ゲノム薬理学を利用した治験の解説



●そもそも「ゲノム薬理学を利用した治験について」とは?

●今週は「ゲノム薬理学を利用した治験について」と「ゲノム薬理学における用語集について」についてです。


まず通知のタイトルです。

「ゲノム薬理学を利用した治験について」(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:薬食審査発第0930007号:平成20年9月30日)
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通常は下記のサイトにあります。(総合機構の「ガイダンス・ガイドライン」のページです。)
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さらにそのページの中のこれ(↓)です。
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私が作った「治験に関する通知集」では下のページにリンクを張っています。
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さて、最近では「治験」の中で「遺伝子」を解析する場合が増えましたね。

まず、そもそも選択基準で、ある一定の遺伝子を持った疾患を対象とした場合は、遺伝子検査が必須です。

さらに、ある遺伝子タイプの人に「よりよく効果が出る」とか「出ない」という分析をする場合もあります。

はたまた、「今はまだ未確定ですが、今後、遺伝子に関する情報がこの治験薬に関係する可能性が高いので、今回の治験では「とりあえず」あなたの遺伝子サンプルを提供して頂けませんか?」というのもあります。



では、「遺伝子検査」と「血圧検査」の違いはどこにあるでしょうか?

血圧を測定し、「あなたは血圧が高い。だから高血圧です」となり、その人、本人だけの問題で済みます。

しかし、遺伝子検査となると、その結果は本人はもちろんのこと、その方の血縁関係者にも影響を与える可能性が大きくなります。

その方のご両親や兄弟、子ども、さらには孫にも影響する可能性があります。

これが通常の検査と遺伝子検査との間の決定的な違いです。

このことに注意していくことが何よりも重要です。

たとえば、上記の通知の中にもこうあります。
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医薬品開発のために治験を実施する際には、GCP省令を遵守することとされており、ゲノム薬理学を利用した解析を行う治験についても同様にGCP省令に従う必要があるが、得られた遺伝情報の中には、被験者のみならず、その血縁者の遺伝的素因を明らかにするものもあることから、その取扱いは十分留意する必要がある。

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ところで、遺伝子検査をする治験では2種類あります。

まず遺伝子検査が必須の場合。

この場合は、通常の「治験の同意説明文書」にも記載され、ひとつの「同意書」で「治験への参加」と「遺伝子検査」に同意したことにする治験がほとんど。

かたや、遺伝子検査が必須ではなく「参考にさせてください」という治験もあり、この場合は「治験参加」の同意書と「遺伝子検査」の同意書は別になっていることがほとんど。

この場合、「治験」には参加しますが、「遺伝子検査」はしないでくさい、ということもあり得ます。

(ちなみに、上記の例の逆の「治験」には参加しませんが、「遺伝子検査」だけをしてください、という場合は、これはもう治験ではなく、通常の診察・診療の範囲になるので、話が全然、違ってきます。)



・・・・・・・ということで「ゲノム薬理学を利用した治験について」の通知を今週は見ていきます。



●遺伝子検査のサンプルって、どんな時に採取していいの?

●今週は「ゲノム薬理学を利用した治験について」と「ゲノム薬理学における用語集について」についてです。

「ゲノム薬理学を利用した治験について」(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:薬食審査発第0930007号:平成20年9月30日)
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この通知は「Q&A」形式になっています。

通知の前文にもこう記載されています。
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今般、ゲノム薬理学を利用する治験の実施に当たり照会が多い事項につき、Q&Aとして別添のとおりとりまとめたので、本Q&Aを踏まえ、「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」(平成16年文部科学省・厚生労働省・経済産業省告示第1号。以下「ゲノム倫理指針」という。)も参考にして、ゲノム薬理学を利用した治験が科学的、倫理的に適正に実施されるよう貴管下関係企業等に周知方よろしくお願いする。

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さて、中身をみていきましょう。



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Q1

治験において、以下のような治験薬の評価(薬物動態、有効性、安全性等)に係るゲノム・遺伝子解析を実施するための試料について被験者から提供を受けることは可能か。

(1)治験実施時にゲノム・遺伝子解析の対象や実施時期が具体的に特定されているもの。

(2)治験実施時にゲノム・遺伝子解析の対象や実施時期が具体的に特定されておらず、将来的に当該治験薬の評価に係る解析を実施しようとしているもの。


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(答え)

いずれの場合でも、当該治験薬の評価に係るゲノム・遺伝子解析を実施するための試料について、被験者から提供を受けることは可能である。

この場合、被験者に対しては、上記の目的で解析を予定していることや、その時点で想定される解析対象遺伝子の範囲等をわかりやすく文書で説明し、ゲノム・遺伝子解析の実施に関しての同意を文書で得ておくことが必要である。

ゲノム・遺伝子解析の実施に関しての同意については、治験の実施に関する同意の中又は別に取得することのいずれも可能であるが、治験の目的を十分考慮した上で、適切な方法を選択する。

