продолжительности жизни. Хотя вполне могут иметь высокий уровень трофической (пищевой) когерентности154 с поедаемой ими травой. Перед эволюцией экосистем стоит задача обеспечения максимального размера глобальной объединенной геномной матрицы экосистемы. А это означает максимальное разнообразие подсистем экосистемы. И также для экосистемы в эволюционном контексте стоит другая задача - обеспечения максимума своей биомассы, необходимой для высокой скорости метаболизма и запутанности подсистем. Но вполне возможно, что высокая продолжительность жизни антилоп противоречит одновременному достижению этих целей.
По-видимому, именно поэтому поглощаемая антилопами растительность в их теле имеет эволюционный приоритет обеспечения их энергией при достаточно коротком жизненном цикле. От того, что она занимает определённую экологическую нишу, антилопа не может структурно когерентно взаимодействовать, например, своей внутренней рыбкой, которая у нее, несомненно, существует, с водорослями и растениями их потомками. Водоросли в море, а их растительные потомки, возможно, на верхушках деревьев. Хотя все это не означает, что антилопы совсем не взаимодействуют с этими метаболическими предками через бесчисленные пищевые цепи. Но взаимодействие носит слишком медленный характер и это не обеспечивает существенной выработки отрицательной энтропии за единицу времени экосистемой клеток - тканей организма антилопы. Кроме того эволюционные пути например травы поглощаемой ими могут настолько далеко разойтись с предком водорослью, что в траве практически прекратилась выработка необходимых химических соединений. А у антилопы, как у полярного белого медведя30, прекратили существовать когерентные этим химическим соединениям структуры - эпиаллели. Хотя конечно у травы антилоп существует взаимовыгодный симбиоз.
Воздействие химических соединений или их метаболитов от растительной пищи извлекают из генома клеток часть закодированной миллиардами лет эволюции огромные массивы информации, которая иначе могла бы и не проявиться. А то, насколько в геноме много информации, делающей живые системы практически неистребимыми, нам демонстрирую раковые опухоли. Их беспримерная резистентность терапии обусловлена именно богатым информационным содержанием генома, обуславливающим возникновение таких комбинаций экспрессии генов, которые одолевают любые лекарства или процедуры, придуманные человеком. При этом подчеркну еще раз, что дело именно в эпигенетической адаптационной способности генома, а не в de novo мутациях, которых в раковой опухоли могут быть миллионы. Но, конечно, эпигенетический ландшафт при питании расширяется не настолько широко, как в геноме раковой клетки, но, тем не менее, сама потенциальная способность пищи или лекарств влиять на эпигеномную перестройку геномной матрицы в широких пределах лежит в основе, как резистентности рака химиотерапии, так и долголетия.
Многие считают, что воздействие на болезненное состояние организмов диетой медленный и неэффективный процесс. У человека возникновение болезней требует иногда десятилетий плохого питания. Поэтому, по их мнению, восстановление организма к эволюционно свойственному состоянию под воздействием диеты обычно также требует много времени.
Однако необходимо иметь в виду, что опыт современной диетологии основан на некорректном применении диет к восстановлению здоровья: используются неправильные диеты, с узким набором продуктов - особенно растительной пищи, с продуктами сомнительного качества с точки зрения антропного питания (эволюционно свойственного человеку). Применение диет, основанных на принципе избыточности химических компонент от незатронутой сельскохозяйственной селекцией дикорастущей растительности, ускоряет процесс перестроения эпигенетического ландшафта, конечно если вы не белый медведь11,30. При избыточности компонент велика вероятность, что все эволюционно свойственные взаимодействия произойдут. Кроме того, большое число компонент растительности привносит с собой во взаимодействие с геномной матрицы человека также богатое эволюционное информационное содержание взаимодействия каждого растения, с бесчисленными участниками его экологической ниши начиная от вирусов и бактерий и заканчивая насекомыми, животными и продуктами их жизнедеятельности.
В работе8 ранее было предложено рассматривать взаимодействие генома клетки с растительностью из окружающей среды на основе формализма так называемого фликкер-шума. В природе фликкер-шум, определяемый распределением (1/f), где f-частота, обнаружен в самых разнообразных системах – от электронных приборов до биологии, от физики до социологии. Однако достоверно объяснить его природу пока никто еще не смог. Если подавать в клетку широкий спектр химических метаболитов растений, изначально обладающего равномерным спектром «белого» шума, то при взаимодействии с геномом клетки, спектр сигнала обретет свойства фликкер-шума с максимумом в области низких частот. При рассмотрении поведения фликкер-шума в процессах метаболизма питания для частоты фликкер шума была избрана характеристика нормированная скорость производства энтропии8 (менее 1) Т.е. в клетке появление фликкер-возмущений будет смещать максимум в сторону низких частот, характеризующихся наименьшим производством энтропии за единицу времени. В рамках этого формализма становится понятным как происходит отбор клеткой необходимых ей нутриологических компонент растений и их метаболитов. Т.е. главное для каждой клетки в процессе своей жизнедеятельности достижение минимума скорости производства энтропии. Каждая клетка находится в своем уникальном состоянии, которое характеризуется, в каком органе она находится и где именно в нем. Уникальность состояния клетки кроме тканевой специфичности имеет специфичность, связанную с состояние автоволновой механохимической функции организма именно в месте ее нахождения в ткани9. В стационарном состоянии в любой клетки эта специфичность проявляется в состоянии генома. Т.е. каждая клетка отбирает с помощью преобразования белого шума в фликкер-шум при взаимодействии организма с пищей (клеток с метаболитами пищи) необходимые химические вещества в комбинации для обеспечения максимума производства отрицательной энтропии. Но поскольку эпигенетическое состояние клеток в организме различается, то очевидно различен набор необходимых ей химических соединений. Т.е. у каждой клетки организма существует свое преобразование белого шума в фликкер шум. Это обеспечивает тонкую регулировку использования прибывающих в разные части тела метаболитов пищи.
Преобразование белого шума в фликкер-шум - это так называемый, 1/f-шум, или по-другому, избыточный шум, процесс широко распространённый у живых систем на всех уровнях их организации. Например, с помощью фликкер анализа белого шума в системе ухо-мозг мы различаем важные для нас сигналы в шумной комнате, в системе глаз-мозг различаем силуэт незнакомца в защитной униформе на фоне леса и т.д. Из огромного числа сигналов наши организмы отбирают отдельные из них по критерию минимума производства энтропии. Точно также клетки тела выделяют из сигналов окружающей среды в диете необходимый им спектр химических компаундов, амплитуды отдельных линий в котором, варьируются в зависимости от эпигенетического состояния клетки в ткани, органе или теле.
Вязкоупругость живых систем является тем свойством, которое приводит к фликкер обработке сигналов в живых системах. Вязкоупругие свойства систем обуславливают масштабную дисперсию поведения возмущений5,6 в биополимерных средах в зоне «черной дыры» фазового пространства гистерезиса бифуркаций9. Возмущения конечной амплитуды в живых системах переводят ее в новое состояние по механизму возбуждения жесткой неустойчивости Андропова-Хопфа, а возмущения малой амплитуды затухают. Перевод в новое состояние является процессом выработки отрицательной энтропии или, говоря кибернетическим языком, процессом обработки информации. Фликкер свойства системы возникают при взаимодействии двух матричных систем геномов клетки и генома внешней объединенной матрицы экосистемы или одной из ее ниш.
Роль вязкоупругости в преобразовании спектра белого шума в фликкер-шум заключается в том, что именно вязкоупругость каждого конечного состояния характеризующееся минимумом производства энтропии, отбирает именно ту компоненту (или компоненты) белого шума, которая (ые) переводит вовлеченную систему именно в это вязкоупругое состояние.
Такой процесс фликкер отбора важен на уровне клеток и их экосистем в виде органов, тканей и внутренних систем. Особенно показательным в этом смысле является организм женщины, который в течении жизни меняет работу своих отдельных органов довольно часто. Я не хочу сказать, что у мужчин нет таких пертурбаций, но у женщин они заметнее. Гормоны в жизни женщин играют исключительно важную роль и влияют на физические изменения тела, тканей и органов, эмоции и на здоровье в целом. Гармония всех гормональных изменений позволяет быть женщине и любовницей, и матерью, и бабушкой. Каждое изменение гормонального фона в жизни женщины требует смену в работе клеток и «морфозов» их геномов. Соответственно меняется спектр фликкер сигналов, усваиваемых клетками и экосистемами их органов и тканей из внешней экосистемы растительности.
В случае болезненного состояния клетки, например, ракового, это (модификация фликкер-шума) теоретически может помочь геномной матрице клетки, с распавшейся структурой, самособраться в некую новую вязкоупругую структуру ДНК и этим преодолеть рак. Трудно оценить насколько при воздействии этих химических компонентов диеты окажется достаточным для преодоления распада структуры генома при раке, но то, что это может существенно помочь в его профилактике, довольно очевидно следует из наблюдений за однояйцевыми близнецами10. Кроме того, известны эксперименты на животных по пересадке раковых участков тканей на аналогичное место в здоровых животных с последующим выздоровлением от рака. Т.е. поток внешних химических веществ от здоровых клеток помогал больным клеткам восстановить структуру своего генома. Возможно, это не всегда достигалось или достигалось не сразу абсолютно то же самое состояние, какое было у изначально здоровой клетки, но, тем не менее, это было стационарное состояние – уже не рак. При последующих делениях оно доходило до свойственного клеткам этой ткани, в этом месте состояния.
Фликкер системы обладают высокой чувствительностью к слабым воздействиям. Элементы этой системы существуют в живых метаболических системах в зоне «черной дыры» вязкоупругого гистерезиса9 в состоянии пребывания на кромке хаоса. Возникающие автоколебательные состояния осуществляют выработку новой информации путем выработки отрицательной энтропии при обратном переходе от хаоса к порядку9. Фликкер система, между прочим, не работает в раковых клетках, где выработки новой информации не происходит (по крайней мере, до стадии метастазирования). В раковой клетке для обеспечения резистентности химиотерапии клетка использует информационное содержание генома на участке разрушенной укладки ДНК, накопленное за предыдущую эволюцию11.
Состояние живых систем, вопреки общему мнению, определяется не витаминами, не антиоксидантами, ферментами, не отдельными БАДами и прочими синтетическими и натуральными химическими компаундами – лекарствами, имеющимися у врачей. Ни один врач не сможет предложить вам набор лекарств, который гарантировано, обеспечит вам долголетие. Этому есть две причины. Первая, все его лекарства помимо позитивного действия, обладают также побочными эффектами, которые при аккумуляции в теле при длительном применении становятся критически опасными для человека. А вторая заключается в том, что даже теоретически его лекарств недостаточно. А какие еще компоненты, в каком состоянии и в каких концентрациях необходимы для человека, современная наука не знает.
Здоровое состояние организма каждого вида зависит от своего уникального набора химикатов живой природы, но назначением этого набора химикатов является создание и воспроизводства живого состояния материи, которое в системном смысле обладает практически одинаковыми свойствами у всех существ, не смотря на разницу в химическом составе организмов и потребляемой пищи. Онтогенез любых существ зависит от общих системных характеристик кооперативного когерентного взаимодействия геномов клеток и глобальной геномной матрицей экосистемы. Конкретные биохимические реакции у разных видов для понимания жизнеспособности организмов не играют практически никакой роли. Важным для максимально долгого выживания организмов является устойчивость работы геномных матриц клеток организмов и дисперсия энергии возникающих в геноме пульсаций по максимально возможному дополнительному числу новых степеней свободы. Образованию новых степеней свободы в фазовом пространстве геномной матрицы клетки способствует взаимодействие с глобальной геномной матрицей экосистемы (питание), которая по определению имеет большую размерность фазового пространства. Именно это взаимодействие предопределяет устойчивость геномных матриц клеток, замедление старения или снижение риска рака. И именно у кроманьонца этот процесс стал управляться его сознательными решениями по отбору наиболее полезных растений и их частей в качестве добавки к белковому питанию.
Рост коллективных когнитивных способностей группы охотников-собирателей обеспечивал преимущественную возможность ее выживания. Группа успешно аккумулировала коллективное знание о методах ловли животных, классификации съедобных растений и о других типах активности благодаря длительному периоду обучения молодежи. И это достигалось через рост продолжительности жизни бабушек, обеспечивающих выхаживание и воспитание новых поколений, проведение исследовательской работы в области употребления все новых видов растений для питания и лечения, особенно в условиях постоянной миграции и вариаций климата. Т.е. Нооцен непосредственно влиял на биологическую сущность человека. Роль же традиционной генетической эволюции первичного кода была ничтожна из-за слишком кратких в эволюционных масштабах промежутков времени.
Исследования некоторых племен охотников-собирателей, включающие изучение широчайшего репертуара использования растений для выживания в тропическом лесу104, обнаружили, что когда члены современного нам племени пигмеев Баяка (BaYaka) на севере Конго заболевают, то они не идут к какому-то конкретному доктору или шаману своего племени. Больные используют обширные знания своего и соседних племен о медицинских свойствах растений, которые они передают от поколения к поколению, непрерывно их обогащая. Больше всего исследователей удивило, насколько велико разнообразие, как растений, так и методов их использования для различных способов лечения и питания. Джаред Даймонд в своих работах приводил пример современного охотника-собирателя одного из племен Новой Гвинеи, который знал примерно 700 способов применения целебных растений, включая методы ухода или выращивания в диком лесу, время их сбора, технологию переработки и заготовки, методы употребления от тех или иных болезней. Суммарный запас его знаний превосходил объем информации, которой владеют современные профессора университетов в цивилизованных странах. Но другие члены его племени или представители других племен обладали дополнительными знаниями. Основой использования этих знаний, распределенных по разным кланам одного племени или соседних племен, служат долгосрочные семейные клановые связи между мужчинами и женщинами, которые способствовали обмену информацией и знаниями о растениях. И конечно, все это соотносилось с общими социальными, религиозными верованиями и совместной охотой или сбором растений. Важно отметить, что именно социально-когнитивное взаимодействие в племенах, основой которого являлось возникновение Института Бабушек у ранних кроманьонцев, способствовало накоплению и использованию знаний о пищевых и медицинских свойствах местных растений. Если современная медицина часто идет против эволюции, то в период когнитивной нооэволюции кроманьонца включались эволюционные механизмы, поддерживающие долгую продолжительность жизни постменопаузных женщин. Именно продление их жизни, в первую очередь, обеспечивало увеличение выживаемости всех людей и, соответственно, рост численности человечества. Благодаря разработанным бабушками диетам и их влиянию на физиологическое состояние кроманьонцев стал возможным взрывной (с эволюционной точки зрения) рост продолжительности жизни и распространение инноваций в сообществах древних людей около 100 – 70 тысяч лет назад на Юге Африки. Необходимо отметить, что скоростная нооэволюция стала возможной при отсутствии каких-либо природных катаклизмов, к действию которых относят обычно эволюционные скачки. Археологи не обнаружили в местах раскопок никаких резких изменений климата и прочего. Очевидно, что по одинаковому сценарию это происходило одновременно с разными племенами кроманьонцев в Африке и продолжалось во время адаптации их к внешним условиям на новых территориях после миграции с Африканского континента около 75 тысяч лет назад. Причиной эволюционного скачка явилась комбинация факторов: 1) мутация, ведущая к облегченному процессу разрыва/восстановления ДНК; 2) возникновение Института Бабушек и феномена Дедушек, и 3) переход от традиционной генетической эволюции к быстрым адаптациям расширения эпигенетического ландшафта на основе когнитивного отбора.
Для того, чтобы понять, как это происходило, необходимо рассмотреть пример конкретных продуктов. Совершенно очевидно, что количественно возникновение новых эпиаллелей связано с частотой и интенсивностью стрессов, в том числе и диетических. По моему мнению, нет другого такого продукта живой природы, который оказывал бы на нашу пищеварительную систему и организм в целом стресс более высокого уровня, чем острый перец. Действительно, большинство людей, например, в России не могут употреблять в пищу сколь-нибудь заметное количество жгучего перца. Он вызывает чувство жжения, повышение температуры, учащает сердцебиение, огромное число химических реакций и другие, весьма интенсивные эффекты. Но одновременно перец, несомненно, вызывает проявление наибольшего числа или интенсивности эпиаллелей в эпигенетических ландшафтах геномов клеток, которые участвуют в метаболизме с ним или его метаболическими производными.
Анализ данных, собранных в течение 23 лет тестированием более чем 16000 американцев, позволил создать обобщенный портрет потребителя жгучего перца. Это моложавый относительно своего паспортного возраста, женатый, курящий, потребляющий алкоголь и мясо выше среднего уровня, бедный и малообразованный мужчина с низким уровнем холестерина, и с продолжительностью жизни на 13 % выше, чем средняя по стране105. Парадоксально, не правда ли?
Это в основном касается населения, живущего в районах городов с низкими доходами, в так называемых «диетических пустынях», где почти отсутствуют магазины, в которых продаются качественные фрукты, зелень и овощи. В целом уровни заболеваемости T2D и сердечно-сосудистыми заболеваниями вследствие сильно дизантропной8 диеты, в этих районах много выше, чем в диетически более благополучных районах106.
Относительно вопроса пользы перца105, необходимо отметить, что похожие результаты получены в исследованиях Harvard T.H. Chan School of Public Health в 2015 году107 также подтверждают приведенные выше результаты в том, что уровень сердечнососудистых, дыхательных заболеваний и рака существенно меньше у людей, на регулярной основе потребляющих острую еду. Капсаицин, отвечающий за острый вкус жгучего перца, вызывает массовую гибель злокачественных клеток благодаря воздействию на митохондрии раковых клеток108. Хотя вполне возможно, что действие перца обусловлено не только капсаицином, но и бесчисленным множеством компонент растения, кооперативное действие которых проявляется на длительных промежутках времени не только жжением, а изменениями широты эпигенетического ландшафта генома, обеспечивающими долгожительство.
Т.е. несмотря на то, что жгучий перец приносит боль, почти равную ожогу, некоторым образом человечество в процессе своей эволюции отобрало его для своей диеты. Ни одно животное, кроме птиц, которые не имеют чувствительности к перцу, никогда не употребляет перец. По-видимому, человек разглядел исключительные полезные свойства перца в процессе своей когнитивной нооэволюции. Он помогает улучшить качество пищи, предотвращает развитие плесени при хранении и т.д. При отравлении острые сорта вызывают мгновенное потоотделение, чем оказывают помощь при некоторых патологических и токсических состояниях. Результаты исследований109 также продемонстрировали, что жгучий перец обладает сильным терапевтическим эффектом против диабета. Применение жгучего перца и других специй в пищу, это ярчайший пример когнитивного типа эволюции, когда отбор растения осуществлялся на основе сознательного выбора. Постоянное употребление жгучего перца в разумных дозах в составе своей ежедневной диеты позволяет уменьшить уровень заболеваемости раком, число случаев инсультов, инфарктов и общей смертности в популяции.
Хотя мы рассмотрели здесь пример жгучего перца, но и многие другие пряности азиатской и других диет, что подтверждено многочисленными наблюдениями ученых и многовековым опытом их употребления, приносят такую же пользу здоровью. Похоже, что жгучий перец, другие пряности, гранаты и ягоды расширяют эпигенетический ландшафт генома клеток человека. Показано, что Urolithin в составе гранатов, желтой малины и других ягод, как было показано в работе путем индукции митофагии (выборочное уничтожение и замена митохондрий) помогают замедлить старение и уменьшить риск рака177. Но уповать на то, что потребление в пищу одного только жгучего красного перца или гранатов и ягод обеспечит долгожительство, не стоит. Долгожительство всех рассмотренных животных обеспечивается именно всеядностью и широким генетическим ландшафтом эпиаллелей и, что животное для приспособления к стрессам и для распознавания и реакции на сложные химические сигналы, полагается практически исключительно на свой эпигеном.
Другая формулировка заданного выше парадоксального вопроса звучит так: почему же раком, диабетом, сосудами и сердцем достаточно часто заболевают люди, которые занимались спортом, не курили и придерживались умеренного потребления алкоголя и относительно здоровой диеты? Ответ в рамках излагаемой в этой книге концепции, заключается в том, что эти люди наследственно имели эпигенетический ландшафт несколько уже, чем в среднем по популяции, или их эпигенетический ландшафт не совпадает с диетой, принятой в данной местности. Например, афроамериканцы имеют в два раза более высокую заболеваемость раком в США, чем в среднем по стране. Косвенным подтверждением существования системной разницы в эпигенетических состояниях афроамериканцев (АА) и европейцев-американцев (ЕА), влияющей на заболеваемость раком, являются данные по эпигенетическому ландшафту этих популяций при одном типе рака легких - non-small cell lung cancer (NSCLC)176. У АА-популяции с NSCLC у 2210 генов экспрессия значительно отличалась по сравнению со здоровой тканью. У ЕА-популяции у 2921 гена. При этом у 637 генов различия в экспрессии существовали только в АА-популяции и у 1844 генов в ЕА-популяции. Такая разница в эпигенетическом ландшафте, конечно, имеет клиническое значение для обеих популяций. Эта, до сих пор непреодоленная разница, проистекает в силу генетически закрепленных особенностей эпигенетического ландшафта между африканскими и европейскими популяциями, возникшими в силу специфичности их диет. Эта разница, практически не проявляющаяся себя в обеих популяциях в Америке при питании, оказывает существенное влияние на распад вязкоупругой самосборки ДНК при заболевании. Именно, поэтому 53 вида лекарств для химиотерапии NSCLC, разработанные для ЕА-популяции, не действуют на представителей АА-популяции. Среди них присутствуют лекарства, считающиеся самыми эффективными, такое, например, как irinotecan. Т.е. эпигенетическое состояние организма очень важно с точки зрения того, что неадекватный окружающей среде или принятой в данной местности диете, эпигенетический ландшафт генома уменьшает продолжительность жизни и такое действие может продолжаться достаточно много поколений.
Также исследования в США показали, что генетические факторы сами по себе не играют роли в наблюдаемой более высокой подверженности АА - популяции к ухудшению функции почек по сравнению с ЕА. Расовые различия в уровнях заболевания почек между ЕА и АА популяциями, скорее всего, происходят вследствие эпигенетических причин различного взаимодействия этих популяций с Западной диетой.
Другим примером влияния пищи на эпигенетическое состояние генома являются данные по раку желудка, занимающего первое место по частоте заболеваемости в Китае. Он относительно редко, также, как и у ЕА популяции, встречается у этнических китайцев, живущих в США. При этом, в соответствии со статистикой для других этнических групп, у приезжих китайцев растет вероятность рака кишечника, предстательной железы и других органов, относительно редких в Китае, но распространённые в США. Важность коррекции диеты при эмиграции, подчеркивается тем, что весьма небольшие изменения в диете помогают существенно отодвинуть возраст наступления старческой беспомощности110.
Казалось бы, мы должны стремиться к диете, которую употребляли наши недавние предки – родители, дедушки – бабушки. В основе такого подхода лежит убеждение в том, что поскольку человеческая диета постоянно эволюционирует, то к знакомой диете человек реагирует наилучшим образом. Из этого следует, что продукты органического сельского хозяйства наиболее оптимальны для нас. С этим трудно спорить, поскольку действительно органические продукты в целом лучше выращенных с применением удобрений и других химикатов. Однако это только часть правды. Диеты людей в различных локальностях планеты глубоко вписаны в наш эпигенетический и частично в генетический код. Оптимальный для нас эпигенетический ландшафт является динамическим состоянием генома, которое создавалось в течении минимум 100 тысяч лет. Только генетические модификации его локальных состояний для жителей Крайнего Севера и для жителей юга Азии занимали тысячи лет. Но продолжительность жизни этих крайних популяций различаются. Если Ваши предки ели только жир и мясо, то за тысячелетия произошло сужение эпигенетического ландшафта и потенциальная продолжительность вашей жизни существенно уменьшилась. Если вы измените свою диету, например, на средиземноморскую, то вы проживете существенно дольше, чем ваши родители. Но, возможно, не так долго, как потомки жителей средиземноморья о многих поколениях. Только в течение нескольких поколений ваши потомки приблизятся к местным жителям по продолжительности жизни. Но даже этого будет зависеть от степени скрещивания с местными жителями.
Например, негры, сменившие диету при угоне в рабство, так и не адаптировались полностью к американскому стилю жизни и к Западной диете: случаев рака среди них о сих пор больше, чем у белых американцев. Также индивиды африканского происхождения, проживающие в США и Европе, более подвержены болезням сердца, инсульту, диабету, аутоиммунным и воспалительным заболеваниям. Причина этого - существование у них в геноме супериммунной системы для борьбы с малярией и другими инфекционными заболеваниями. Во время проживания в естественных для них условиях африканской диеты, все вышеуказанные болезни не проявляются у них со сколь-нибудь повышенной частотой.
Дело именно в том, что они сменили антропную диету африканских джунглей или саван на дизантропную8 для них Западную диету, к которой до сих пор не смогли приспособиться. Но если бы они употребляли в пищу продукты, похожие на пищу их предков, то этого бы не случилось. Как этого не случилось (или случилось в существенно меньшей степени) с населением Карибских островов, которыми являются потомки тех же негров из Африки.
Но жители Кариб сохранили относительно традиционную диету (конечно, модифицированную к флоре и фауне Карибских островов) и, более того, в большинстве своем, они сохраняют эту диету даже при миграции в США в течении последних 100 лет. Уровень рака среди них был меньше, чем в среднем по стране. (Необходимо отметить, что за последние 40 – 50 лет уровень проникновения западной диеты на Карибские острова, за исключением Кубы, растет. И это вызывает рост ожирения, диабета и рака в популяции).
На самом деле, органическая диета – это паллиатив - лучшая из доступных. Но не лучшая из возможных. Продукты фермеров с начала Неолитической революции подвергались нещадной селекции. В результате этого за последние 12 -13 тысяч лет растительная пища претерпела генетические изменения, полностью изменившие состав большинства участков геномов8 растений. В результате были практически полностью утеряны те полезные свойства растительности, благодаря которым произошла когнитивная нооэволюция кроманьонца в современного человека.
Когнитивный отбор растительности в диету для каждой человеческой популяции в эпоху развития кроманьонцев являлся отбором локальных природных ниш для образования системы когерентного взаимодействия экосистемы клеток человека с внешней экосистемой (см. раздел 7). Для создания такой системы диверсифицированных экологических ниш, включая и архаичные, важным является учет опыта, верований, эволюционной истории, институтов и практик групп ранних людей по отбору растений.
Практически все современные растения, плоды, корни, цветки, орехи, используемые нами в пищу или медицинских целях со времен кроманьонца, в дикорастущем виде обладали сильнейшими антираковыми и антидиабетическими свойствами. Это доказывается тем, что водные экстракты множества культур были проверены на медицинские свойства. Например, вот далеко не полный список растений водные экстракты дикорастущих форм, которые обладают сильным антиканцерогенным действием: растения красного и багрового цвета, сока дерева клёна, лук (особенно красный), яблоки, перец, хмель, чеснок, красный виноград, чай, цитрусовые, темная вишня, брусника, плоды шиповника, томат, огурец, брокколи, малине, чернике, клюкве, рябина, облепиха, водяник, некоторые сорта меда, орехах, цветная и кочанная капуста, гречка, крестоцветные, плоды пассифлоры (Passiflora caerulea) – древовидная лиана семейства страстоцветных; корица; корни шлемника байкальского; красный луговой клевер; люпин, бобы, соя, кожура грейпфрута, петрушка, укроп сельдерей, артишок, листья дерева Ateleia glazioviana Baill, содержащие лютеолин желтые цветки различных растений и их плодов; расторопша пятнистая, Африканское растение Ксилопия эфиопская и кора дерева Zanthoxylum heitzii. В реальности список испытанных антиканцерогенных экстрактов в разы больше, т.к. он включает в себя огромный список трав, корней, плодов, ягод и листьев китайской, корейской, сибирско-алтайской народной медицины. Ксилопия и кора Zanthoxylum heitzii также обладают мощнейшим анти-диабетическими111,112 и антисклеротическими свойствами соответственно113 при этом кора этого дерева является анти-малярийным препаратом. Т.е. вполне возможно, что потребление этой коры допускало появление в популяции пассажирских генов ответственных за предрасположенность к малярии, также как употребление Ксилопии могло способствовать сохранности «диабетических» генов. Кроме того, известно позитивное воздействие, например, дикой черники на эффективность радиотерапии. Это не означает, что нужно все бросить и использовать только чернику для этих целей. Отмеченная высокая эффективность этой ягоды является всего лишь частью мозаики. Наибольшая эффективность достигается комплексным воздействием множества растений, содержащих огромное число необходимых химических компаундов, оказывающих объединенное синергетическое воздействие на состояние клеток.
Почему же современные культивированные растения не обладают такими полезными для людей свойствами? По мере того как происходило одомашнивание растений, отобранных для питания во времена кроманьонцев и более поздних охотников-собирателей, одновременно происходил процесс утери или угнетения генов, ответственных за уникальные полезные для человека черты, но не подвергавшихся селективному отбору. Селекционеры бились за урожайность, размеры плодов и т.д. При этом все другие генетические свойства растений деградировали. При этом такая деградация по генетическим причинам носит неизбежный характер. Это связано с тем, что изменение одного гена приводит к мутациям одного-двух других и бесчисленным эпигенетическим изменениям. Для оценки масштабов модификации геномов нашей растительной пищи необходимо иметь в виду, что за последние 12 тысяч лет в процессе селекции у сельскохозяйственных растений были изменены тысячи генов.
Одним из путей восстановления полезных свойств растений является обратная гибридизация современных растений с дикими вариантами, которые в действительности являются не только их родственниками, а скорее их предками, поскольку за относительно короткий срок Неолитической революции геномы диких растений практически не изменились. И это уникальная возможность восстановления генетических ресурсов растений, необходимых для человека, которая дает некоторые надежды на будущее.
Так, например, дикорастущее какао один из мощнейших суперфудов на Земле8. Шоколад, производимый из какао бобов, является одним из наиболее популярных пищевых продуктов в мире с огромными объёмами производства на многие миллиарды долларов в год. Однако у культивируемого какао существует одна, но большая проблема – оно утеряло свое генетическое разнообразие, которое делает его низкоурожайным и уязвимым к насекомым, бактериям, болезням и вариациям климата в естественных условиях. Для компенсации биологической деградации культивируемое какао является наиболее агрохимически интенсивной возделываемой культурой в мире. Но никто еще не отменил непреложного закона, что биологическое разнообразие ведет к улучшению состояния любой экосистемы, который действует как для крупных природных систем, так и для их отдельных компонент в виде экологического сообщества тропического леса с деревьями Какао в том числе. Примерно 10 миллионов лет эволюции дикорастущего какао в составе такой экосистемы привели его к исключительно высокому генетическому разнообразию в производстве различных соединений метаболизма, которые и делают его суперфудом. Но падение генетических вариаций в современных сортах культивируемого какао, способствовало потере его живительных свойств для человека. Между прочим, исследования стиля жизни людей проживших более 115 лет не нашли ни одной общей черты в их образе жизни, кроме той, что большинство из них любили шоколад.
А там, где растения и прочая живность сохранили свое дикое состояние и биоразнообразие, то исследования114 80 -летних жителей народа Чиманей (Tsimane) – охотников собирателей Боливийской Амазонки показали, что состояние их сосудов соответствует сосудам пятидесятилетних американцев. Эти люди имеют наименьший «сосудистый» возраст среди всех народов Земли. Большинство чиманей старше 75 лет имеет риск заболеть болезнью сердца в 6 раз меньше, чем американец, европеец или азиат такого же возраста. При сравнении стиля питания авторы114 делают упор, что высокий уровень здоровья сосудов связан с композицией жиров, углеводов, белков и с особенно высоким разнообразием - не менее 10 - 15 типов каждого из следующих растительных продуктов: зерен, бобов, листьев, корней, стеблей, клубней, цветков, других частей растений в натуральной или ферментированной форме (в общем, более 140 – 150 растительных продуктов в любом сезоне) в их диете. Все это в сочетании с активным образом жизни расширяет эпигенетический ландшафт членов племени. Т.е. основная причина, я уверен, кроется в широчайшем разнообразии химических компаундов из растительной части их диеты, которую обеспечивает им напрямую или через мясо животных, птиц и рыб девственная природа Амазонки.
Внедрение в их жизнь моторизированных лодок и других инструментов, облегчающих жизнь, не привело к росту заболеваемости сосудов, поскольку даже при определенном уменьшении физической активности, уровень содержания разнообразной растительности в их диете, по крайней мере, не изменился. Но, скорее всего, даже несколько возрос, благодаря более широкому ареалу добычи и возможности обмена с соседними племенами другими съедобными растениями и живностью. Конечно, свою роль сыграло также богатство окружающей фауны, обеспечивающей поставку белков и жиров.
Питание может определять намного более тесное взаимодействие геномных матриц, чем подразумевается обычно. Многочисленные исследования доказали, что соединения, поступающие в составе антропной диеты8, которые отвечают за растительный метаболизм, кроме того, что улучшают общее здоровье, улучшают мозговую деятельность, память, позволяют восстанавливать когнитивные нарушения и препятствуют процессу старения. Кроме энергии и необходимых материалов для метаболизма организма, когда мы едим натуральную пищу, то получаем не только белки, жиры, углеводы, витамины и т.п., мы также получаем генетически модулированную информацию из еды. Было обнаружено, что растительная микроРНК (класс малых, некодирующих РНК) попадает в кровь и ткани, преодолевая пищеварительную систему и взаимодействуя с геномом клеток, влияет на физиологию потребителя пищи115. Это является принципиально новым в передаче информации от натуральной пищи к геному организмов. Это особенно важно потому, что спектр функций молекул РНК, по-видимому, достаточно широк – в числе прочих известных и неизвестных функций они могут хранить генетическую информацию, инициировать экспрессию генов и катализировать определенные реакции.
Каждая клетка имеет сотни видов эндогенных микро РНК, которые контролируют экспрессию генов. Но исследования показали, что экзогенные растительные микроРНК, также имеются в тканях многих животных и человека. Кроме того, в дальнейших исследованиях другой командой ученых в крови были обнаружены микроРНК кукурузы, риса, ячменя, сои, винограда и некоторых других видов, традиционно входящих в рацион питания множества людей116. Также исследователи из Jean Mayer Human Nutrition Research Center on Aging (USDA HNRCA) в Tufts University обнаружили микро РНК, которые участвуют во взаимодействии генома пищи и человека117.
Результаты этих работ свидетельствуют о том, что спектр этих регулирующих эпигенетику микроРНК в крови зависит от рациона и что регуляторные микроРНК растений способны попадать из крови в клетки и там влиять на процессы, происходящие в организме, так же, как эндогенные РНК.
МикроРНК так же, как и «большие» РНК118, часто участвуют в перекрестных взаимодействиях в процессах трансляции гена в белок. Это проявляется в том, что они не очень избирательно присоединяются к различным РНК для изменения их работы. Т.е. даже эволюционно законсервированные эндогенные микроРНК, которые являются общими для многих живых существ от насекомых до человека, ведут себя совершенно различно в организмах разных видов. Но более того, они продолжают свою видовую дифференциацию внутри организма и ведут себя различным образом, например, в различных тканях человека119. То же самое относится в еще большей степени к экзогенным микроРНК. Такая низкая специфичность взаимодействия микроРНК со своими РНК целями ведет к тому, что в разных тканях они меняют экспрессию генов различным образом: где-то инициируют производство одних белков, где-то - других, а где-то, наоборот, полностью останавливают их производство. Кроме того, известно, что тысячи экзогенных коротких молекул РНК с разнообразнейшими последовательностями в цепи защищают геном от внедрения вирусной ДНК, транспозонов и могут изменять состояние экспрессии некоторых генов216 Т.е. картина в этой сфере взаимодействия пищи и организмов неимоверно сложна и пока не поддается аналитическому разрешению.
Но, тем не менее, на системном уровне можно сделать, кроме всего прочего, важный вывод о том, что существующий в природе перенос генетической информации от натуральной пищи полностью отсутствует в переработанной пище. Более того, даже натуральные продукты современного сельского хозяйства, которые мы считаем полезными для здоровья, несут нам часто ошибочную, а значит, и вредную генетическую информацию. Это тем более важно, что существует связь между этими микро РНК и сопротивляемостью клеток для радиации183. А уровень подверженности радиации очень важная характеристика мутагенности наших геномов. Эти исследования также демонстрируют потенциальную опасность генетически модифицированной пищи для человека. В силу того, что микробиом нашего кишечника - самый метаболически активный орган человеческого тела, то поступление ошибочных РНК от дизантропной пищи может очень существенно повлиять на здоровье. Малые РНК, которые играют центральную роль в эпигенетических процессах, поступают из диеты родителей через сперму и яйцеклетку и оказывают очень существенное влияние на метаболизм эмбриона и экспрессию генов в раннем онтогенезе.
По данным источников ВОЗ за последние 40 лет распространенность сахарного диабета 2 – ого типа (T2D), а это 90 % всех случаев диабета, растет с распространением ожирения. Исходя из этого, медицинским сообществом ожирение рассматривается как причина диабета. Но мало кто из занимающихся этой проблемой задается вопросом: почему многие страдающие ожирением люди не болеют диабетом? В настоящей книге излагаются аргументы в поддержку сомнения в такой общепринятой причинно-следственной связи между ожирением и диабетом. Согласно многочисленным данным, приведенным здесь и в работе8 диабет является результатом дизантропности нашей диеты, а ожирение защитной реакцией на начальное диабетное состояние. Если считать, что ожирение при диабете T2D является защитной реакцией организма на диабет и, возможно, на другие дегенеративные заболевания, включая рак, то становится понятным, почему люди, обладающие повышенным весом, очень часто остаются абсолютно здоровыми, а при заболевании имеют шансы на более длительную жизнь, чем худые пациенты.
Сомнения в том, что ожирение является первопричиной диабета, опирается на отсутствие понимания механизмов взаимодействия жира и диабета второго типа в научном сообществе. Это, кстати, проявляется в том, что ответственные профессионалы никогда не рекомендуют бариатрические операции снижения веса, специфически, для лечения диабета. Ремиссия диабета, наблюдающаяся у двух третей больных ожирением после операции установки байпасов или бандажей, вполне возможно происходит не из-за похудания пациентов, а вследствие изменений в регуляции желудочно-кишечных гормонов в существенно уменьшившейся по объему полости желудка или части кишечника. Об этом свидетельствует то, что улучшение по диабету начинается немедленно после операции до начала потери веса. Т.е. эти изменения, стимулирующие вариации в производстве гормонов, не связанны с похудением пациента207. Достоверные наблюдения за отдаленными (свыше 5 лет) результатами бариатрической хирургии пока не проводились.
Исследования T2D животных, в частности у медведей120, помогает прийти к весьма неожиданным, для традиционной точки зрения, выводам. Первый - T2D служит для определенных биологических целей, и второй - он может быть обратимым состоянием при смене режима питания. Например, перед зимней спячкой медведи находятся в состоянии ожирения, но обретают диабет второго типа (T2D) только через несколько недель спячки. И самое неожиданное, что как-то излечиваются от него весной.
У человека с T2D клетки частично теряют способность реагировать на гормон инсулин, и в то же время поджелудочная железа не может производить достаточно инсулина для правильного функционирования. Это ведет к тому, что большое количество глюкозы находится в крови вместо того, чтобы быть в клетках превращено в энергию. Команда исследователей120 сделала на примере медведей неожиданное открытие, что когда они наиболее жирные, то обретают максимальную чувствительность к инсулину, т.е. максимально далеки от состояния T2D. Конечно, это противоречит распространённым представлениям, что именно ожирение приводит к T2D.
Согласно мнению авторов работы существует определенный дуализм: клеточный механизм, ведущий к ожирению, по крайней мере, у части населения вопреки устоявшейся догме может защищать их от развития T2D. Но у другой части населения ситуация может быть полностью противоположной – механизм ведущий их к T2D в действительности может предохранять их от ожирения. В последнем случае наступает более тяжелый, так называемый диабет худых.
Обнаружено, что женщины, которые прибавляют в весе более 2.5 % в год в течение нескольких лет, имеют в три раза больше шансов получить диабет беременных, чем те, кто удерживает постоянный вес. Даже женщины, которые изначально имели вес в норме или заметно ниже ее, но прибавлявшие в весе в том же темпе, имели тот же рост шансов обретения диабета при беременности, даже если они оставались в рамках нормального здорового веса121. Все это означает, что вероятность диабета беременных не зависит от абсолютных показателей веса женщин, а только от динамики его роста.
Во-первых, это противоречит мнению большинства врачей, которые именно вес считают признаком, отвечающим за высокие шансы диабета беременных.
Во-вторых, это подтверждает то, что именно постоянная прибавка веса, под воздействием экспрессии какого-то локуса генома, является ранним признаком пред-диабетного состояния.