なお、当該同意の範囲内であれば、解析時に改めて被験者の同意を得る必要はない。

また、提供を受けた試料は適切な匿名化を行うことが必要である。

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上記のように「将来、遺伝子検査します」という場合もありうるということです。

その場合は、その旨を同意書に記載しておけば、将来、実際に検査(分析)する場合、被験者の同意は不要ということ。

また「適切な匿名化」が必須です。

このことは「ゲノム薬理学における用語集について」でも特に詳細にわたって記載しています。
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●ゲノム薬理学における用語集について(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:薬食審査発第 0109013 号、厚生労働省医薬食品局安全対策課長:薬 食 安 発第 0109002 号、)
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上記の通知の「2.3  ゲノムデータ及び試料のコード化分類」にいくつかのパターンを紹介しています。
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 (抜粋)
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2.3.1  識別可能なデータ及び試料(Identified Data and Samples)

識別可能なデータ及び試料には、氏名あるいは識別番号(例えば、社会保障番号(social security number)、国民保険番号(national insurance number))といった個人識別情報が付与される。

このような試料や関連データからは被験者を直接特定できるため、被験者からの要求に応じて試料を廃棄、または結果を本人に開示することができる。



2.3.2  コード化されたデータ及び試料(Coded Data and Samples)

コード化されたデータ及び試料には、少なくとも1つの固有のコードが付与されるが、個人識別情報は一切付与されない。



2.3.2.1  シングルコード化されたデータ及び試料(Single Coded Data and Samples)

シングルコード化されたデータ及び試料には1つの固有のコードが付与されるが、個人識別情報は一切付与されない。そのデータや試料からは、1つのコードキーを用いることで被験者個人の特定が可能である。



2.3.2.2  ダブルコード化されたデータ及び試料(Double-Coded Data and Samples)

ダブルコード化されるデータ及び試料には、最初に1つの固有のコードが付与されるが、個人識別情報は一切付与されない。

次に、そのデータ及び試料には2番目のコードが付与される。
2番目のコードは、2つ目のコードキーを介して最初のコードと連結される。




2.3.3  連結不可能匿名化されたデータ及び試料(Anonymised Data and Samples)

連結不可能匿名化されたデータ及び試料とは、最初にシングルコード化またはダブルコード化された後、被験者の識別情報と固有のコードとの間の連結が削除されたものである。

一度連結が削除されると、データ及び試料からコードキーを介して被験者個人を特定することが不可能となる。



2.3.4  非連結匿名データ及び試料(Anonymous Data and Samples)

非連結匿名データ及び試料には最初の収集段階から、個人識別情報が付与されることもなければ、コードキーが作成されることもない。従ってゲノムデータ及び試料から被験者個人が特定される可能性はない。


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上記のように、何種類かの匿名化(コード化)が紹介されています。

治験依頼者が適切な方法を決定する必要があります。





さて、「ゲノム薬理学を利用した治験について」に戻りましょう。
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Q2

治験において、当該治験薬の評価とは関係ない、疾患関連遺伝子の探索等を目的としたゲノム・遺伝子解析を実施するための試料について、被験者から提供を受けることは可能か。




(答え)

治験薬の評価とは関係ないゲノム・遺伝子解析を実施するための試料について、被験者から提供を受けることは可能である。

この場合、Q1と同様に、被験者に対しては、上記の目的で解析を予定していることや、その時点で想定される解析対象遺伝子の範囲等をわかりやすく文書で説明し、ゲノム・遺伝子解析の実施に関しての同意を文書で得ておくことが必要である。

同意に関しては、治験の実施に関する同意とは別に取得する。

また、提供を受けた試料は適切な匿名化を行うことが必要である。

なお、解析自体は当該治験薬に係るものではなく、当該解析の実施は治験の枠組みではないことから、ゲノム倫理指針の遵守が求められる。


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「治験薬の評価とは関係ないゲノム・遺伝子解析を実施するための試料について、被験者から提供を受けることは可能である。」なのですね。


上記に出てくる「ゲノム倫理指針」は下記にあります。

(ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針  平成13年3月29日 (平成16年12月28日全部改正) (平成17年6月29日一部改正) (平成20年12月1日一部改正)文部科学省、厚生労働省、経済産業省)
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●遺伝子解析する治験は通常のIRBだけで審査すればいい?