В-третьих, это отчасти подтверждает идею того, что ожирение является защитной реакцией на будущий диабет в пред-диабетном состоянии. Поскольку именно у поправляющихся женщин с предрасположенным к диабету метаболизмом, он проявляется во время беременности. Вполне возможно также, что диабет беременных является спусковым крючком для реализации жировых запасов организма женщины в интересах плода и самой женщины, также как это происходит у медведей в спячке. В отсутствие жировых запасов диабет мог бы нанести больший ущерб, организму женщины, влияя на течение болезни по сценарию диабета худых. Об этом свидетельствует тот факт, что в абсолютном большинстве случаев диабет исчезает после родов. Но все же на уровне генома он остается.
То, что T2D во многих случаях не следствие ожирения, а скорее его первопричина, подтверждается данными работ122,123, согласно которым, казалось бы, полностью купированный диабет беременных, все же увеличивает риск пожизненного ожирения их потомства женского рода, и детей обеих полов в возрасте 9 – 11 лет. Это означает, что остаточное существование диабета беременных в геноме первично по отношению к ожирению и склонность к диабету наследуется и проявляет себя в потомстве.
Хотя, ожирение характерно для подавляющего большинства (80 %) пациентов с диабетом, но с увеличением массы тела вероятность ранней смерти пациентов уменьшается. На этой основе описан124 так называемый «парадокса ожирения», который также независимо подтверждается статистикой пациентов с хронической сердечной недостаточностью и болезнями почек. Выводы построены на основе мета-анализа 20 статей, опубликованных до 2015 года. В анализе использовались данные о смертности за период около 17 лет среди 250 тысяч пациентов диабетом T2D в зависимости от индекса массы тела и было обнаружено, что избыточный вес уменьшает риск смерти. В случае наличия болезней сердца, отрицательная динамика оказалась еще более выраженной: после исследования результатов почти 20 тысяч пациентов с диабетом исследователи получили, что избыточный вес, в отличие от нормального, на 15 процентов сокращает вероятность ранней смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Тоже относится к пациентам с болезнями почек.
Результаты согласуются с данными других работ, которые также выявили снижение смертности у пациентов с избыточным весом и диабетом старше 65 лет. Однако врачи всего мира с упорством, достойным любого другого применения, настаивают, что для лечения сахарного диабета 2‑го типа пациенты с ожирением должны немедленно заняться снижением массы тела до нормы.
Не отстает и российское здравоохранение, и вместо того чтобы добиваться лечения болезней похоже, что, как всегда, борется с симптомами. Согласно приказу Минздрава РФ от 24 июня 2010 г. N 474н ««Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «диетология»» Российские врачи-диетологи не должны пытаться предотвратить ожирение с помощью лечения основного заболевания, а должны лишь осуществлять наблюдение и лечение уже больных пациентов:
- с избыточной массой тела и ожирением I - III степени;
- с алиментарно-зависимыми заболеваниями;
- страдающих синдромом нарушенного пищеварения и всасывания;
- имеющих нарушения пищевого статуса.
Т.е. настаивая на снижении массы тела для тех, кто имеет избыточный вес, врачи фактически подталкивают, по крайней мере, часть пациентов к ранней смерти. Хотя, основываясь на общеизвестных данных приведенных выше, можно прийти к заключению, что не ожирение является фактором риска диабета, а существование диабета на наследственном уровне (генетическом или эпигенетическом), является причиной ожирения, которое является защитной реакцией на возникновение диабета. С этой точки зрения становится понятным, почему многие люди с избыточным весом никогда не страдают диабетом. Защита сработала!
Наиболее важным фактором является степень дизантропии8 диеты пациента (и/или эпигенетический сбой у его матери во время беременности), а не общее число потребленных калорий. Это подтверждается результатами подробных биохимических исследований широкого набора метаболитов при питании идентичных близнецов в контексте риска возникновения T2D125. Из уже упоминавшихся публикаций известно, что, например, взрослые люди с нормальным весом имеют больший риск умереть в случае обнаружения у них T2D, чем те, кто пожирней. При этом число диабетиков с нормальным весом растет быстрее, чем с ожирением126,127. Хотя все сказанное выше о смертности не относится к случаям экстремального ожирения. Все это относится не только к диабету. Например, имеются исследования128, что ограничение набора веса при беременности, которое традиционно рекомендуется, на самом деле нисколько не уменьшает риск и интенсивность осложнений, якобы связанных с ожирением.
Однако апологеты того, что именно ожирение способствует диабету, приводят свои примеры8: симптомы диабета слабеют или исчезают в популяциях, страдающих от голода; или у аборигенов Австралии перешедших от оседлого образа к собирательству и охоте; диабет также ослабевает у шведов, перешедших на средиземноморскую диету.
Однако рассмотрим эти примеры с точки зрения излагаемого подхода. При голодании наблюдается дефицит биохимических компонентов в геноме клеток, что позволяет уменьшить транскрипцию генов, ответственных за диабет. Так что возможно, что похудение при голодании только сопутствующий фактор для исчезновения симптомов диабета.
Переход аборигенов в режим охотников-собирателей обеспечивал их антропной диетой8, которая, благодаря структурной когерентности с внешней экосистемой, восстанавливала свойственный им эпигенетический ландшафт. Так что похудение их в процессе охоты-собирательства носило сопутствующий характер. Абсолютно то же самое относится к шведам, перешедшим на средиземноморскую диету.
В качестве обратного примера, есть наблюдения йеменских и эфиопских евреев, среди которых при переезде в Израиль существенно увеличилась доля диабетиков. Но это также легко объяснимо сменой диеты, которая не соответствует унаследованному эпигенетическому ландшафту эмигрантов. Диабет растет во многих странах третьего мира, но прямой причиной этого является не адаптированность эпигенетического ландшафта геномов большинства населения этих стран к Западному стилю питания.
А о том, что ожирение не является первопричиной болезни, свидетельствует отчасти тот факт, что среди людей с одинаковым ожирением вероятность обрести диабет ниже у тех, кто придерживается средиземноморской диеты. Т.е. не сам факт ожирения, а именно диета, влияющая на эпигенетический ландшафт, оказывает доминантное влияние на возникновение диабета.
Но весьма интересным фактом является то, что носители Западного стиля жизни и питания европейцы (в широком смысле белые австралийцы, новозеландцы, американцы) страдают диабетом заметно реже, чем перенимающие их стиль питания жители других стран8. Это связано, скорее всего, с тем, что эпигенетический ландшафт этой популяции возник за последние 70 – 50 тысяч лет при переселении кроманьонцев в Европу. Этот стиль питания характеризуется в целом употреблением высокоэнергетических продуктов (мяса и другой белковой пищи) и растительности северных территорий, к которым эпигенетически приспособился геном европейского кроманьонца.
Известно, что диабет 1 –ого типа, сердечно-сосудистые заболевания и рак связаны с диетой и генами11,129. Недавнее исследования также показали, что изучение диеты индивида является наилучшим способом определения риска диабета 2 – ого типа(T2D) 130.
Наследуемые различия в характерных эпигенетических ландшафтах генома европейцев и остальных популяций до сих пор существенны и проявляют себя в виде повышенной частоты диабета, рака и прочего у современных иммигрантов из некоторых частей планеты в Европу и в США. Особенно критична ситуация для африканцев волею судеб, эмигрировавших из зоны Африканских в зону Западных диет. Они никогда не были в Европе и расхождения в эпигенетических ландшафтах геномов с европейцами у них особенно велики.
Таким образом, ожирение и T2D не являются исключительно негативным аспектом эволюции человека, как на этом настаивают некоторые исследователи131, а скорее результат негативного дизантропного развития человеческой диеты с начала Неолитической революции8. До тех пор, пока все жили в эволюционно свойственном окружении с эволюционно свойственной (антропной) пищей все было очень хорошо. Но природа не может преодолеть быстрые, драматические и неожиданные изменения в диетах популяций, что, в конечном счете, ведет к росту вероятности дегенеративных заболеваний в определенных популяциях, начиная с T2D, рака и далее «на каждой остановке».
Влияние диеты на эпигенетический ландшафт генома очень существенно. При наблюдении за 386 близнецами со средним возрастом 69 лет в течении 20 лет ученые определили 1316 вариантов метилирования, которые связаны с возрастом. Что интересно ни один из них не зависел от наследственных факторов. Напротив, с течением времени картина метилирования у близнецов различалась все больше, т.е. зависели от эпигенетических факторов. Идентичные близнецы при рождении имеют на 100 % одинаковые геномы. Однако после большей части прожитой жизни исследователи обнаружили, что некоторые из них болеют T2D, а другие в своей паре – нет132. Геномы организмов реагируют на внешние воздействия изменением эпигенетического статуса генов изменением уровнем метилирования. Именно поэтому болеющие и здоровые близнецы имеют разницу в эпигеноме – уровень метилирования ДНК отличается в более чем в тысяче участков генома, они имеют также разницу в самом генетическом коде, которая возникла как последствия транспозонной активности с дупликациями или вырезаниям из макромолекулы малых последовательностей ДНК вследствие дизантропного питания. Согласно мнениям авторов статьи, именно последнее явилось триггером смены паттерна метилирования и, в конечном случае, T2D.
Важно отметить, что еще один тезис, усиленно культивируемый многими врачами, о том, что употребление алкоголя ведет к диабету, является полностью несостоятельным86. Дело, по-видимому, в том, что потребление алкоголя в виде вина и других напитков расширяет эпигенетический ландшафт генома человека. Полное отсутствие алкоголя в диете сужает эпигенетический ландшафт и увеличивает рис заболевания диабетом. Исследования связи возникновения диабета и потребления алкоголя86 на примере свыше 70 тысяч мужчин (28,704) и женщин (41,847) позволили заключить, что вероятность диабета наименьшая у мужчин, употребляющих 14 стандартных бокалов (125 мл) алкоголя в неделю в виде натурального вина и у женщин – при 9 бокалах. Вероятность диабета ниже даже у употребляющих много больше, чем у совсем непьющих. Важно отметить, что вино наиболее эффективно препятствует возникновению диабета по сравнению с чистым алкоголем. Очевидно, это связано с большим количеством флавонолов в натуральном вине. Однако сильно пьющие (особенно, водку) люди имеют шанс получить диабет наравне с непьющими.
То же самое относится к пожилым людям, умерено употребляющим алкоголь. Это не только снижает смертность, но и позволяет избежать старческой деменции и других поражений когнитивных функций в старшем возрасте по сравнению с совсем непьющими людьми87.
Согласно недавним предсказаниям, к 30-ым годам текущего столетия половина американцев будет иметь диабет или пред-диабетное состояние. Но некоторые исследования считают даже эти предсказания заниженными, поскольку занижаются текущие показатели смертности от диабета133. Генетика позволяет определить тот момент, когда эволюция наших предков пошла с точки зрения диабета по ошибочному пути. Это случилось около 3 миллионов лет назад, когда предки людей поимели мутацию гена "CMAH", которая сделала их более уязвимыми диабету, чем всех других млекопитающих.
Но потеря функциональности этого гена после дивергенции генетической линии наших предков от остальных человекообразных имела положительное значение для человечества. Потеря функций этого гена позволила расти нашему мозгу довольно долго после рождения, что отчасти обеспечило человечеству то место в природе, которое оно занимает сейчас. И этот факт подтверждает концепцию, проповедуемую в работе10 и некоторых других8 - 9, что уязвимость человечества к дегенеративным заболеваниям: диабету, раку, Альцгеймеру и т.д., связана именно с ростом наших когнитивных возможностей – воистину «горе от ума»!
В то же время, согласно палеонтологическим исследованиям углеродных сигналов134 и микроскопии стирания зубов, африканские гоминиды начали разнообразить свою диету добавкой в нее семян и трав. Анализ зубной эмали в останках приматов свидетельствует о том, что примерно до периода 3.5 – 3 миллионов лет назад африканские гоминиды питались в стиле современных шимпанзе – из растительной пищи, употребляя только фрукты и некоторые листья. Об этом свидетельствуют так называемые С3 сигналы, относящиеся к фотосинтезу деревьев и кустов. По-видимому, СМАН и/или одновременные с ней другие мутации привели к смене диеты на меню с дополнительными С4 сигналами фотосинтеза от травы и семян, которая явилась отчасти очередным необходимым шагом на пути эволюции гоминидов в человека.
Т.е. если гоминиды рода Хомо, произошедшие из австралопитеков, как, например, знаменитая жившая около 3 -х миллионов лет назад Люси (Lucy), – считающаяся праматерью современных людей – расширяла свой набор продуктов питания добавляя к С3 плодам С4 растения. В то же время другой, одновременно с ней проживающий в восточной Африке прямоходящий гоминид - Парантроп (Paranthropus boisei), совершил эволюционную «ошибку», решив специализироваться исключительно на передовой для тогдашних приматов диете типа С4. В результате Парантропы исчезли около миллиона лет назад, а вы, дорогие читатели из другого рода Хомо, существуете и поныне. Так что роль разнообразия меню в нашей диете была исключительно велика уже во времена Люси.
Возвращаясь к вопросам ожирения и T2D, как уже указывалось выше, больше всего их проявлений вместе и порознь в странах с высоким уровнем мигрантов, мигрировавших в соответствующие страны в течение последних 200 лет. Большинство людей с ожирением проживает в Австралии, США, Южной Америке, Великобритании. Перечисленные страны и континенты на настоящее время почти полностью состоят из иммигрантов. Только в Великобритании число иммигрантов не так велико, но это иммигранты из Индии и Пакистана, нативная диета которых сильно отличается от принятой в Соединенном Королевстве. В странах Европы, особенно Восточной, включая Россию, их существенно меньше.
В чем же причина такого распределения людей с ожирением в мире? Очевидной причиной является то, что наследуемый эпигенетический ландшафт части иммигрантов так и не смог приспособиться к диете их новых стран проживания. При этом эффект наиболее значителен для этнически наиболее отличных от остальных групп в популяции. Но в то же время рост случаев ожирения и диабета в странах южной Азии и других местах демонстрирует, что это связано так сказать с особым типом эмиграции – диетической. В большинстве этих стран интенсивно идет отказ от местной традиционной диеты в пользу диеты Западного типа. Об этом свидетельствуют большое число публикаций о заболеваемости диабетом и раком во всех регионах Земли мире.
Таким образом, наследование во многих поколениях эпигенетического ландшафта у людей имеет очень существенное значение. Результаты исследований, приведенные в работе135 демонстрируют, что почти 70 % случаев T2D в ближайшее десятилетие будут касаться стран третьего мира и отчасти России. Обычно считается, что высококалорийная диета ведет к ожирению. Однако вопреки этой устоявшейся точке зрения, нормальная диета у людей в намного большем числе случаев, чем учитывается профессионалами в этой области, может также вести к ожирению, если их предки подвергались голоданию в течении нескольких поколений.
Развивающиеся азиатские страны в последние 50 лет добились впечатляющего роста экономики и калорийности питания. Однако эпигенетический ландшафт этих популяций по-прежнему соответствует ландшафту былых голодных времен несколько поколений назад, который не отвечает изменившейся диете населения. В нем не существует транскрипционного ландшафта, компенсирующего изменения диеты – они до сих пор запасают в организмах излишки жира, как ни странно, даже при низкой калорийности еды136.
В исследовании135 изучалось влияние голодания на протяжение 50 поколений лабораторных крыс, которые к концу цикла голодания, питались в течение двух поколений по нормальной диете. Было получено, что после 50 поколений голодания даже два поколения нормального питания не смогли изменить, сложившийся в прежних поколениях эпигеном. Крысы в этом случае чаще страдали диабетом и другими метаболическими синдромами, включая сердечнососудистые заболевания, по сравнению с контрольной группой.
Необходимо отметить, что эти исследования важны для предотвращения диабета, например, индийского или пакистанского населения, мигрирующего в Западные страны и имеющие риск смены диеты. Не только голодание предков, но и другие эпигенетические факторы, которые бенефициарны, например, для азиатов при естественной диете родных их родителям стран, могут оказаться спусковым фактором диабета при другой диете.
Диеты, связанные с ограничением потребляемых калорий, иногда демонстрируют хорошие результаты для роста продолжительности жизни от насекомых до грызунов в лабораториях. Но учитывая гетерогенность человеческой популяции, очень трудно ожидать, что лечебное голодание принесет такую же пользу для долгожительства людей. Особенно это касается тех, кто уже использует достаточно здоровую диету и другие факторы среды, например, в некоторых местах Итальянского побережья уже проживает множество людей, имеющих возраст свыше 100 лет. Даже эксперименты на генетически гетерогенных диких грызунах, а не на лабораторных животных, не показали роста средней продолжительности жизни при ограничении калорий137. Хотя рост максимальной продолжительности жизни был продемонстрирован. Это позволяет предположить, что вариация ответов на голодание зависит от вариации геномов и эпигеномов индивидуальных организмов, как у диких крыс, так и у людей.
Всемирная организация здравоохранения считает, что число случаев заболевания раком возрастет в ближайшие 20 лет на 70%. В том числе это связано с эпигенетическим диссонансом обусловленный регионом происхождения предков мигрантов и местными условиями диеты. Эпигенетическая общность биологии диабета и рака подчеркивается многочисленными фактами того, что лекарства для лечения диабета часто помогают при раке138,139. Поэтому изучение миграция населения с точки зрения распространения рака в той или иной популяции, вполне может способствовать лучшему пониманию распространения диабета.
Как уже отмечалось выше, в США у мужчин с африканскими корнями в 2 раза выше вероятность заболевания раком. По-видимому, это связано с тем, что несмотря на то, что прошло около 200 лет с периода принудительного завоза рабов из Африки, их эпигеном так и не смог полностью перестроиться к Западной диете. Но в тоже время необходимо отметить, что случаев рака среди африканских потомков с Карибских островов, переселившихся в США намного меньше. Более того уровень рака среди этой категории наинижайший в США по сравнению с другими этническими группами. Что связано с тем, что они в период жизни на Карибах и, даже после переселения в США, начиная с послевоенного времени, продолжали придерживаться своей традиционной диеты, имеющей корни в африканском периоде их существования. Хотя, как это ни парадоксально, сейчас число случаев рака и диабета на Карибах растет. Это связано с ростом применения Западной диеты на Карибах за последние 40 лет. Особенно велик процент ожирения населения на, например Багамских островах, в которых уровень проникновения западной диеты и диабета исключительно велик. Уровень заболеваемости несколько спадает по мере удаления от США географически (Барбадос) или политически (Куба).
Также и в женской популяции афроамериканцев, напрямую переселившихся из Африки, сохранился традиционный для африканских предков эпигенетический ландшафт генома, при котором употребление не свойственной для них лактозы, вызывает уменьшение устойчивости генома к распаду фолдинга самосборки и этим увеличивает риск рака140. В частности, у черных женщин в США чаще, чем у белых, наблюдаются особо агрессивные субтипы рака груди и более высокая смертность от этого рака141.
Потребление кальция (исключая кальций из таблеток) может улучшить ситуацию по причинам того, что кальций в достаточно больших количествах присутствовал в традиционной антропной для них диете в Африке. Это является очередной иллюстрацией того как изменения диеты в течении нескольких поколений могут влиять на развитие дегенеративных заболеваний. Поэтому можно предположить, что более близкое соответствие антропной диете для этой популяции и для других может обеспечить хорошую защиту от дегенеративных состояний. К сожалению, для достижения максимального эффекта такой переход в эпигеноме, возможно, потребует нескольких поколений.
Кроме диабета и рака, описанные выше проблемы касаются и других заболеваний. К ним относится, например, множественный (рассеянный) склероз (МС). Эта болезнь также как диабет, рак и некоторые другие заболевания, возникает из комбинации генетических и диетических факторов. Ранее предполагалось, что МС начинается при бактериальном заражении. Однако, как показали исследования ученых из института нейробиологии Макса Планка, не вредные бактерии, а наоборот, наша внутренняя микрофлора, необходимая для жизнедеятельности, является спусковым крючком для заболевания142. При этом команду на нажимание курка отдает дизантропная диета, которая определяет изменения в микробиоме нашего кишечника. Гены ответственные за МС, не проявлялись во время развития в локальных популяциях Южной Азии в последние тысячи лет. Возможно, что они были бенефициарны для здоровья местного населения в силу присутствия тех или иных угроз (различных лихорадок) из окружающей среды. Внимательный анализ свидетельствует, что именно замещение локальной диеты в течении 20 -го века на Западную диету в Южной Азии, привело к учащению случаев МС. Т.е. сложившаяся веками диета создала определённый эпигенетический ландшафт, компенсирующий работу генов ответственных за возникновение МС. Но быстрые изменения в режиме питания не могут поддерживать эволюционно сложившийся эпигенетический ландшафт, компенсация исчезает и потому риски заболевания возрастают.
Добиться коррекции такого состояния популяции лекарственными средствами не удается. Дело здесь в том, что технология поиска лекарств на каждую генную мишень при возрастных заболеваниях: T2D, Альцгеймер, МС, рак и т.д., не работает. Использование “Big Data” не позволяет со 100% точностью определить генную мишень при любом дегенеративном заболевании. При этом воздействие даже на выявленную мишень при заболевании конкретного пациента не помогает. Например, при диабете T2D на возникновение заболевания оказывают влияние различные гены, которые находятся, в основном, в двух локусах. При лекарственном воздействии на одни гены начинают работать другие, которые поддерживают болезненное состояние. Т.е. проблема не только в том, что в темной комнате нет черной кошки, которую трудно поймать. А скорее всего, черных кошек в этой комнате несколько: две или больше.
Для поддержания необходимой динамической структуры генома человека очень важно биологическое разнообразие окружающей среды в целом и состава пищи, в частности. Согласно недавно опубликованным в журнале Science исследованиям, биологическое разнообразие окружающей среды уменьшает уровень заболеваний различными инфекциями в десять и более раз236. Это тем более относится к биоорганическому разнообразию в диете, благодаря которому достигается широкий набор эпиаллелей и диапазон экспрессии генов. Увеличение степени разнообразия пищи до антропного уровня может уменьшить частоту заболеваний и облегчить условия их протекания в десятки раз8. Многие натуральные продукты живой природы могут угнетать развитие рака кишечника143 и других видов рака, как показано в обзоре144, через так называемую эпигенетическую модуляцию, т.е. расширение эпигенетического ландшафта.
Документально подтвержденные исследования поставок пищи на глобальном уровне145 подтвердили, что за последние пять десятилетий диета примерно 40 % населения всего мира ускоренно приобретала все более гомогенный характер. Люди всего мира потребляют все более короткий список зерновых: пшеницу, рожь, рис, кукурузу, сою и картошку вместе с молочными продуктами. В категории растительных жиров начинают доминировать продукты типа пальмового масла, которые вызывают сомнения у многих специалистов о безопасности применения его в диете большинства населения планеты.
Эти продукты важны для предотвращения массового голода на планете, но они разрушают исторически существовавшее разнообразие потребляемых населением продуктов. Это особенно относится к потреблению растительной пищи, набор и качество которой страдает. Многие виды традиционных зерновых: сорго, просо, гречка, а также корнеплодов, таких, как сладкий картофель, маниока и ямс, исчезают из рациона локальных популяций. И этот список можно продлить на сотни наименований зерновых, овощей, растений и фруктов по всему миру. Например, нутриологически богатые клубни Ока (lat. Oca), прежде выращиваемые и широко потребляемые в Андах, практически исчезли из списка возделываемых культур. Другие локальные культуры сельского хозяйства испытывают существенное падение производства, спроса и потребления.
Сужение разнообразия потребляемых продуктов, и связанные с этим, изменения в диете несвойственные для локальных популяций в разных частях планеты, оказывают негативное влияние на сложившиеся эпигенетические ландшафты геномов этих популяций. Часть несвойственных местному населению нутриологических компонент глобальных диет не могут быть эффективно утилизированы метаболизмом в силу малой распространённости, соответствующих эпиаллелей в популяции. Без всякой физической эмиграции населения со своих территорий в реальности происходит диетологическая эмиграция, которая ведет к ускорению старения, росту числа случаев диабета, рака и других дегенеративных заболеваний в местных сообществах. Это становится одной из главнейших проблем здравоохранения, осознанной во многих десятках странах, и до сих пор не осознанной в не меньшем их числе.
Во многих Африканских и Азиатских странах регистрируется любопытный парадокс: по мере того, как диета их населения становится все менее разнообразной в течении многих десятилетий, оно потребляет все больше видов зерновых и других продуктов из набора глобальной торговли. Т.е. вместо потребления множества традиционных продуктов из местных растений, в их диету в большом масштабе внедряются несвойственные пшеница, рожь, картошка и т.д. Почти все преобразования в развивающихся странах, связанные с глобализацией, такие, как урбанизация, развитие промышленности, либерализация торговли, стандартизация и унификация с Западом, приводит к уменьшению разнообразия питания в части употребления сотен местных продуктов, которые, однако, жизненно необходимы для поддержания традиционного для этих популяций эпигенетических ландшафтов генома. Все страны без исключения, испытывающие резкую смену традиционных диет, имеют огромные проблемы в сфере здоровья населения. Как и популяции их жителей, эмигрировавших на Запад и сменивших диету.
Однако исследования социо-экономических последствий хорошего диверсифицированного питания населения показывают, что результаты этого не совсем однозначны146. Например, хорошо и правильно питающиеся люди имеют тенденцию иметь продолжительность жизни много дольше 65 лет. Хотя возможно, что благодаря правильному питанию они проводят меньше времени в госпиталях, но, тем не менее, в силу высокой продолжительности жизни, они намного больше используют другие медицинские сервисы, такие, как поликлиника, профилактические мероприятия, обследования и субсидируемую государством фармацевтику, чем те, кто не придерживается максимально разнообразной диеты. В реальности распространенное ожидание, что забота о разнообразии диеты населения, означает здоровый народ с меньшими затратами на здравоохранение, оправдывается, возможно, только в департаменте скорой помощи. Разнообразная диета для расширения эпигенетического ландшафта генома популяции, может быть достаточна затратная в целом для общества и приводить к проблемам доступа к хорошей пище для бедной части населения. И к тому же страна в целом, при хорошей политике государства в области обеспечения населения разнообразной антропной пищей, будет неизбежно вовлечена в дополнительные медицинские расходы на стареющее население. Поэтому политики так мало проявляют интереса к улучшению общественного питания в направление большего разнообразия и здоровья. А то, что употребление разнообразной растительной пищи даже в рамках современных весьма несовершенных диет приносит некоторую заметную пользу здоровью, было продемонстрировано результатами работы147. Исследование более чем 130 тысяч участников со средним возрастом около 50 лет (65 % женщин) показали, что каждые 10 % роста потребления животного протеина по сравнению со средним значением повышает риск умереть на 2 % от не специфических причин и на 8 % от кардиологических заболеваний.
В то же время употребление больше растительного протеина при 3 % замене ими полной калорийности пищи уменьшало риск помереть от неспецифических причин на 10 % и на 12 % от кардиологических причин. Рост смертности, у предпочитающих животный белок, был выше среди тех, кто курил, употреблял алкоголь, не имел достаточной физической активности, но обладал избыточным весом. В тоже время рост употребления белковой растительной пищи, среди категории обследуемых в возрасте моложе 65 лет и старше 80, давал гораздо более заметный относительный эффект снижения смертности, чем среди других участников. Т.е. именно растительная часть диеты, только слегка ассоциируемая с антропным стилем питания, оказывала решающее влияние на подавление источников дегенеративных заболеваний в геноме человека.
Эти данные также подтверждают излагаемую здесь концепцию, что рост продолжительности жизни у кроманьонцев связан, во-первых, с употреблением в поколениях широко спектра растительной пищи и соответствующим пространственным усложнением структур вторичного и третичного кодирования генома9, и более разнообразным эпигенетическим ландшафтом экспрессии генов. Во-вторых, уменьшение длительности жизни в категориях обследуемых с увеличенным потреблением животных белков, свидетельствует о том, что, как это предполагается в настоящей работе, влияние растительной пищи на геном носит динамический характер: при уменьшении содержания растительной пищи в диете устойчивость пространственных структур к распаду и число эпиаллелей уменьшается, что ведет к множеству дегенеративных заболеваний, главными из которых в начале процесса являются рак и диабет, а позднее, по-видимому, болезнь Альцгеймера и другие10.
Регистрируемое во многих исследованиях наличие тонких отличий метаболизма среди одинаковых животных и людей свидетельствует о том, что метаболизм является системой, высокочувствительной к экспрессии генов организма и к условиям питания. Что особенно важно, у многих организмов связанные с диетой гены эволюционируют существенно быстрее, чем другие гены – белки и регуляторные последовательности «диетических» генов изменяются чаще, чем в среднем по геному. Именно динамизм этой части геномной матрицы человека на индивидуальном и групповом уровне обусловил процесс когнитивной нооэволюции кроманьонцев. А то, что растительный компонент диеты может исключительно сильно влиять на когнитивное развитие человечества, подтверждают исследования воздействия химических соединений диеты на ген Дофаминового Рецептора D4 с 7-мью повторами148, который связывают с различными поведенческими фенотипами, в числе которых исключительно важна именно склонность к инновациям149.
Динамичное состояния генома, также облегчало адаптацию к новым диетам150. В исследованиях151 на модельных системах культур дрожжевых клеток показано, что условия питания динамично влияют на экспрессию специфических генов клеток дрожжей, которые ведут к смене метаболизма и приспособлению к новому источнику питания, т.е. к набору совершенно отличающихся траекторий реакций метаболизма. При этом при наличии двух источников питания среды клетки переходят на источник, который они больше предпочитают и который более свойственен им. И наоборот, при его исчезновении они возвращаются к худшему для них источнику пищи. Т.е. эпиаллели отвечающие за оба варианта питания сохраняются в клетках, и она легко переключается с одного варианта на другой.
Когда исследователи в работе150 изучили эпигенетическую разницу в геномах человека и шимпанзе, они обнаружили огромную разницу в уровне экспрессии тысяч генов клеток различных органов, что свидетельствует о разнице укладки самосборки геномов в трехмерные структуры, несмотря на то, что первичный генетический код шимпанзе и человека почти совпадает.
При обычной эволюции случайные мутации предоставляют естественному отбору материал для работы. В случае крупных животных или человека этот процесс обычно протекает невероятно медленно. Но в то же время на определенном этапе эволюции, при переходе от Homo sapiens (кроманьонца) к Homo sapiens sapiens (современному человеку), наблюдается необычайно быстрый рост продолжительности жизни менопаузных самок и популяции в целом. Т.е. определенные динамичные фрактальные генные комбинации могут сделать часть людей более подверженными влиянию окружающей среды8,9. Многие исследования демонстрируют, что диета может изменить фенотип потомства и, в том числе, продолжительность жизни8 - как одно из проявлений фенотипа. Ускоренная эволюция геномных фракталов, связанных с диетой, отмеченная выше, по-видимому, весьма успешно закрепляет возникающие в геноме динамические эпигенетические состояния в течение небольшого числа поколений. Это же самое наблюдается для животных, у которых существуют менопаузные самки долгожители.
То, что когнитивный отбор растительных компонент диеты влиял на здоровье и долгожительство человека довольно очевидно. Но оказывается, растительные компоненты диеты могут исключительно сильно влиять на когнитивные состояния человека147,148. Гены могут связывать различные аспекты когнитивного и эмоционального состояния людей с потребляемой пищей. Т.е. взаимодействие с растительными добавками к энергетической части диеты являлось фактором отбора в когнитивной эволюции.
Что важно, на Земле примерно 350 - 400 тысяч диких видов растений, из которых мы теоретически можем употреблять 250 – 300 тысяч при наличии определенного воображения, настойчивости и способностей к их кулинарной обработке. Люди в локальных примитивных сообществах употребляют в пищу около 200 - 300 видов диких растений (бушмены) и оценочно около десяти тысяч видов глобально. Половина этой растительной пищи используется как источник белков, калорий и клетчатки, а остальные - в качестве источников необходимых бесчисленных биокомпаундов и микроэлементов.
Необходимо отметить, что современный человек в условиях городской жизни потребляет максимум 30 – 40, а в реальности не более 10 – 15 ухудшенных неолитической революцией растений, выращенных с использованием химикатов и на биорганически обедненных почвах, которые при кулинарной или промышленной переработке очень часто подвергаются варварской химической и термообработке. Все это касается также мяса животных, птиц, и т.д., которые мы потребляем или продуктов аквакультуры6.
То, что биологическое разнообразие, в т.ч. и всеядность, ведет к улучшению состояния любой экосистемы – непреложный закон биологии, который действует как для крупных природных систем, так и для экологического сообщества клеток, которое мы называем организмом. Экосистема с наиболее высоким биологическим разнообразием – широким эпигенетическим ландшафтом генома - наименее подвержена отрицательным воздействиям снижения разнообразия в окружающей среде – временному снижению разнообразия пищи. Именно поэтому разнообразная по составу и суперэффективная по воздействию отдельных компонент на эпигеном клеток Средиземноморская диета является хорошей профилактикой рака груди. И профилактический эффект сохраняется в течение десятилетий и даже пожизненно у женщин, оказавшихся в силу обстоятельств вне действия этой диеты.
Ученые152 из американского Университета Южной Калифорнии пришли к выводу, что так называемая "западная диета" провоцирует развитие болезни Альцгеймера у носителей генов предрасположенности к ней. Также исследования 16000 человек проведенные в Университете Онтарио установили, что в 35% случаев именно «западная диета» вызывает инфаркты в сердечнососудистой системе человека. В условиях, например, средиземноморской диеты, вероятность инфаркта у пациентов существенно меньше, также как болезни Альцгеймера у носителей упомянутой мутации.
Но преимущества Средиземноморской диеты для сердечнососудистых заболеваний, согласно исследованиям153, проявляются исходя из социально-экономического статуса жителей Италии. Заметная польза для уменьшения риска этих типов заболеваний наблюдается для людей с более высоким образовательным уровнем и/или уровнем доходов, чем в среднем по стране. При этом в работе также отмечено, что люди из этих групп имеют существенно более разнообразную диету в смысле потребления морепродуктов, зелени, фруктов и овощей, чем граждане из низко обеспеченных слоев населения. Т.е. эти наблюдения согласуются с нашей позицией, что для исключения возрастных дегенеративных заболеваний с помощью диеты, главную роль играет именно разнообразие диеты, чем ее состав с точки зрения наличия каких-то особо ценных и полезных сортов продуктов. Все эти факты подтверждают концепцию, излагаемую в настоящей книге, согласно которой никакие отдельные гены или витамины, а именно и только широта эпигенетического ландшафта генома определяет долгожительство организмов.
Кроме того отмечено, что даже в Италии – в историческом центре средиземноморской диеты и мягкого климата, только в некоторых, ограниченных по размерам областях, в основном на побережье наблюдается относительно высокая концентрация столетних людей. На наш взгляд это свидетельствует о важности большого разнообразия не только продуктов питания, но и биоразнообразия флоры и фауны. Разнообразие микроэлементного состава воды и вулканических почв влияло на геномы жителей этих регионов в течение нескольких поколений через растительность. А также дополнительное усиление биоразнообразия воздействия широкого микроэлементного состава почв, на то, что позже становилось животной и морской пищей человека, приводило к кумулятивному эффекту в воздействии на расширение эпигенетического ландшафта генома человека. Эпигенетическая трансляция через поколения благоприятных человеку состояний эпигенома, закрепляла по механизму низко специфичных мутаций, рассмотренному выше, широту бенефициарных эпигенетических ландшафтов генетически.
В то же время, внешне почти не заметное отсутствие такого биоразнообразия в других регионах, аналогично существованию незаметной разницы биоразнообразия продуктов питания между прослойками с высоким и низким уровнем доходов, приводило к почти полному отсутствию столетних жителей в этих регионах. Кроме того, те регионы, которые, даже несмотря на присутствие всех благоприятных факторов окружающей среды, имели высокую текучесть населения – долгожителей было существенно ниже.
Последнее связано с тем, что самое хорошее питание в первом поколении, если ваши предки питались не очень хорошо в смысле разнообразия диеты, позволяет дожить максимум до 90 лет178. Для роста продолжительности жизни до 95 и более лет необходимы состояния широты эпигенетического ландшафта, унаследованные от нескольких поколений ваших предков. Но для, более, чем половины людей, проживающих в странах с относительно высокой продолжительностью жизни до 85 лет, возраст 90 лет сейчас не достижим. И достижение его, явилось бы для большинства из них удлинением жизни примерно на 10 – 12 лет. Что не так мало само по себе, а для их внуков (если, конечно, кого-то еще интересует судьбы внуков) могло бы вылиться в дожитии до 100 и более лет.
Кроме того, антропная диета направленная на расширения эпигенетического ландшафта несомненно помогла бы предотвратить возникновение и/или задержать развитие диабета и рака. Это достаточно важно, поскольку позволяет существенно продлить жизнь людей, но и важно с той точки зрения, что многие виды рака в пожилом возрасте не такие агрессивные и поддаются лекарственному контролю. Также растительная антропная диета была бы исключительно полезна для восстановления работы геномов людей, подвергшихся лучевой или химиотерапии при лечении рака.
Казалось бы, мы должны стремиться к диете, которую употребляли наши недавние предки – родители, дедушки – бабушки. В основе такого подхода лежит убеждение в том, что поскольку человеческая диета постоянно эволюционирует, то к знакомой диете человек реагирует наилучшим образом. Из этого следует, что продукты органического сельского хозяйства наиболее оптимальны для нас. С этим трудно спорить, поскольку действительно органические продукты в целом лучше выращенных с применением удобрений и других химикатов. Однако это только часть правды. Диеты людей в различных локальностях планеты глубоко вписаны в наш эпигенетический и частично в генетический код. Оптимальный для нас эпигенетический ландшафт является динамическим состоянием генома, которое создавалось в течении минимум 300 тысяч лет. Только генетические модификации его локальных состояний для жителей Крайнего Севера и для жителей юга Азии занимали несколько тысяч лет. Но продолжительность жизни этих крайних популяций различаются. Если Ваши предки ели только жир и мясо, то за тысячелетия произошло сужение эпигенетического ландшафта и потенциальная продолжительность вашей жизни существенно уменьшилась. Если вы измените свою диету, например, на средиземноморскую, то вы проживете существенно дольше, чем ваши родители. Но, возможно, не так долго, как потомки жителей средиземноморья во многих поколениях. Только в течение двух-трех поколений ваши потомки отчасти приблизятся к местным жителям по продолжительности жизни.
Например, африканцы, сменившие диету при угоне в рабство, так и не адаптировались полностью к американскому стилю жизни и к Западной диете: случаев рака среди них о сих пор больше, чем у белых американцев. Вообще, индивиды африканского происхождения, проживающие в США и Европе, более подвержены болезням сердца, инсульту, диабету, аутоиммунным и воспалительным заболеваниям. Причина этого - существование у них в геноме супер-иммунной системы для борьбы с малярией и другими инфекционными заболеваниями. Во время проживания их в естественных для них условиях африканской диеты, все вышеуказанные болезни не проявляются у них со сколь-нибудь повышенной частотой.
Дело именно в том, что они сменили антропную диету африканских джунглей или саван на дизантропную для них Западную диету, к которой до сих пор не смогли приспособиться. Но если бы они употребляли в пищу продукты, похожие на пищу их предков, то этого бы не случилось. Как этого не случилось (точнее случилось в меньшей степени) с населением Карибских островов, которыми в настоящее время являются потомки тех же жителей Африки. Но жители Кариб сохранили традиционную диету (конечно, модифицированную к флоре и фауне Карибских островов) и, более того, в большинстве своем, они сохраняют эту диету даже при миграции в США в течении последних 100 лет. Уровень рака у иммигрантов меньше, чем в среднем по стране.
На самом деле, органическая диета – это паллиатив - лучшая из доступных. Но не самая лучшая из возможных. Продукты фермеров с начала Неолитической революции подвергались нещадной селекции, в результате которой, за последние 12 -13 тысяч лет растительная пища претерпела генетические изменения, полностью изменившие состав большинства участков геномов8. В результате были практически полностью утеряны полезные свойства растительности, именно благодаря которым произошла нооэволюция кроманьонца в современного человека.
Практически все современные растения, плоды, корни, цветки, орехи, используемые нами в пищу или медицинских целях со времен Неолита и ранее, в дикорастущем виде обладали сильнейшими антираковыми и антидиабетическими свойствами11. Это доказывает то, что они подвергались когнитивному отбору в первобытном кроманьонском обществе.
Если провести простой эксперимент – оценить частоту угадываний букв в телеигре По́ле чуде́с — российский аналог американской игры Колесо Фортуны, то вы заметите, что последовательное угадывание букв повышает вероятность угадывания последующих. Если бы между буквами не было никаких коннотаций (т.е. определенной избыточности) исходя из смысла слова, то вероятность угадываний было бы почти одинаковой для каждой буквы в не очень длинном слове. Точно также проявление взаимодействия одной компоненты растительной пищи с геномом человека в среднем повышает вероятность взаимодействия других компонент. Это связано с тем, что одна компонента переводит состояние генома ближе к тому эволюционно обусловленному состоянию, когда происходило одновременное взаимодействие многих компонент. Т.е. состояние, в котором взаимодействуют две компоненты одновременно, еще ближе к общему кооперативному состоянию взаимодействия всех. При этом уменьшается энтропия системы, т.е. работа генома упорядочивается или, по-другому, стремится к стационарному состоянию с минимальным шумом.
Считается, что энтропия в термодинамике, например, множества молекул газа в замкнутой системе всегда возрастает. Но энтропия вероятностная величина. Совсем не обязательно, что она всегда возрастает даже в замкнутой системе. Она только с большой вероятностью будет увеличиваться. Предположим, что закрытый бокс содержит равномерно распределенный газ с состоянием максимальной энтропии. Через достаточно долгое время (возможно превышающий возраст Вселенной) все молекулы газа на исчезающее малый, но конечный промежуток времени, в результате так называемой статистической флуктуации, могут самособраться около одной стенки бокса. Это очень маловероятное, но, тем не менее, вполне возможное, хотя и не продолжительное событие.
Однако все по-другому, если молекулы связаны друг с другом в длинные цепи и дело происходит, например, в воде. Такие системы называются растворами или гелями полимеров. В такой системе в определенном диапазоне параметров возникает так называемая потеря симметрии поведения возмущений. Т.е. возмущения конечной амплитуды развиваются, а бесконечно малой амплитуды затухают5 - 9. Полимеры склонны самособираться в макроструктуры. Единственное отличие полимеров от отдельных молекул заключается в том, что после самосборки в организованную низкоэнтропийную структуру, эта структура живет, прежде чем окончательно распадется, довольно долго. Это время жизни называется временем релаксации системы. Если за время релаксации происходит еще одна флуктуация конечного масштаба, то еще больший объем среды переходит в состояние макроструктуры. Т.е. вероятность реализации флуктуаций конечного размера в оставшемся объеме возрастает. Система автокаталитически переходит в новое состояние. Де факто это выглядит так, что система еще до фазового перехода к новой структуре частично знает о своем «будущем» состоянии9.
Согласно фундаментальным законам физики, прошлое и будущее абсолютно равнозначны. И это действительно так. Но в полимерных системах благодаря масштабной дисперсии эволюции возмущений, они «знают» кое-что о будущем, но о том будущем, которое существовало бы в текущих граничных условиях. Поскольку граничные условия также подвержены изменениям со временем, то реальное будущее будет отличаться от того, о котором «знала» система ранее. Вообще существование памяти о прошлом обусловлено тем, что в прошлом энтропия была ниже. Но при фазовых переходах в полимерных системах энтропия также может уменьшаться с возникновением структуры. Поэтому такие системы частично помнят о предполагаемых будущих состояниях, которые обязательно должны характеризоваться меньшей энтропией. Именно поэтому полимерные системы при фазовых переходах переходят в новое вязкоупругое состояние с более высоким временем релаксации, а значит с более сложной структурой. Именно этим объясняется, что эволюция и самосборка биополимеров: белков и ДНК, происходят автокаталитически. Т.е. очень быстро8,9.
Если подавать, например, в больную клетку с разрушенным (полностью или частично) фолдингом ДНК, что характерно для раковых клеток, широкий спектр химических сигналов от растений, обладающего свойствами «белого» шума с более-менее равномерным спектром, то при взаимодействии с геномом клетки, спектр сигнала может обрести свойства фликкер-шума (см. также 3.5.1.) с максимумом в области низких частот. При рассмотрении поведения фликкер-шума в процессах метаболизма питания для частоты фликкер-шума была избрана характеристика скорости производства энтропии8. Т.е. в раковой клетке появление фликкер-спектра будет стремиться смещать максимум в сторону низких частот, характеризующихся наименьшим суммарным производством энтропии за единицу времени. Поскольку энтропия, — это мера количества индивидуальных расстановок элементов системы, которые для фенотипа безразличны, значит уменьшение производства энтропии – это состояние генома с восстанавливающейся структурой взамен разрушенной раком. А это будет означать возникновение новой структуры вязкоупругой самосборки ДНК – точно не раковое состояние.
Может возникнуть вопрос, не является ли феномен фликкер взаимодействий и возникающей на его основе явления структурной когерентности (см. раздел 7) теоретической экзотикой в том смысле, что существуя теоретически, его практическое влияние в масштабе наблюдаемых в клетках процессов, ничтожно? Строго говоря, фликкер подход обоснован только теоретически. Но все же существование эффекта фликкер взаимодействий был подтвержден во многих отраслях естествознания: радиотехнике, химии, экономике, волновой механике.
Также может возникнуть вопрос, почему этот типичный для функционирования нелинейных систем процесс не был математически достоверно описан в применении к биологии? Ограниченность математической биологии, обусловлена доминированием квазилинейным представлений процессов, приводящим к принципиальным ошибкам в теоретической трактовке результатов. Трудно оценить насколько воздействие спектра химических компаундов диеты окажется достаточным для преодоления рака, но то, что это может существенно помочь в его профилактике, довольно очевидно следует из наблюдений за однояйцевыми близнецами10,11.
Во взаимодействии между нутриологическими химическими компонентами пищи и геномом клетки, проявляется эволюционно существующая корреляция, как между буквами в словах Колеса Фортуны. Т.е. сам процесс взаимодействия генома с пищей является тем фильтром, в котором преобразуется белый шум химических нутриологических компаундов диеты во фликкер-шум для производства необходимого уровня энтропии8.
Эволюционно сложившаяся селекция компонент в системе геном-еда по типу фликкер-шума, проявляется при взаимодействии изначально «белого шума» нутриологического состава растительной пищи с геномом организма наилучшим образом именно в том случае, когда нутриологический состав пищи избыточен. Вполне возможно, если в геноме циркулируют малое число нутриологических компонент растений (мало видов растений или малое разнообразие веществ), селекция может происходить не столь эффективно в силу отсутствия структурной когерентности взаимодействия генома и пищи.
Кроме того, собирая узкие по составу эпигенетические коктейли из дикорастущих или органически выращенных целебных растений, мы не можем гарантировать содержание всех необходимых веществ от каждого растения и синергию их взаимодействия. Это происходит вследствие, не только недостатка наших знаний о компаундах, но и от того что разные клетки тела человека потребляют разные нутриологические компаунды из пищи и их метаболиты в разных концентрациях и разных ниш внешней экосистемы. Т.е. условие большого числа растений в коктейле в виде «белого шума» возникает именно из необходимости избыточности нутриологического содержания коктейля для обеспечения всех запросов. Таким образом, подход к решению задачи о гарантии возникновения необходимого динамического состояния генома под воздействием эпигенетического коктейля базируется в создании избыточности внешнего воздействия.
Мечты большинства людей, прежде всего, направлены на то, чтобы их продолжительность жизни не зависела от капризов случайных генетических раскладов. Максимальная продолжительность жизни организмов, за счет исключения действия случайных факторов наследования, как уже было указано выше, может быть достигнуто с помощью избыточных нутриологических интервенций. В этом случае при воздействии на геном широкого круга природных биологически-активных веществ, автоволновая механохимическая функция генома теоретически может перейти в новое стационарное состояние, соответствующее более высокой продолжительности жизни человека. Перенормировка ансамбля вероятностей состояний генома к более широкому состоянию эпигенетического ландшафта, является эффективным метод борьбы со случайностью путем ее подавления заведомо избыточным числом натуральных компаундов живой природы из эволюционно различных ниш экосистем. Осознанное применение широкого спектра компаундов в сочетании с использованием множества эволюционных ниш экосистем, создает для человека уникальные условия перенормировки, которое практически не может быть реализовано в отношении других живых систем в дикой природе. Под действием широкого спектра химических компаундов организм может само восстановиться новое состояние с минимумом производства энтропии. Это возможно, когда для организма созданы условия (заведомо широкий круг) для отбора необходимых эволюционно когерентных ему натуральных веществ. Это наиболее разумная стратегия поведения, которая позволяет действовать максимально эффективно в неопределенной обстановке нашего невежества. Понятие эволюционной когерентности возникает только в условиях когнитивного отбора растений для диеты кроманьонца.
Если говорить чисто теоретически, то альтернативой такому подходу является исправление ошибок нашего генома с помощью таблеток или инъекций веществ, типа лекарств, антиоксидантов или витаминов, или биоактивных химических соединений, корректирующих непосредственно работу каких-то генов или их метаболических результатов. Но весь опыт современной нам науки свидетельствует, что это остается неосуществимой мечтой. И, скорее всего, она неосуществима в принципе.
Диеты с исправлением случайных ошибок наследственности у однояйцевых близнецов, например, имеющих предрасположенность к диабету, являются блестящим примером самовосстановления организмов. Избыточность этих диет обеспечивается приближенным к антропному8 (эволюционно свойственного человеку) стилем питания. Вероятность положительного воздействия определяется степенью разнообразия диеты. В случае диабета, при длительной профилактике наследственной предрасположенности, эффективность превышает 90 %11.
Но подавление случайности отмеренного нам жизненного срока не может исключить случайность совсем. Всегда будут существовать случайные отклонения характеристик генома, которые будут продолжать влиять на долголетие индивида. Значит даже после максимально возможного подавления этого типа случайности за счет избыточной нутриологической интервенции, продолжительность жизни индивида останется случайной величиной, хотя и в меньшей мере, и с более высоким средним значением.
Важно понимать, что биологической эволюцией человеку была уготована, в лучшем случае, очень короткая жизнь. А скорее всего даже полное исчезновение ввиду откровенной слабости кроманьонца в борьбе за существование. Все другие гоминиды вымерли и не факт, что человек виноват в этом. Преимуществом кроманьонца при отделении от общего предка явилась относительно высокая фертильность его самок и довольно опасная для здоровья мутация, кратно ускорившая, однако, процесс мышления11. Человек смог сойти с эволюционно исчерпавшей себя траектории роста энцефализации (размеров мозга), на которой вымер неандерталец. У человека возник совершенно необычный тип эволюции – когнитивный. Такой тип эволюции практически полностью сменил традиционный биологический тип. Это обеспечило ему невиданно высокую, среди гоминид, потенциальную продолжительность жизни.
Генетическая эволюция обеспечивает выживаемость организма при узкой вариации граничных (внешних) условий. При их вариации более определённого предела вид исчезает. И с помощью мутаций на его месте возникает новый или его место в экосистеме занимается другим, уже существующим видом.
Однако, как показано в настоящей книге, некоторые виды добились «остановки» эволюции и невиданного для родственных видов роста продолжительности жизни в десять и более раз. Есть даже вид, который добился практического бессмертия. Остановка эволюции у этих видов происходила по разным причинам, но всегда сопровождалась ростом широты эпигенетического ландшафта их геномов. Это обеспечивало практическую всеядность этих животных или их всеядность обеспечивала широту эпигенетического ландшафта и остановку/замедление биологической эволюции на уровне организма и вида.
Человек с появлением у него когнитивных способностей также вступил на этот путь. Биологическая эволюция человека идет с пренебрежимо малой скоростью, по сравнению со скоростью его когнитивной нооэволюции в эпоху Нооцена. Это равноценно остановке биологической эволюции в силу огромной разницы масштабов их характерных времен.
Нооэволюция человека в своей основе имела усиление когерентного взаимодействия геномов клеток (сома и микробиом) человеческого организма с объединенным геномом экосистемы. При этом возникала дополнительная эволюционная когерентность отношений организмов людей с сохранившимися нишами экосистемы, существовавшими в эволюционной истории животных предков человека. Эволюционно-когерентные взаимодействия оказали поразительное влияние на продолжительность жизни кроманьонца и развитие цивилизации, благодаря, в том числе, достижению существующего стационарного состояния долгоживущих кроманьонцев с долгоживущими менопаузными бабушками и сексуально активными дедушками.
Фактически произошло более глубокое включение генома кроманьонца в состав глобальной геномной матрицы экосистемы. При этом все пульсации от мутаций в геноме человека актуализировались в объединенной геномной матрице экосистемы. Т.е. это выглядит так, что энергия пульсаций рассеивалась по намного большему числу степеней свободы, которой обладает объединенная геномная матрица. Благодаря этому средняя амплитуда пульсаций, приходящаяся на одну степень свободы (на один ген) уменьшалась. Влияние глобальной геномной матрицы на геном человека, выглядело в масштабе последнего, как возрастание числа эпиаллелей – расширение эпигенетического ландшафта. На системном уровне, как это показано на примере многих животных это ведет к росту продолжительности жизни любых существ. Т.е. современная концепция витаминов, антиоксидантов и бог знает еще чего, является редукционистским искажением реальной картины функционирования организмов на системном уровне. Существуют намного более действенные мишени для системного воздействия на организмы с целью роста продолжительности жизни, чем традиционные идеи, в своей основе имеющие лекарственные воздействия и витамины на неопределенные и плохо понимаемые процессы метаболизма.
Человеческий организм является экосистемой для своих клеток и сам в свою очередь входит в локальную экосистему, а та в состав экосистемы Гайа (всей планеты). Все части каждой экосистемы постоянно замещаются новыми и она сама для устойчивого существования должна быть динамическим объектом. Можно представить себе, что клетка являет собой первичную экосистему для своих составляющих структур, важнейшей из которых является ее ядро с геномом. Т.е. динамические состояния генома необходимое условие для длительного устойчивого существования экосистемы клетки. Известно, что все наиболее опасные болезни человека начинаются на клеточном уровне довольно сложным образом. Однако у одной из болезней – синдрома хронической усталости, которым по подсчетам врачей в мире страдает около 2 – 3 % населения, истощение наблюдается на клеточном уровне из-за не усвоения клетками необходимых химических компаундов. Такие клетки вырабатывают существенно меньше энергии, чем в здоровых организмах. Эффективного способа лечения заболевания пока не существует. Избыточная нутриологическая интервенция, предлагаемая в настоящей работе, может восстановить широту эпигенетического ландшафта. Поскольку именно выключение или снижение транскрипционной активности некоторых генов вследствие многолетней суженой диеты и антропогенными стрессами современной жизни приводит к синдрому хронической усталости.
Взаимодействие всех уровней экосистем определяет их совместную работу как целого. Человек в период Неолитической эволюции с нарастающим итогом терял связь со своей экосистемой. Благодаря этому его собственная экосистема обретала все меньшую устойчивость и теряла эволюционно свойственную связь с собственными клетками, разрушая устойчивость их работы и состояния генома. В итоге мы имеем перерождение клеток в раковые или другие и снижение продолжительности жизни организма. Распад связи экосистем, так называемая специализация видов, по-видимому, эволюционно обусловленный процесс, который служит для замены видов в процессе отбора. В эволюции гоминид также происходила специализация по разным признакам, например, диете, разных видов рода Хомо. Так, парантропы исчезли в силу специализации на диете типа С4. Но иногда архаичная специализация с той или иной точность запомнена в наших организмах.
Откуда же берутся архаичные ниши, которые прошли разное число шагов эволюционного развития? Дело в том, что скорость эволюции (условно, скорость видообразования) любой экосистемы зависит от того какой период она проходит сейчас: кризисный или стабильный. В периоды кризисов скорость эволюции возрастает, а в стабильные времена - замедляется. Виды – это не солдаты в строю, марширующие в ногу. Но для разных подсистем глобальной экосистемы степень кризисности в одно и то же время может различаться. Поэтому на больших промежутках времени неоднородность эволюционных процессов накапливается. В результате современная глобальная экосистема оказывается собранной из подсистем – экологических ниш, которые прошли разное число эволюционных шагов. Как ни удивительно, один из самых древних предков человека червь Xenoturbella bocki из вторичноро́тых (deuterostomes) — многоклеточных животных из группы Bilateria, к которым относятся близкие к человеку животные и сам человек — позвоночные, существует до сих пор и почти не изменился за последние 500 – 600 миллионов лет190. Что, по-моему, является отличной демонстрацией существования огромных вариаций скорости эволюции.
Именно поэтому для нас, людей, в процессе развития кроманьонца было исключительно важно взаимодействие с разными, в основном, с растительными нишами глобальной экосистемы. Из абсолютного большинства животных, такое присуще весьма небольшому их числу: долгоживущие губки, акулы, моллюски, медузы и т.д., обладающему всеядностью. Кроманьонец получил такое свойство, как показано в предыдущих разделах этой книги, благодаря когнитивному отбору в процессе нооэволюции. Большинство же животных имеет очень узкий диапазон когерентности, ограниченный трофическим взаимодействием с экосистемой.
Эволюция глобальной геномной матрицы экосистемы складывается из эволюции геномных матриц отдельных ниш, входящих в их состав. Упомянутый выше принцип разделения геномов экологических ниш для смягчения конкуренции, в случае когнитивной нооэволюции кроманьонца, дополняется механизмом практически одностороннего благоприятствования растений этих ниш экосистеме клеток/органов человека. Индивидуальная эволюция ниш – это крайне сложное для анализа свойство взаимодействия человека и внешней экосистемы, которое именно поэтому не рассматривается для практических приложений другими авторами.
Все виды растений отбираемых кроманьонцем в пищу, отличались друг от друга использованием разных природных ресурсов: минеральных веществ почвы, почвенной влаги, света, пространства. Они также дифференцированно использовали биологические ресурсы. В конечном счете, они обретали генетические различия и биохимически многообразные формы метаболизма и, соответственно, метаболитов. Этому способствовало то, что виды (геномные матрицы) эволюционируют в направлении дифференциации экологических ниш. Главный результат дифференциации ниш — снижение конкуренции, что, кстати, способствовало сохранению архаичных ниш. Существенную роль для человека также играет временная дифференциация видов, для выполнения сходных функций в течение сезонных циклов. Снижение конкуренции происходит при высокой структурированности отношений в экосистеме, т.е. выработке минимума энтропии. Т.е. при структурированном когерентном взаимодействии с внешней экосистемой человек питается низкоэнтропийной средой с целью понижения собственной энтропии.
Именно когнитивная нооэволюция позволила вернуть кроманьонцу эволюционные связи с экосистемой на уровне уже не существующих видов, начиная с inner fish. Т.е. когнитивная нооэволюция кроманьонца совершила небывалую для биологической эволюции виртуальную обратную эволюционную петлю, в которой восстановились, хотя бы частично, древние связи генома его клеток и архаичных экологических ниш. При этом связи восстанавливались, так, как они никогда не существовали в истории млекопитающихся. Т.е. исключительная сложность наших организмов и метод когнитивного отбора в условиях дикой природы позволил восстановить связи большинства типов клеток человека с соответствующими участками глобальной геномной матрицы экосистемы. В нормальных условиях, например, обезьяны или антилопы используют очень много растительности для питания. Однако отбор этой растительности происходил исключительно на основе ее трофических свойств для организмов, не влияя, например, на продолжительность жизни сверх эволюционно обусловленного периода размножения. Хорошо известно также, что при высоких пастбищных нагрузках происходят изменения состава растительности – сильно (более чем на порядок) снижается ее видовое разнообразие.
Совершенно иначе происходил отбор растительности для диеты кроманьонца. Кроме питательности растений, существовали также другие цели – улучшение самочувствия больных, возможно улучшения зоркости зрения, повышение настроения, лечение ран, стимулирования мышления, улучшения работы пищевого тракта и многие другие аспекты физического и умственного здоровья. Для существования обезьян или антилоп, такой богатый набор растительности, как в диете кроманьонца, абсолютно не нужен и не может быть, достигнут в силу интеллектуальной слабости этих животных.
Когнитивный отбор растительности для питания и метаболическое взаимодействие ее с клетками организма в нооэволюции кроманьонца, рождал неожиданные комбинации, не свойственные, например, питанию современных антилоп, обезьян или древних гоминид. Поскольку когнитивный отбор растительности у человека определялся условием максимальной пользы организму, то он происходил относительно свободно от жестких требований высокой энергетики пищи. Отбор характеризовался перебором большого числа вариантов и возникающими ассоциациями, переплетенными с более сложными системными категориями когнитивного мышления, связанного с оценкой гибридной (разных видов растений) синергетики поведения компонент растений в организме. При таком питании в процессе нооэволюции люди смешивают растения и их компоненты, которые потребляли их предки в разные периоды своей эволюции. Т.е. организмы людей в процессе когнитивной нооэволюции отчасти выступают, как аналоговые кибернетические мультипроцессоры, состоящие из триллионов клеток, которые улавливают и обрабатывают физико-химические сигналы поступающей пищи в параллельном режиме, а не только от эволюционно и хронологически близких экосистем, как у животных.
Такой режим взаимодействия клетки и пищи представляют собой режим максимума производства отрицательной энтропии, возникающей в процессе взаимодействия фликкер сигналов спектра растительной пищи со структурами клеток. В таком режиме дело не в химическом составе компаундов растительной пищи. В каждом взаимодействии отдельного процессора-клетки с растительными продуктами, действительно важным параметром является только величина кооперативного производства отрицательной энтропии. Такое преобразование белого спектра отдельных нутриологических компонент в фликкер спектр происходит при взаимодействии с клеткой и служит целям поддержания структуры клетки, ткани, органа.
Все самое загадочное в метаболизме организмов и их составных частей кроется не в потоках химических веществ (витаминов, антиоксидантов и т.д) и конкретных траекториях бесчисленных реакций, а спрятано в конкретных структурных результатах строения наших геномов, клеток, органов и тканей, созданных в сокрытых от нас деталях фликкер реакций метаболизма организма и когерентных взаимодействий с экосистемой нашей планеты.
Геномная матрица любого из большинства многих других животных, если отбросить фоновые взаимодействия с бактериальной и другими частями объединенного генома экосистемы, тесно взаимодействует с относительно небольшим числом геномных матриц растений, используемых в пищу. Их существование обычно симбиотически связано с этими растениями и, следовательно, относительно плохо адаптировано к вариациям в их составе.
Большинство потребляемых человеком растений является цветковыми (покрытосеменными), и они невероятно разнообразны. Именно их разнообразие обеспечивает наличие множества экологических ниш внешней экосистемы взаимодействующих с экосистемой клеток, органов и тканей человека. В тоже время из большинство наземных животных каждое адаптировано к очень узкому набору этих растений. И это также кстати поддерживает существование в природе множества видов животных. Т.е. разнообразие растительного питания человека (кроманьонца) отличается от питания большинства животных на 1 – 2 порядка по числу видов.
Но почему же цветковые стали так быстр развиваться и победили в конкурентной борьбе многие другие растения? Например, папоротники, хвощи и хвойные растут намного медленнее. Недавно ученые открыли, что размеры геномов цветковых растений много меньше, чем у большинства других растений. Меньшие размеры генома – меньшие размеры клеток и большее число клеток в том же объеме. Большее число клеток – больше фотосинтеза, поступающей воды и углерода, и, в конце концов, быстрый рост200.
У каждого органа, каждой ткани и у всех клеток организмов любого животного и человека есть своя эволюционная память об окружающей экосистеме, когда формировались эти органы, ткани и клетки. От тел предков современных млекопитающих: актиний, губок, рыб, ящериц и т.д. нами были унаследованы их тела, метаболизмы, геномы, которые до сих пор существуют в виде внутри наших организмов в виде желез, мышечных и других тканей и клеток12.
Все это до сих пор работает и синтезирует нуклеотиды, РНК, аминокислоты, пептиды белки и другие, строительные и функциональные элементы клеток наших тел. Причем делает это очень похожим и, благодаря эволюции, в высшей степени эффективным способом также как это делалось 1 – 10 – 100 миллионов лет назад. Например, клетки стенок человеческого тонкого кишечника, подобно клеткам губок, заменяются каждые 24 – 72 часа путем деления плюрипотентных стволовых клеток и их миграции через стенки кишечника. Эволюция всегда консервирует удачные решения. И если мы эволюционные наследники этих сменяющихся поколений видов и организмов живем сегодня, то это значит, что эти виды были исключительно удачно сконструированы с точки зрения эволюции. Любая неудача означала бы гибель вида и прерывание эволюционной цепочки. Следует иметь в виду, что 99 % всех существовавших на Земле видов вымерли12. Отбор был очень строг! Т.е. биохимические рецепты работы важных органов и тканей передавались из поколения к поколению от вида к виду. Хотя мы внешнее мало похожи на наших эволюционных предшественников: актиний, губок, медуз, рыб, ящериц и т.д., но строение и метаболизм наших тел, по гамбургскому счету, остается похожим. Тот же тонкий кишечник, наряду с таким же частым отслоением клеток, как у губок и медуз, имеет общее с ними цилиндрическое строение с осевой симметрией. Между прочим, также недавно обнаружено, что гены в некоторых местах мозга ответственные за базовые характеристики поведения, очень похожи у рыб и человека (и у других позвоночных)218. Конечно, эволюция усложнила метаболические рецепты и архитектуру организмов, но сохранение похожих механизмов свидетельствует, что наши органы нуждаются в тех же химических соединениях в которых нуждались наши далекие предки.
Необходимо отметить, что работа тонкого кишечника по принципу долгоживущей губки Amphimedon queenslandica, с продолжительностью жизни 12 – 13 тысяч лет, у которой отслоение клеток достигает до 2/3 массы в течении суток, по-видимому, предохраняет ткань тонкого кишечника, как и ткань губки, от новообразований. В тонком кишечнике происходят наиболее химически агрессивные процессы в человеке: взаимодействия пищи с ферментами и желчью в процессе переработки пищи. Это теоретически может привести к интенсивному мутагенезу клеток стенок кишечника. Склонность стенок тонкого кишечника человека к интенсивному мутагенезу и потенциальная опасность к полипообразованию купируется тем, что клетки стенок, как и у губки, просто выбрасываются из тканей.
Способность клеток тонкого кишечника к миграции из внутренней части ткани ко внешней стенке, обуславливается широтой их эпигенетического ландшафта. Т.е. во время миграции в ткани стенки любая клетка всегда находятся в устойчивом автоволновом состоянии с окружающими клетками. Эта устойчивость нарушается при достижении определенного фенотипа на поверхности стенки кишечника. Важно, что мутации, которые могли бы произойти в клетке не влияют на этот фенотип. Точно так же как это происходит в раковых тканях при достижении клетками фазы ЕМТ перехода10. Тогда и происходит отслоение клетки.
Но также возможно, что именно эти клетки, в рамках процесса аналогичного метастазированию, являются причиной полипообразования в других отделах кишечника. Широта их эпигенетического ландшафта и легкое, как в раковых клетках на стадии метастазирования, переключение между эпигенетическими состояниями, обуславливает их прилипание к стенкам нижних отделов кишечника.
Поэтому частота полипообразования в тонком кишечнике на несколько порядков меньше, чем в отделах кишечника, так сказать, ниже по течению. Консервация в кишечнике человека столь архаичных процессов, возможно, объясняется особой важностью кишечника у приматов. Именно укорачивание кишечника в процессе эволюции и, обусловленное этим снижение потребления энергии кишечником у поздних гоминид, изменило ее баланс в организме в пользу мозга. Таким образом наряду с «внутренней рыбкой» Нила Шубина12, у нас до сих пор живет также «внутренняя губка», «деятельность» которой критически важна для человека.
Кстати довольно удивительно, что генетические процессы свойственные одним из первых многоклеточных губок сохранились в процессе эволюции в наших телах. Последние 400 – 500 миллионов лет мы формировались из полостной трубки – губки, вокруг которой эволюция навешивала различные ткани и органы. Один конец этой трубки стал современный рот со сформированной когда-то головой, а другим – анус. В этом смысле наши тела отчасти напоминают мне советские «Запорожцы», на которые владельцы навешивали всякие внешние и внутренние «прибамбасы» начиная от разных «бархоток» во внутренней отделке и заканчивая безвкусным тьюнингом никелированных зеркал, молдингов и бамперов. По крайней мере, некоторые думают, что отчасти, именно нелепый тьюнинг древней рыбы в современного человека является причиной грыж и патологии загибов внутренних органов12.
А другие исследования показывают, что губчатая ткань сердца раннего эмбриона человека досталась нам от сердечной мышцы далекого предка – древней рептилии208. Дальнейшее эволюционное растягивание этой мышцы у млекопитающих, привело к человеческому сердцу, которое тем не менее нуждается на каждом этапе онтогенеза в своем собственном особом питании. Возможно, именно особенности перехода от губчатой ткани к современной мышце сердца в эмбрионе человека объясняет высокую частоту спонтанных выкидышей у беременных на ранней стадии беременности.
Таким образом наши архаичные предшественники, как в матрешке, «живут» в наших сердцах, кишках и других тканях наших тел, и определяют их состояние. А мы в ответ должны обеспечить их, эволюционно свойственным им, питанием. И этим создать в каждой клетке широкий эпигенетический ландшафт, включающей экспрессию эволюционно свойственных для этих тканей генов. Как показывают многие исследования это достижимо при эпигенетически правильном питании. При этом достигается широта эпигенетического ландшафта для абсорбции энергии нестационарных пульсаций случайных мутаций и также перераспределение уровня свободной энергии в геномной матрице для того, чтобы гены, молчавшие в молодости, продолжали максимально долго молчать и в старости, за счет динамического процесса восстановления метилирования ДНК или других механизмов (модификации гистонов и т.п.). Только это, по-настоящему, обеспечит долголетие людей независимо от случайностей лотереи по «розыгрышу» счастливого генома, о котором я говорил во введении. Т.е. не нужны какие-то специальные гены долголетия, которые, по-видимому, вовсе не существуют; не нужны также витамины или антиоксиданты, или другие отдельно взятые химические соединения, а необходима специальная организация эпигенетической структуры генома, достижимая только постоянным антропным питанием8.
Т.е. для того чтобы соблюдать условие наивысшей антропной эффективности клеток (минимум производства энтропии), они нуждаются, в том, чтобы метаболизм окружающих их тканей спектрально был максимально приближен к соответствующим для каждого типа клеток архаичным условиям. Это достижимо, если организм человека осуществляет синтез необходимого спектра метаболитов архаичных ниш в окружающих тканях организма. А для этого клеткам человека необходима структурная самоорганизация синтеза внутренних метаболитов в неравновесных фазовых переходах с трансформацией спектра белого шума внешних метаболитов в спектр фликкер-шума внутренних8,9. Структурная самоорганизация синтеза в данном случае означает процессы синтеза и метаболизма клетки с минимальным уровнем производства энтропии.
Как же все это происходит на молекулярном уровне? Только около 1 % генома человека являются генами в традиционном смысле, т.е. участками ДНК, предназначенными для кодирования белков. Но, тем не менее, известно, что примерно 7 % генома (включая не кодирующие регионы ДНК) млекопитающих эволюционно законсервированы на уровне структуры последовательностей сегментов молекулы ДНК. Это свидетельствует о том, что эти участки в высшей степени функциональны. Однако последние исследования показывают, что намного на более высоком уровне (до 30 %) консервация последовательностей происходит на уровне структуры молекул РНК211,212. При этом есть свидетельства, что уровень консервации обоих типов нуклеотидных последовательностей у человека максимальный среди млекопитающих.
Это исследование особенно важно в контексте изучения взаимосвязи внешней экосистемы и эпигенетического ландшафта клеток экосистемы человека. Судя по результатам многих исследований, в организмах животных РНК, например, растительного происхождения могут сохранять свою биологическую активность! Так, китайским исследователям удалось обнаружить в клетках желудочно-кишечного тракта и затем в крови лабораторных животных и человека микроРНК из пищи (риса и других растений), в заметных концентрациях. Экспериментально показано, что эти внешние РНК растений оказались способны подавлять экспрессию генов, кодирующих определенных белков115 и, более того, «коктейль» из чужеродных РНК разных типов можно использовать для индукции плюрипотентности в уже дифференцированных клетках210. При этом эти РНК присутствуют в общей циркуляции организмов человека и животных вопреки активности клеточных и межклеточных расщепляющих РНК ферментов. Перенос РНК и, возможно, фрагментов ДНК между клетками и организмами способствует формированию самых разных адаптаций211. Эти РНК и ДНК, несомненно, участвуют в упорядоченном построении и регулировании структур генома клеток, через свои вторичные и третичные структуры212. Именно этим объясняются эффекты восстановления плюрипотентности в уже дифференцированных клетках210.
Кроманьонец, при питании растительностью, включал в свою диету множество (200 - 400) видов растений и 2 – 3 различных частей каждого в рамках сезонных (400 – 1200) вариаций. Это позволило вступить не только его организму в целом, но и его отдельным органам и тканям в очень тонкое и точное взаимодействие с белым шумом ниш объединенной внешней экосистемы. Органы человека и его ткани возникали, как и у всех многоклеточных, в течение, приблизительно, последних 500 миллионов лет. Однако у абсолютного большинства животных по мере эволюции, организмы переключались на взаимодействие с актуальными сегодня источниками энергии и строительных блоков для клеток и организмов в рамках локальной экологической ниши. Баланс между доступностью этих источников и гибкостью экосистемы к размерам популяции определял видовую продолжительность жизни животных.
Исключение составляли небольшое число организмов, которые при «остановленной» эволюции также обладали практически абсолютной всеядностью. Всеядность означает, что они потребляют все существующие источники пищи. Т.е. они потребляют из всех доступных ниш экосистемы обитания. При этом со всеми этими нишами они взаимодействовали в своей эволюционной истории. Эти взаимодействия запомнены (с той или иной точностью) в их геномной матрице. Очевидно, что эти взаимодействия были бенефициарны для их предков, поскольку они прошли через сито непрерывного естественного отбора в течение миллионов лет.
В животном мире, когда говорят о «живых ископаемых» имеют в виду животных сохранивших необычайно большое число эволюционно «примитивных» черт не только в эмбриогенезе, но и в дальнейшем онтогенезе. Живые ископаемые встречаются и среди растений: некоторые водоросли, хвощи, папоротники и другие растения.
Как уже упоминалось, эволюция устроена так, что все удачные решения частично или полностью запоминаются отбором и существуют в органах и тканях современных животных. Как у человека существует актиния, губка, внутренняя рыбка12 или ящерка8 и, то, скорее всего, как в матрешке, в нас еще много подобных «внутренних существ» - наших прямых предков, о которых мы еще мало знаем. Растения точно также сохраняют те или иные эволюционные решения с архаичных эпох. Именно поэтому взаимодействие человека с наибольшим спектром растительной пищи позволяет насытить максимальное частей организма, в рамках фликкер трансформации белого шума, необходимым набором биохимических компонент.
Т.е. когерентность взаимодействия организма с экотоном (см. гл.7.2) со спектром белого шума нутриологических элементов окружающей среды, означает отбор биохимических компонент с индивидуальным спектром фликкер-шума для каждой группы клеток органа/ткани. Это обеспечивает минимум производства энтропии в каждом органе и клетке. Т.е. если мы хотим, чтобы все системы наших организмов и клетки функционировали нормально, мы должны учитывать необходимость их снабжения спектром молекулярных компаундов из максимального числа ниш внешней экосистем, включая и архаичные. Для максимальной когерентности взаимодействия клеток с пищей они, очевидно, должны обладать исключительно широким, возможно, избыточно широким, эпигенетическим ландшафтом. Т.е. избыточность хороша как со стороны внешней экосистемы, так и со стороны вариативности генома организма.
Поэтому при когнитивном отборе растений, по механизму ускоренной эволюции морфозов (динамических состояний) генома, достигалась бенефициарное состояние клетки – расширенный эпигенетический ландшафт генома. Именно это создавало эволюционное преимущество кроманьонцу перед остальными гоминидами, в виде увеличения продолжительности жизни за эволюционно небывало короткий промежуток времени. Широкий эпигенетический ландшафт обеспечивал высокую адаптивность клеток к вариациям условий в составе экосистемы организма, а у организмов, в свою очередь, высокую адаптивность способность в составе экосистемы. И это, несмотря на то, что клетки исчезают и заменяются другими в процессе деления и апоптоза, структура тканей и органов организма сохраняется. Это обусловлено сохранением (воспроизведением) при делении 3D архитектуры геномных матрицы клеток, которые играют главенствующую роль в воспроизведении эпигенетического состояния каждой клетки. Если генетический код в большей части определяет само существование клетки, то архитектура генома - ее нахождение в определенном месте определенной ткани/органа и функции. Т.е. архитектура геномных матриц определяет архитектуру клеток, ткани, организма и взаимодействие вида с глобальной геномной матрицей экосистемы.
Человек – это экосистема, которая состоит из множества собственных клеток плюс посланцев из внешней экосистемы: паразитарных организмов, бактерий, вирусов, биохимических компонент(фрагменты ДНК, РНК, аминокислоты и прочее), прибывающих вместе с пищей, дыханием и через кожу. Все это постоянно меняется и динамически управляется нашим геномом. Тем не менее, мы рассматриваем человека, как единую сущность. При воздействии различных факторов в клетке может начаться распад геномных структур10. После превышения уровня распада генома некоторого критичного предела, в конце концов, клетка переходит в раковое состояние, начинает ускоренно воспроизводиться, создавая опухоль в органе/ткани. При этом любые попытки блокировать траектории реакций, основанных на действии генов «драйверов» опухоли, немедленно приводят к возникновению новой траектории развития раковой опухоли10.
Но не всегда дело обстоит столь зловещим образом. Известны случаи, когда опухолевая ткань, вырезанная у больного животного при пересадке в ткань здорового животного, выздоравливает. Т.е. сигналы внешнего окружения экосистемы организма подавляют раковое состояние геномных матриц клеток. Говоря профессиональным языком с точки зрения теории, предложенной в работе10, излечение клетки происходит благодаря полному или частичному восстановлению самосборки систем ДНК-гистоны.
Точно также мы можем рассматривать внешнюю к нам экосистему, как единый организм, а не как коллекцию живых существ, как в зоопарке или ботаническом саду. Из этого и возникает идея существования объединенных геномных матриц экосистем.
Недавно изученные последовательности двух морских червей проливают свет на миллионы лет эволюции экосистем и возникновения жаберной щели в человеческую глотку, которая позволяет нам есть, жевать, говорить и т.д.180. Недавнее исследование219 показало, что жабры возникли гораздо раньше в эволюционной истории, чем считалось ранее. Результаты этой работы подтверждают идею того, что жабры возникли до последнего общего предка всех позвоночных, помогая облегчить переход от «стиля жизни» от неподвижного фильтра-фидера (губки) и червей до активного плавающих хищников. При этом ткани жабр в виде желез сохранились у человека и других млекопитающих. Линии червей и людей разошлись примерно 600 миллионов лет назад, глоточная щель для фильтрации пищи развилась в жабры для экстракции кислорода, и позднее в современные человеческие челюсти и горло, и связанные с ними щитовидной железой, языком, гландами и мускулами рта и гортани.
У человека и у других земных позвоночных жаберные щели возникают в эмбриональном периоде и иногда существуют даже у младенцев. Однако ткани или метаболизм связанные с этими органами остаются в наших телах на всю жизнь. Т.е., не смотря на огромные различия в царстве животных, эволюция все же сохраняет многие общие черты у весьма отдаленных групп животных. Именно поэтому человек сохранил генетическое сходство со своими предками, жившими сотни миллионов лет назад, и общие метаболические реакции179. Поэтому мы имеем общие гены с червями и, тем более, с мышами, которые вовлечены в многоклеточность, поддержание внутренней организации организмов, строение голов, некоторых тканей и т.д. Так происходит, поскольку эволюция генов имеет определенную двойственность: некоторые гены весьма консервативны, а другие имеют весьма высокую изменчивость. В работе183 продемонстрировано, что, не смотря на 600 миллионов лет эволюции, почти все кодирующие последовательности ДНК людей и мышей узнаются факторами транскрипции мух. Даже внутренние органы наших очень древних предков в мире животных до сих пор имеют у человека и других млекопитающих очень похожее строение и биохимию, а значит и генетику184.
Но все же я лично не очень доверяю перспективам применению на людях экспериментов по метилированию химическими коктейлями с факторами Яманаки при продлении жизни клонированных мышей161 и клеток человека in vitro166. Так, например, изучение175 червей с генетически измененным долголетием червей C. elegans исследователями University of Massachusetts показало, что эти черви проводят большую часть своей жизни, по сравнению с дикими особями, в болезненном состоянии с низкой физической активностью. Это наблюдение предполагает, что геномные манипуляции, которые продлевают жизнь червей, не увеличивают продолжительность их здоровой жизни. Но это не то самое долголетие, о котором мы мечтаем.
Сам механизм перепрограммирования, который сводится к гиперметилированию геномной матрицы, возвращает клетку в юное состояние, но только отчасти. Считается, что метилирование угнетает накопленные в клетке мутантные гены полностью. Но это не совсем так. Поскольку известно явление «протечки» метилированных генов9, то полного «замолкания» мутантных генов не происходит. И, несмотря на то, что перепрограммированная клетка обретает возможность делиться большее число раз, чем в обычном жизненном цикле человека166, вполне вероятно, что она теряет часть своей функциональности и, следовательно, часть своего фитнеса. А это, если предположить, что методики работы166когда-либо будут перенесены из клеточных культур на живых людей, может неблагоприятно повлиять на фитнес соответствующих тканей и/или органов,
Неявное и довольно наивное предположение большинства исследователей, занимающихся долголетием, заключается в том, что всегда продление жизни обеспечивает улучшение здоровья и время жизни организма в здоровом состоянии. Однако, почти все исследователи проверяли действие тех или иных факторов долголетия только на продолжительность жизни животных, и не занимались изучением качества их продленной жизни. Хотя черви, мыши и люди эволюционно довольно далеки друг от друга, но, тем не менее, они имеют много очень похожих участков геномов и, соответственно, множество общих траекторий метаболических реакций, которые регулируют развитие, старение, метаболизм пищи и т.д. Конечно, все эффекты на мышах и червях не переносимы абсолютно во всем на человека, но они являются прекрасной иллюстрацией многих совпадений в системном влиянии факторов долголетия на все организмы. Т.е. вполне возможным является если продление жизни этих животных химическими коктейлями метилирования, происходит за счет качества их жизни, то же самое почти наверняка произойдет и с человеком при аналогичных фармакологических манипуляциях. Похоже, что у большинства животных разные геномные фракталы в геномах отвечают за здоровье и долгожительство. Т.е. результатом любых манипуляций с продолжительностью жизни человека должны быть две цели: долгая жизнь с высоким состоянием здоровья на всей ее протяженности. И я думаю, что вопреки чаяниям многих победить эволюцию гипотетической таблеткой или перепрограммирующим клетки коктейлем долголетия не удастся.
Несмотря на то, что средняя продолжительность жизни людей за последние 25 - 30 лет, в среднем, выросла примерно на 6 лет в развитых и менее развитых странах188, существуют свидетельства того, что увеличение длительности здоровой жизни было намного меньшим. Т.е. хотя длительность жизни растет, но люди проводят относительно большее число лет своей жизни в болезнях или инвалидности189.
Вообще необходимо подчеркнуть, что проблема метилирования и деметилирования ДНК является одной из центральных проблем современной медицины, о чем она возможно еще не подозревает, и биологии, вообще, о чем та только недавно догадалась. Решить эту проблему на основе молекулярно-генетического подхода не реально. Проблемы упрется в цикл бесконечных исследований с огромными массивами данных, как это примерно сейчас обстоит с раком: после 50 - 60 лет бесплодных попыток, как говорится воз и ныне там.
Считается, что при взаимодействии генома клеток с внешними сигналами, через ансамбли состояний протеома и транскриптома, происходит активация специфических факторов транскрипции у целевых генов. На самом деле взаимодействие геномных матриц клеток экосистемы организма и ансамбля сигналов внешней экосистемы-регулятора приводят к динамической реконфигурации всей геномной матрицы клеток к новым стационарным состояниям.
Взаимодействие экосистем идет на различных иерархических уровнях, т.е. в условиях определенного уровня структурной когерентности, которая является мерой точности соответствия экосистем друг другу. Иногда для изучения энергетического взаимодействия пищи и клеток подобную когерентность называют трофической154. Но поскольку в настоящей работе мы имеем ввиду именно когерентное взаимодействие структур, то когерентность в данном случае названа структурной.
При высоком уровне структурной когерентности клетки различных органов и тканей человека с различным эпигенетическим ландшафтом наилучшим образом взаимодействуют химическим компаундам многих растений в глобальной экосистеме. Такое взаимодействие существует между клетками тех органов, которые взаимодействовали в процессе своего эволюционного развития в составе организмов предшественников, из которого и произошли эти органы с одной стороны, и в составе соответствующих растений древней экосистемы, с другой. Эволюционная близость или то, что мы называем структурной когерентность клеток и растений на уровне сенсоров клетки и организма в целом проявляется в стимулирующих свойствах химических компаундов растений, например, по вкусовым и другим свойствам.
Это помогает замедлить старение, иногда предотвратить рак, диабет и другие заболевания. Но, к сожалению, не всегда. Причиной этого является потеря взаимодействия геномов наших клеток с геномом свойственной нам объединенной матрицы экосистемы по причине нашей эмиграции из экосистемы или ее разрушения вокруг нас. Устойчивость работы геномов клеток падает, поскольку все пульсации накапливают свою энергию в относительно узком фазовом пространстве генома не связанного с окружающей экосистемой. После достижения суммарной энергии пульсаций определённого предела происходит или переход генома в новое больное состояние, или полное разрушение его архитектуры на отдельном участке. Это разрушение при дальнейшем делении клетки усиливается на каждом делении. Наступает раковое состояние. В клетке суммарная энергия пульсаций в любом случае накапливается – клетка стареет. Но в случае изоляции от внешней экосистемы скорость ее деления растет. И старение происходит быстрее.
Согласно предлагаемому подходу естественнее рассматривать метаболизм организма не только как набор химических превращений, а скорее как некоторый интерфейс фликкер типа, сформированный генетическими матрицами организма и окружающей среды. В этом подходе пища рассматривается не только как источник энергии или материалов (трофическая когерентность), но и как сформированный объединенной геномной матрицей экосистемы когерентный спектр сигналов взаимодействующих, в конечном счете, со структурой генома (структурная когерентность). Хотя конечно деление общей когерентности взаимодействий на две части: структурную и трофическую весьма условно, но позволяет рассмотреть назначение двух аспектов нашей диеты. Одна из частей отвечает за аспект направленный на приобретение строительных материалов и энергии для строительства организма и его жизнедеятельности. Другая часть направлена, наряду с указанными выше целями, на регуляцию и развитие тонкой (эпигенетической) структуры генома. Последняя обеспечивает здоровье и долголетие человека, возникновение феноменов Бабушки и Дедушки.
Одно из главных противоречий когнитивной нооэволюции в Нооцене проявилось в эпохе Неолита. Продолжительность наших жизней растет только благодаря успехам медицины и часто мы доживаем, как спятившие, беспомощные старики, не умеющие себя обслужить в быту. С точки зрения любого эволюционного масштаба ничего страшного для человечества в этом нет. Кратковременный, возможно, всего на максимум несколько тысяч лет период уменьшения продолжительности жизни, непременно, в силу набирающего темпы научно технического прогресса, сменится ее ростом, по еще неведомым нам причинам. Т.е. скорее всего, даже наши правнуки до этого светлого будущего не доживут. Несмотря на огромные затраты на медицину наше старение сопровождается болезнями, самой страшной из которых является рак. Число случаев рака увеличивается наиболее быстро в наиболее развитых странах155:
И только рак шейки матки в 5 раз ниже в развитых странах по сравнению с бедными. Это связано с тем, что этот вид рака в намного большей степени, чем перечисленные выше, зависит от гигиены.
Да, продолжительность жизни в развитых странах, конечно, играет главенствующую роль в таком соотношении уровней заболеваемости раком. Но к черту такая медицина, которая вытаскивает нас из многих ситуаций в которых мы могли бы помереть от какой-то болезни, только для того чтобы подвести нас к раку в конце нашей жизни. Конечно, все жители развитых стран благодарны успехам медицины, но все же хотелось бы помереть попозже и здоровыми. Если успехи медицины объединить с методами антропного питания с целью компенсации результатов Неолитической революции путем расширения эпигенетического ландшафта, то вполне реальной перспективой была бы долгая жизнь со смертью от естественного угасания в позднем возрасте.
Так, что же – мы обречены на случайные, «разболтанные» в Неолите геномы от наших родителей и продолжительность жизни существенно ниже возможной? Я думаю, что нет. Системное понимание процессов, в биополимерных структурах живых система, изложенное в работах5 - 11, открывает нам возможности хотя бы отчасти вернуться к состоянию кроманьонца в отношении взаимодействия с нашей экосистемой. Такой возврат позволит увеличить продолжительность жизни, исключить дегенеративные заболевания типа рака, диабета, болезни Альцгеймера и других заболеваний метаболического синдрома, помочь в восстановлении организмов и предотвратить возврат раковых заболеваний. А также других последствий для здоровья пациентов особенно после онкологических хирургических операций, химиотерапии и радиотерапии.
Для профилактики рака и других заболеваний метаболического синдрома необходимо восстановить связи всех или большинства типов клеток организма человека с соответствующими участками глобальных геномных матриц диких экосистем нашей планеты. Память об этих давно нарушенных связях сохранились в архитектуре наших геномов, и может быть полностью или частично восстановлена для правильного функционирования.
Многие «натуралисты» и прочие гуру растительной альтернативной медицины бездумно превознося пользу альтернативной медицины, вводят в заблуждение свою аудиторию. Они считают, что любая тень сомнения в превосходстве натуральных растительных компонентов и экстрактов, мешают их бизнесу. Действуя часто на основе чисто корыстных побуждений, они не информируют свою «паству», что не все растения можно применять в диете. Необходимо помнить, что из примерно 400 тысяч растений на Земле, примерно 70 тысяч в той или иной степени токсичны для людей. Из них, примерно, несколько тысяч сильно канцерогенны или ядовиты по-другому. Аристолоховая кислота один из таких нутриологических элементов, содержащаяся во многих традиционных снадобьях восточной медицины. Ее основным источником являются растения рода Aristolochia, содержащие вещество кирказон, и некоторые родственные им. Их применение вызывает разрушение почек, рак мочевыводящих путей и разные виды карцином156. В мире существует около 500 видов растений рода Aristolochia. Примерно 100 из них применяется в хербальной медицине для создания лекарственных средств.
Использование экстрактов из растений рода аристолохия уже запрещено в некоторых странах Юго-восточной Азии в Европе, но во многих других странах они по-прежнему массово применяются многочисленными натуропатами. Применение натуральных растительных средств нуждается в таком же внимательно контроле и подборе ингредиентов, как и любые лекарства в медицинской практике. Именно поэтому одной из целей настоящей книги является укоренение у обычных людей привычки сомневаться и скептично воспринимать старые заблуждения и новомодное вранье заинтересованных лиц.
Кроме того, в литературе опубликуется множество не подтвержденных заявлений касающихся якобы раскрытия механизмов эпигенетических влияний отдельных растений. Так утверждается, что изучение эпигенетических диет во множестве исследований якобы показало, что крестоцветные овощи, такие как брюссельская капуста и брокколи являются диетическим ключом к лечению рака. При этом ссылаются на наличие сульфорафана и индол-3-карбинола, которые являются клеточными регуляторами, способствующие предотвращению опухолей. Однако никаких документально подтверждённых данных, кроме как in vitro не публиковалось.
То же самое относится к множеству других подобных исследований, которые базируются на абсолютно ложных теоретических посылах. Многие аргументируют такие фальшивые подходы на основании того, что они якобы идентифицировали необходимые для эпигенетической диетической интервенции виды пищи или пищевых компонент. Или делают вид, что при соответствующем финансировании они, достигнут этой цели в ближайшее время. К сожалению, идентификация таких компонент дело далекого будущего, если, вообще, возможна в принципе. Написано много статей о пользе зеленого чая, ресвератрола, некоторых компонент сои и полифенолов и т.д., но нет ни одного доказательного примера исследования о предотвращении или излечения, например, рака употреблением этих снадобий. Превалирующий сейчас подход, базирующийся на теории антиоксидантов, витаминов, чудесных БАДов, лекарств доказал и каждый день продолжает доказывать, свою ничтожность для лечения дегенеративных болезней и продления жизни.
Другая опасность подстерегает при использовании неправильно понятых результатов, достигнутых учеными, которые коммерсанты от медицины уже предлагают весьма некритично переносить от мышей на людей. Так очень преждевременно собираются начать применение факторов похожих на факторы Яманаки для омоложения166. Открытие этих факторов161,162 действительно пример отличной научной работы, заслужившей Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2012 году. Ее получили John B. Gurdon и Shinya Yamanaka «за открытие факта, что зрелые клетки могут быть „перепрограммированы“ обратно в плюрипотентное состояние». Это открытие важно тем, что показывает возможность перевода эпигенетического состояния клетки в состояние не полной стволовости для своего рода омоложение клеток. Ранее ученые считали это невозможным, полагая, что эпигенетические изменения, произошедшие в дифференцированной клетке – это «билет в один конец», и клетки, обретшие специализацию, уже никогда не могут вернуться в некоторое первичное состояние. Т.е. оказалось, что эпигенетическими изменениями можно управлять использованием относительно небольшого набора транскрипционных факторов для такого «перепрограммирования». Полученные клетки получили название индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Этим методом удается продлевать жизнь специально выведенных мышей, но до создания лекарств для человека очень далеко. Хотя в работе166 удалось подобрать 6 факторов для полного восстановления старческих клеток человека in vitro в юное плюрипотентное состояние, но все же механизмы, действующие в людях, намного сложней, чем представляет себе апологеты простых решений для мышей. Точно также 15 – 20 лет назад возлагались большие надежды на генную инженерию после расшифровки генома человека. Но пока этим, как и многим другим надеждам на чудо таблетки, не суждено было сбыться.
Однако, самое важное, что удалось выяснить по результатам этих экспериментов на мышах и на культурах старческих клеток человека166, это то, что они действительно живут дольше. И, что эпигенетические интервенции для существенного удлинения жизни необходимо проводить постоянно раз в 1 - 3 дня (для мышей). Последнее еще более важно для человека. Поддержание эпигенетического состояния, достигнутое применением эпигенетической диеты, возможно только при постоянном регулярном применении диеты в течение всей жизни. Для человека точно невозможно добиться омоложения, так кардинально, как это происходит у мышей, но велика вероятность того, что можно существенно замедлить старение с использованием экстраординарной диеты.
Существующая сегодня во многих странах ситуация стареющего населения с ростом хронических заболеваний, в итоге сделает любую систему здравоохранения неспособной справиться со своими функциями. Общественные средства должны инвестироваться в расширение периода здоровой жизни населения и предотвращения болезней. В противном случае, если медицина будет концентрироваться только на совершенствовании хирургических операций и поддержании долгой жизни больных пациентов, то скоро все имеющиеся общественные фонды развитых стран будут расходоваться именно на эти цели.
К тому же ученые в абсолютном большинстве не понимают реальных молекулярных механизмов старения и их связи с хроническими заболеваниями. Совершенно естественно, что они не понимают влияние лекарств на траектории молекулярных реакций большинства хронических заболеваний. Т.е. нужны совершенно другие технологии - технологии здорового долголетия, основанные на предотвращения хронических дегенеративных заболеваний метаболического синдрома.
Несмотря на растущее понимание необходимости рассмотрения живых систем на другом уровне сложности, эволюционные подходы, как и прежде, базируются на анализе взаимосвязи и взаимодействия всего нескольких фенотипических черт организмов и экологических ниш. Так в изучении питания древних людей и гоминид упор делается на калорийность, доступность и обработку огнем пищи. Учитываются в основном только трофическая когерентность взаимодействия организмов и ниш. Фактически отрицается необходимость учета взаимодействия тонких структур строения организмов: тканей, органов клеток, участков геномов с различными нишами внешней экосистемы.
Человек не является неким кожаным мешком, набитым клетками, которые стареют и умирают в течение его жизни. Экосистема клеток человека продут длительной эволюционной истории (the longue durée of evolutionary history), в течение которой все его эволюционные предшественники человека с момента возникновения многоклеточных организмов подвергались физико-химическим воздействиям (включая диету) эволюционно современных им последовательностей ниш окружающей среды. Взаимоотношения современного человека-кроманьонца с окружающей средой включают взаимодействие его экосистемы с сохранившимися архаичными нишами прошлых эволюционных эпох. Это взаимодействие приносит человеку особую синергетическую пользу, выраженную в наиболее высокой продолжительности жизни среди приматов.
Люди, которые доживают до 115 и более лет, что существенно выше типичных 80 – 85 лет для большинства здоровых людей, не обладают выраженным геном или набором генов долгожительства178. Недавнее международное исследование обнаружило определенное число генетических маркеров, которые довольно слабо, но все же коррелируют с длинной жизни более 100 лет. Результаты этих исследований скорее подтвердили тот факт, что множество генетических вариантов совместно определяют продолжительность жизни, поскольку не найдено ни одного генетического варианта единственно ответственно за продолжительность жизни человека185.
Существуют некоторые варианты генов имеющих определенную корреляцию с дожитием до 85 – 90 лет, но преодолевшие столетний рубеж имеют медленную скорость старения в течение всей жизни, не благодаря каким-то специфичным генам, а вследствие особой архитектуры строения геномной матрицы в целом. От частого деления клеток и мутаций их защищает в течение всей их жизни наследственная способность рассеивать энергию нестационарных пульсаций в матрице генома по большему числу степеней свободы эпигенетического ландшафта. Эта способность имеет не только наследственный характер, но может также культивироваться и развиваться практически любым человеком при помощи диеты, способствующей расширению эпигенетического ландшафта.
В течение 100 – 200 лет мы уже чувствуем прогрессирующее исчезновение многих необходимых природных веществ из нашей диеты. Исчезновение или обеднение многих архаичных экологических ниш из современной глобальной экосистемы растительности, наносит перманентный ущерб экосистеме человеческого организма. Однако этот ущерб различен для разных людей в зависимости от наследственной широты их эпигенетических ландшафтов. У генетических «счастливчиков» широкий эпигенетический ландшафт позволяет рассеивать энергию нестационарных пульсаций от мутаций по большему числу активированных участков генома – эпиаллелям, для замедления процесса клеточного старения. У остальных «неудачников» рассеяние этих пульсаций в той или иной степени затруднено. Для расширения спектра эпиаллелей для «неудачников» может быть использован предлагаемый в настоящей работе метод эпигенетических диет.
Профилактика рака, диабета и замедления старения в рамках этого метода можно осуществлять на основе принципа эволюционной структурной когерентности растительной пищи и клеток наших организмов. Суть его состоит в воссоединении геномов экосистемы человека с геномами экосистемы Гайа (Земли) существовавшей со времени эволюции первых многоклеточных в человека. Такое воссоединение возможно только частично путем взаимодействия генома наших клеток с геномами ниш существовавших за последние 500 миллионов лет экосистем, которые сохранились в современной природе. Возможно, не все следы древних экосистем сохранились в современных растениях. Однако, многие сохранились до сих пор в отдельных растениях, поскольку обычно эволюция сохраняет удачные решения прошлых эпох.
Многие упрощают такой подход, предлагая действовать на основе так называемых палеодиет. Но эволюция это такая река, в которую дважды не войдешь. Геномы большинства доступных существующих растений подверглось прямому или косвенному влиянию Неолитической эволюции. Структурная когерентность взаимодействия организмов и растительного мира достигается предложением избыточного числа всевозможных химических компаундов из натуральной растительности для заполнения фазового пространства интерфейса взаимодействия геномной матрицы организма и объединенной геномной матрицы экосистемы. Важен отбор указанной растительности по древности экосистем, которым их эволюционные предшественники принадлежали. На земле практически невозможно найти экосистему, соответствующую условиям экосистем периода когнитивной нооэволюции и тем более предшествующих периодов. Поэтому предложение избыточной вариации химических компаундов растительности с широким спектром вариации геномов, должно иметь источником глобальную объединенную геномную матрицу Гайа. Это также означает, что приоритеты человечества должны быть направлены на предотвращение исчезновения многих видов живых существ, распада и деградации экосистем разрушения.
Широкую степень вариации геномов обеспечивается подбором растительности эволюционно и генетически удаленных друг от друга видов. Поскольку скорость эволюции разных видов не одинакова максимальная структурная когерентность взаимодействия человека и растительности может быть достигнута при обеспечении, хотя бы частичного, участия генетически древних видов растительности в диете человека. Т.е. мы не должны сужать требование структурной когерентности только существующими в современной локальной экосистеме человека нишами. Необходимо, согласно условию избыточности воздействия (См. раздел 3.6.), иметь максимально доступное число ниш, включая эволюционно архаичные ниши, для когерентного взаимодействия с нашими организмами.
Для того чтобы осуществить максимально широкое когерентное взаимодействие структурных ниш (клеток) организма человека с нишами внешней экосистемы, самое простое, что можно сделать — это создать виртуальную экосистему, расширив внешнюю экосистему до глобальных масштабов. При этом возможно, что число ниш в такой экосистеме при применении принципа избыточности, будет превосходить реальное их число, с которыми наши предки трофически когерентно взаимодействовали в каждый отдельный эволюционный период своего существования за, например, последние 400 миллионов лет. Такое взаимодействие может теоретически проявиться в некотором экстраординарно позитивном для человека влиянии на процессы старения и канцерогенеза. Поступление некогда исчезнувших из наших диет химических молекулярных растительных компаундов из виртуальной экосистемы, ведет к росту биоразнообразия метаболических реакций в клетке. Что, в свою очередь, расширяет диапазон разнообразия эпигенетического ландшафта экспрессированных генов в геноме. Максимальное структурное когерентное взаимодействие экосистем организма с растительностью ниш внешней экосистемы достигается тогда, когда геномы клеток организма имеют наиболее широкий эпигенетический ландшафт.
Важность проповедуемой в настоящей книге идеи и технологии создания внешней виртуальной экосистемы для человека, вытекает из того факта, что за последние 6000 лет произошло разрушение стационарности сосуществования видов, которая наблюдалась в природе 300 миллионов лет. Все это время доля видов животных и растений, позитивно ассоциированных друг с другом, т.е. число животных и растений, живущих совместно в одной экосистеме, не менялось. Но начиная с периода около 6000 лет назад, стала преобладать отрицательная ассоциация, т.е. животные и растения редко оказываются вместе в определенной экосистеме. Это является признаком того, что многие отношения в экосистеме существовавшие около 300 миллионов лет были разрушены совсем недавно196. Вместе с этим разрушились структурно когерентные взаимодействия ниш животных и растений в экосистеме. И источником всего этого, конечно, является человек.
Обычно говорят о влиянии человека на климат. Но данные работы196 демонстрируют другой аспект влияния человека на то, как виды взаимодействуют друг с другом, который сказывается фундаментальным образом на биоразнообразии планеты. Это очевидно также важно для состояния внешней экосистемы человека, которая может быть только виртуально воспроизведена в необходимом ему виде. И конечно, только частично.
Важным для преодоления этих негативных аспектов деятельности человека является наличие симбиотических взаимодействий человека и населяющих его микроорганизмов. Для простоты в этой книге симбиотическая бактериальная среда ранее рассматривалась, как неотъемлемая часть организмов. Но в действительности эта часть является частью внешней экосистемы, которая очень давно вступила в эндо-симбиотические отношения с организмом. Она до сих пор имеет отличный от организма в целом геном и представляет собой набор других организмов. Экстремальный тип симбиоза подобного рода – это митохондрии. Промежуточным типом такого симбиоза, являются, например, бактерии, живущие в клеточных компартментах тканей цикад.
Взаимодействие организмов и ниш внешней экосистемы в процессе эволюции может принять весьма причудливые формы. Так, например, за последние 70 миллионов лет некоторые бактерии из внешней ниши насекомых Цикад, оказались внутри их организмов и в результате экстремальной адаптации потеряли примерно 95 – 97 % собственных генов и способность жить вне организма насекомого. Очевидно, что оставшиеся гены обладают широчайшим эпигенетическим ландшафтом свойственным бактериям. Такие симбиотические комплексы Цикад не совсем похожи, например, на симбиотические отношения бактерий в пищеварительном тракте млекопитающих с организмом хозяина. Но в насекомых, которые имеют только один тип пищи для питания, в котором отсутствуют многие необходимые химические соединения, описанные выше симбиоз с инверсией внешней ниши возможен. Симбиотические бактерии производят широкий спектр аминокислот, пептидов и многих других химических соединений. При этом за время эволюции инверсированная в организм ниша экосистемы разделилась на несколько частей, т.е. на несколько типов бактерий, живущих в различных тканях цикад195. Кстати сказать, собранные вместе геномы этих бактерий в целом соответствуют геному той отдельной бактерии, которая первая вошла в симбиотические отношения. Т.е. эти бактерии образуют некую виртуальную экологическую нишу и работают в кооперации друг с другом. Разные виды цикад содержат десятки небольших, но быстро эволюционирующие типы колоний бактерий. При этом наиболее долгоживущие виды цикад имею наиболее разнообразное бактериальное население симбиотов в своем теле195.
Этот довольно своеобразный пример цикад приведен здесь для того, чтобы подчеркнуть, что структурно когерентное взаимодействие органов и тканей организмов с архаичными экологическими нишами абсолютно необходимо для их полноценной жизнедеятельности. При этом взаимодействие начинается в трофически когерентной форме питания цикады единственным источником пищи с узким нутриологическим спектром и преобразуется соответствующими бактериями в химические соединения участвующие в тонкой регулировке работы органов и тканей цикад. Чем тоньше регулировка – больше типов бактерий, тем выше продолжительность жизни цикад данного вида. Хотя рассмотренный пример относится к усложненному инверсией положению внешней экологической ниши, тем не менее, как ни парадоксально, это является наиболее наглядным примеров структурно когерентного взаимодействия клеток организма и ниш внешней экосистемы. На нем также хорошо проиллюстрировано, что эволюция тратит много сил и изобретательности для сохранения максимального уровня структурно когерентного взаимодействия для максимально долгоживущих, среди близких видов, организмов.
В общих чертах такое же взаимодействие осуществляется тканями и клетками экосистемы человека с микрофлорой своего кишечника. Разница лишь в том, что микрофлора наших кишечников сама нуждается в тонкой когерентной настройке с системой ниш внешней экосистемы
При таком рассмотрении не энергетическую растительную пищу можно представить себе, как структурный экотон172 – переходную зону высокой связности (coherency) взаимопроникающего взаимодействия экосистем. Когнитивный отбор растительности в экотон каждой человеческой популяции, в эпоху развития кроманьонцев, являлся отбором локальных природных ниш для конструирования высоко связного кооперативного взаимодействия экосистемы клеток человека с внешней экосистемой. В настоящей работе предлагается объединение системы максимально диверсифицированных локальных ниш исходя из природной, коммерческой, логистической и любой другой глобальной доступности для диеты современного человека. Это означает, что при конструировании виртуальной внешней экосистемы, в состав экотона мы должны включать максимальное число различных дикорастущих видов растений со всех регионов планеты. Для конструирования виртуальной системы максимально диверсифицированных экологических ниш, охватывающих время эволюции животного мира за последние 400 миллионов лет, важным является учет многовекового опыта и антропологических корней верований, эволюционной истории, социальных институтов и практик групп ранних людей по отбору растений в состав экотона.
Кроме того, степень участия любого растения в составе экотона ограничено пределами толерантности организма. Например, 100 % участие одного растения в составе экотона, очевидно, совсем не оптимально для организма человека. Растения должны отбираться на основе научного и локального опыта многовекового применения растений в лечебных диетах, современных данных об эпигенетическом влиянии на организм тех или иных компонентов растений и способов употребления в пищу. Широкий спектр различных растений обеспечивает «тренировку» генома клеток человека с включением все большего количества эпиаллелей. Это тренировка генома не должна прекращаться в течение всей жизни. Правильные привычки в питании улучшают эпигеном, а значит здоровье и наследственность людей.
Известно, что примерно 80 % наших генов отвечает за процессы метаболизма, которые, как известно, очень чувствительны к воздействию диетических факторов. Т.е. идея воздействия на эпигеном с помощью диеты для корректировки состояний организма с этой точки зрения выглядит исключительно многообещающе. Все дело только за правильным применением механизмов диетологического воздействия на геном человека для профилактики болезней. Исключительно важным является разнообразие видового состава растений для диетологических интервенций в составе экотона.
Т.е. взаимообусловленными условиями для подавления случайных крупных флуктуаций состояния геномных матриц клеток организма, наряду с широкими эпигенетическими ландшафтами геномов, является достаточно высокое число применяемых растений и их видов. В данном случае наблюдения за популяциями современных примитивных племен предполагают, что число растений рамках недельной вариации состава экотона должно быть не менее 150 – 170 и порядка 250 -300 в рамках сезонных вариаций. Создание такого уровня разнообразия в экотоне представляет собой не простую задачу в отборе материала по качеству, формировании модулированных смесей, логистике и организации процессов.
В биологии именно случайность процессов является основой создания комплексных структур. Но, с другой стороны, именно свойства детерминированности хаоса играют важную роль в процессе молекулярной самосборки. Детерминированность в хаотичных молекулярных процессах возникает из граничных условий, которые, тем не менее, в свою очередь могут иметь случайный характер.
Граничными условиями для геномов клеток организма выступают спектр структурно когерентных сигналов ниш экосистемы в экотоне. В случае истинно случайного процесса в клетках, неконтролируемого строением внешней экосистемы, невозможно добиться состояния со стационарным производством отрицательной энтропии. Это означает, что в такой случайной системе очень быстро нарастает шум и производство большого количества нежелательных молекул. Подобное состояние существует в экосистеме клеток организмов, когда часть из них обретает раковое состояние с хаотичным геномом разрушенной самосборки ДНК-гистоновых комплексов. При этом геномная матрица экосистемы здоровых клеток (межклеточный экотон) не может вступить в когерентное взаимодействие с геномом раковой клетки для подавления болезни.
Если представить себе, что в системе геномной матрицы клетки накопилось много мутаций и амплитуда нестационарных пульсаций настолько высока, что начинается распад самосборки ДНК, то при взаимодействии с экотоном внешней экосистемы геномная матрица клетки эффективно, как бы «прирастает» геномной матрицей ниши. Тогда теоретически хаос генома клетки может обрести характер, детерминированный структурой экотона, без разрушения укладки ДНК. Такое происходит иногда, поскольку устойчивость большой системы к возмущениям априори выше, чем у малой.
Уровень устойчивости генетических матриц клеток человека является предметом случайности, связанной с наследственностью. При комбинации генетической и эпигенетической наследственности мы получаем в онтогенезе геном, который почти у одинаков у всех людей по составу нуклеотидов, но отличается по трехмерной архитектуре. Если нам повезло, то мы получили от родителей геном с отсутствием явных генетических болезней и развитой трёхмерной структурой, определяющей широкий эпигенетический ландшафт с большим числом эпиаллелей. Если же нет, то обычно унаследованный эпигенетический ландшафт не слишком разнообразен по эпиаллелям. И соответственно продолжительность жизни в этом случае ниже, а риск дегенеративных заболеваний выше.
Существуют устойчивые экосистемы с простым устройством из небольшого числа видов и сложные неустойчивые – с большим числом видов. Так экосистемы океанских островов, подверженных частым стрессам (например, ураганам) устойчивы (быстро восстанавливаются) благодаря небольшому числу экологических ниш (малому числу видов). В то же время экосистемы тропических лесов бассейна реки Амазонки, с высоким биоразнообразием, оказываются неустойчивыми к малым возмущениям и очень медленно восстанавливаются после разрушения8. На Амазонке влияние человека проявляется даже через 500 лет со времени последней активности202.
Точно также ведет себя сложная экосистема человека в смысле восприимчивости к болезням. Однако в отличие от экосистемы Амазонки, человек в норме находится (или должен находиться) в очень динамичном обмене веществом и энергией с внешней средой. Именно структурная и трофическая когерентность взаимодействия с множеством ниш внешней экосистемы позволяет ему поддерживать состояние истинного здоровья и высокой продолжительности жизни.
Структурная и трофическая когерентность питания экосистем клеток человека в процессе взаимодействия с внешней экосистемой осуществляется на основе принципов, являющихся общими для взаимодействия всех и любых экосистем. Так, например, известно, что взаимовыгодная связь между видами из взаимодействующих ниш экосистем позволяет экосистемам процветать213. Но потеря этих связей при исчезновении некоторых видов может вызвать коллапс экосистем. Точно также потеря поступления в клетки организма человека химических компаундов из структурно когерентных ниш внешней экосистемы приводит к коллапсу ускоренного старения.
Из множества исследований известно, что внешняя экосистема, населенная разнообразными видами на уровнях различных ниш, осуществляет для всех своих подсистем наилучший экологический «сервис» из пищевых ниш разного трофического уровня. Особенно это касается человека. Если биоразнообразие внешней экосистемы исчезает относительно быстро, то его здоровье и продолжительность жизни страдает214, за счет потери взаимодействия с архаичными нишами.
В трофически когерентных взаимоотношениях животных и внешней растительной экосистемы более разнообразная экосистема обеспечивает рост массы животных. Даже несмотря на рост количества поглощаемых растений, их биомасса остается на том же уровне, как и в менее разнообразной по видам экосистеме. Это происходит вследствие того, что более диверсифицированная экосистема более эффективна энергетически220. В структурно когерентных системах более разнообразная внешняя экосистема обеспечивает больший рост производства отрицательной энтропии по сравнению с менее разнообразной экосистемой. Т.е. при структурно когерентных взаимодействиях богатая разнообразием внешняя экосистема более эффективна в производстве негативной энтропии в экосистеме клеток животных и человека.
Также дело в том, что живые экосистемы клеток, такие как человек, динамически устойчивы благодаря своим вязкоупругим свойствам на всех иерархических уровнях. Причиной этого является то, что спонтанные крупные флуктуации нарастают живых системах с той же скоростью так же, как и в любых других типах сред. Но в средах, в которых в результате флуктуации происходит фазовый переход, связанный с возникновением вязкоупругих структур, обратный процесс релаксации флуктуации происходит намного медленнее. Тогда в среде одновременно существуют два состояния - до перехода к новому состоянию и после перехода. Любая полимерная система в таких условиях находится в автоколебательном режиме между этими двумя состояниями. Т.е. биополимерные системы, к числу которых относятся вязкоупругие геномные матрицы, могут быть живыми только при наличии автоколебательного режима динамически устойчивы и в тоже время очень чувствительны к вариациям граничных условий. Это наблюдалось в полимерных системах теоретически5,6 и экспериментально21,22. И конечно наблюдается при вязкоупругой самосборке мономеров в процессах гелеобразования, пептидов в белки и молекул ДНК в хромосомы. То же самое происходит в вязкоупругой экосистеме клеток человеческого тела.
Но говоря о структурной когерентности экосистем внешней среды и человека необходимо помнить, что трофическая когерентность также должна обладать структурными свойствами. Это означает, что для человека необходимы «правильные» с молекулярной точки зрения белки, жиры, углеводы и прочие вещества. А это условие нарушается при использовании в диете дизантропной пищи, производимой современным сельским хозяйством8.
Тесное взаимодействие геномов клеток с экотоном глобальной геномной матрицей экосистемы означает участие геномных матриц клеток организма в объединенной глобальной матрице экосистемы. Чем выше уровень структурной когерентности этого взаимодействия, тем больше шансов, что нестационарные пульсации в геномах организма будут рассеиваться также по степеням свободы фазового пространства виртуальной матрицы внешней экосистемы. Это замедлит старение и уменьшит риск заболеваний раком, диабетом и т.д. Именно в этом заключается наилучшая стратегия поведения, названная «технологией эволюционно-когерентного эпигенетической модификации» (Evolutionary Coherent Epigenetic Modification, ECEM), для продления жизни индивида. Технология ECEM оперирует через дифференциальные моды взаимодействия структуры эпигеномов клеток с комплементарными структурами генетических матриц ниш архаичных и современных экосистем. Это взаимодействие использует для медиации ансамбли метаболитов клеток и ниш.
Необходимо отметить, что, хотя концепция экологической ниши занимает центральное место в экологии, однако она выглядит довольно абстрактной. Еще никому не удалось графически изобразить когерентность ниш. Для особо любопытных сообщаю, что только в изображении трофических ниш экосистемы недавно удалось построить четырехмерные пищевые диаграммы для сообщества рыб, относительно недавно опубликованные в журнале Theoretical Ecology182.
Клетки человеческого тела в составе своих сообществ (тканей, органов) взаимодействуют с различными нишами в составе экотона внешней экосистемы. Каждое сообщество эпигенетически отличается от другого и, следовательно, нуждается в когерентном со своим строением генома спектре веществ из этих ниш. Поскольку в человеческом теле примерно 200 типов клеток, то и для оптимального взаимодействия с ними нужны примерно 200 типов комбинаций веществ из внешней экосистемы. Фенотипическое разнообразие клеток человека повышает полноту использования ресурсов. Человечество организует вокруг себя искусственные экосистемы с обедненным разнообразием культур (сельское хозяйство, урбанизация и т.п.) и окружающей среды в целом, и этим создает трудности для экосистемы клеток индивида. В этих искусственных экосистемах с обедненным в результате Неолитической революции генетическим содержанием общего экотома, таких комбинаций веществ просто негде взять. Вследствие отсутствия значительных частей внешней экосистемы с большим количеством ниш, которые, в теории, должны в составе экотона участвовать в когерентном взаимодействии с экосистемой человека, происходит каждодневное ускоренное старение ее клеток и тканей. Поэтому этот недостаток может быть компенсирован избыточным насыщением диеты большим количеством видов растительности, которое, тем не менее, нуждается в модулировании по содержанию отдельных компонент. При применении технологии ECEM избыточное насыщение экотона имитирует взаимодействие с более разнообразной виртуальной внешней экосистемой. Только таким образом возможно восстановление устойчивости геномов клеток к действию пульсаций мутантных генов. Суть этой технологии, как уже указывалось выше, заключается в насыщении до максимально возможного уровня разнообразия спектра растительности в экотоне.
Кроме задачи продления жизни эта технология решает задачи восстановления пациентов после химио-, радиотерапий, онкологических операций или лечения. После физико-химической терапии, например, рака геномы клеток организма ослабленных побочными мутациями, то когерентное взаимодействие с растительностью внешней глобальной экосистемы во время восстановления организма уменьшит риска повторного ракового перерождения клеток.
Основной вывод этой книги, что принятое в науке рассмотрение организма человека в отрыве его биологической эволюционной истории от этапа когнитивной нооэволюции кроманьонца является ошибкой. В когнитивном этапе эволюции человека состояние и строение его органов, тканей и клеток модифицируется их взаимодействием с сохранившимся ансамблем эволюционно-архаичных экологических ниш. Именно такое структурно когерентное взаимодействие позволяет человеку преодолеть барьер потенциальной продолжительности жизни выше 40 – 50 лет.
Как же могли сохраниться генетические свойства древних растений полезные для части или всех клеток экосистемы человека? Ответом на этот вопрос являются результаты работы171, которые подтверждают, что многие виды древних растений, существующие до сих пор, например, папоротникообразных, имеют очень медленное видообразование. Об этом свидетельствует способность разошедшихся 60 миллионов лет назад видов вновь оплодотворять друг друга. Значит, их геномы не сильно поменялись.
В настоящей работе предложена концепция увеличения продолжительности жизни людей, основанная на эвристически новой парадигме расширения эпигенетического ландшафта генома человека для структурно когерентного взаимодействия с окружающей глобальной экосистемой. Предложено рациональное обоснование выдвинутых подходов на основе множества подтверждающих авторские концепции фактов из анализа состояния геномов и образа жизни других экстремально долго живущих в природе видов. Указанное выше обоснование построено на системном рассмотрении жизнедеятельности организмов, как биополимерных структур, в состоянии пребывания на кромке хаоса в окрестностях точек бифуркаций фазовых переходов5 - 12.
В составе Эпигенетического центра основанного в процессе выполнения настоящего исследования были проведены определенные работы по подбору методов диетологического управления эпигенетическим ландшафтом и разработке технологических методов ECEM их практического применения.
Составлены сборы дикорастущих целебных растений и их частей:
1. Евроазиатского происхождения (Кавказ, Европейская часть России, Алтай, Горный Алтай, Западная Сибирь, Байкал, Дальний Восток, Камчатка, Курилыы).
2. ЮжноАмериканского происхождения (в основном Эквадор, Перу, Мезоамерика).
3. Африканского происхождения.
4. Юго-восточной Азии, Индии и Японии.
Разработанный первый в мире Эпигенетический Растительный Коктейль С300 состоит из 300 видов растений. Это абсолютно новое слово в современной теории и практике применения фито чаев для оздоровления населения.
Особенно важно примирение в составе растительных смесей некоторых съедобных водорослей. Общее число видов растений для создания эпигенетических коктейлей следующих поколений может составить до 400 видов растений. Более 80 % растений представляет собой дикорастущие виды. Это одно из выдающихся достижений авторов, команды сотрудников и партнеров, вовлеченных в этот проект во многих странах мира. Необходимо отметить, что создание таких разнообразных сборов является уникальным в мировом масштабе. Однако главным достижением является, конечно, создание, изложенной в настоящей книге оригинальной теоретической концепции теории старения, долголетия, эволюции человека и животных, подтвержденных многочисленными фактическими данными, опубликованными в первоклассных научных журналах мирового уровня.
Разнообразие компонент эпигенетических коктейлей критически важно для их структурной эволюционной когерентности в составе эпигенетической диеты человека, поскольку колыбель раннего развития млекопитающих и приматов находится в экваториальных регионах с исключительно высоким разнообразием растительности, по сравнению со средними широтами. Например, даже сегодня тропические регионы Южной Америки имеют почти 700 видов только фигового дерева, тогда как во всей Северной Америке всего чуть более 600 видов деревьев в целом.
Но создание и применение растительных сборов требует определенных знаний. Поэтому Эпигенетический центр разработал и подготовил к применению методики обучения заинтересованных лиц методам управления процессами восстановления собственного здоровья. Наиболее эффективным является обучение в течение 10 – 14 дневных курсов диетологических СПА с контролируемым практическим употреблением эпигенетических смесей. Наилучшим местом для практического и теоретического обучения являются условия курортных отелей с круглогодичным целебным климатом особенно в период минимальной загрузки в межсезонье.
Farid Zapparov’s Epigenetic Center, nacltd@gmail.com