●今週は「ゲノム薬理学を利用した治験について」と「ゲノム薬理学における用語集について」についてです。

「ゲノム薬理学を利用した治験について」(厚生労働省医薬食品局審査管理課長:薬食審査発第0930007号:平成20年9月30日)
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引き続き、「ゲノム薬理学を利用した治験について」に戻りましょう。
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Q3

Q1及びQ2のような試料提供を含む治験の場合、当該治験を行うことの適否その他治験に関する調査審議は、治験審査委員会において行うことでよいか。

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(答え)

治験に関する事項については、通常の治験と同様に、GCP省令に基づき治験審査委員会で調査審議を行う。

なお、当該委員会は、ゲノム薬理学を利用する治験に関して適正に調査審議ができるような配慮がなされるべきである。

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というように遺伝子検査を伴う治験は当然、「IRB」で審議されるのですが、特に「ゲノム薬理学を利用する治験に関して適正に調査審議ができるような配慮」とあります。

通常はこのような治験がきた場合「臨床薬理」等の専門家や「倫理」の専門家が加えられるようです。

また、病院によっては別だてに「治験のIRB」とは別に「倫理委員会」があり、そこで審議が必要、という場合もあります。


ちなみに、この件に関連して製薬協の「治験119」に次のようなQ&Aがあります。
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【質問】

最近の治験は遺伝子解析を付与した治験実施計画書が多くみられるようになりました。

当院の治験審査委員会(IRB)ではこれらファーマコゲノミクス(PGx)を含む治験の審議を「ゲノム薬理学を利用した治験について(薬食審査発第0930007号;平成20年9月30日)」((以下「厚労省通知」と略)と「医薬品の臨床試験におけるファーマコゲノミクス実施に際し考慮すべき事項(日本製薬工業協会医薬品評価委員会)」((以下「製薬協提言資料」と略)を参考に以下の通り審議を行っております。
 
1.治験薬の評価に関連するゲノム・遺伝子解析(製薬協文書に定める「分類A」又は「分類B」)を含む治験 → IRBで一括審議

2.治験薬の評価とは関連しないゲノム・遺伝子解析(「分類C」)を含む治験 → 治験に関する事項をIRBで審議し、ゲノム・遺伝子解析に関する事項はゲノム・遺伝子を審議する倫理委員会で別途審議
 
今般、某治験依頼者から「製薬協提言資料では分類CもIRB審議することになっているので、当院のような対応はおかしい」との指摘がありました。

厚労省通知と製薬協文書とでは若干の齟齬があるように感じますので、日本製薬工業協会としての見解を教えてください。
 

(参考資料)
厚労省通知では、「治験薬の評価とは関係ないゲノム・遺伝子解析の試料提供を含む治験の実施」の審議を (1)治験に関する事項はIRBで審議する (2)解析の実施はゲノム倫理指針を遵守する (3)治験の実施とは別に同意取得する、としています。

一方、製薬協提言資料では上述試料を「分類C」に規定しており、その審査は「PGx検討を含めた治験全体の審査はIRBで行う(表2や2.1治験実施計画書および研究計画の審査体制)」としています。


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【製薬協の見解】

「医薬品の臨床試験におけるファーマコゲノミクス実施に際し考慮すべき事項(暫定版)(2008年3月14日、日本製薬工業協会 医薬品評価委員会)」(以下、製薬協提言資料)及び「ゲノム薬理学を利用した治験について(薬食審査発第0930007号;平成20年9月30日)」(以下、厚労省通知)は、それぞれ別の時期に出されていますが、両者に齟齬はないものと思われます。

厚労省通知のQ1のケースは製薬協提言資料の分類A及び分類Bに該当し、Q2のケースは分類Cに該当します。

さらに、Q3では製薬協提言資料でいう分類A、分類B及び分類Cについて解説されています。

厚労省通知及び製薬協提言資料ともに、分類A、分類B及び分類Cにおいては、ファーマコゲノミクス検討を含む治験実施計画書等を実施医療機関の長が意見を聴く治験審査委員会で審査いただくことになっています。

また、厚労省通知において、分類Cにおけるゲノム・遺伝子解析の実施については「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(平成16年文部科学省・厚生労働省・経済産業省告示第1号)」(以下、ゲノム倫理指針)を遵守する旨を規定していますが、製薬協提言資料おいても、当該解析の実施に係る研究計画書はゲノム倫理指針に基づいて設置された研究機関(治験依頼者がその責任者として機能する)の倫理審査委員会で審査することとしています。

上記のように、厚労省通知及び製薬協提言資料ともに、実施医療機関においては、GCPに基づく治験審査委員会とゲノム倫理指針に基づく倫理審査委員会の両者による審査を必須とはしていません。 


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上記に出てくる「医薬品の臨床試験におけるファーマコゲノミクス実施に際し考慮すべき事項(暫定版)」は下記にリンクを保存しています。

ご参考までに。
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さて、治験実施計画書の記載についてです。
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Q4

Q1のような試料提供を含む治験を行おうとする場合、治験実施計画書策定時に留意すべき事項は何か。

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(答え)

治験実施計画書策定時点の科学的知見に基づき、ゲノム薬理学を利用する検討の目的やゲノム・遺伝子解析の詳細を治験実施計画書にできるだけ具体的に記載することが必要である。

ゲノム薬理学の検討に係る計画を治験実施計画書とは別に作成することも可能であるが、この場合には、治験実施計画書に別で定める旨記載し、当該計画も治験実施計画書の一部として治験審査委員会の審査が必要となる。

また、Q1の(2)のような将来的にゲノム・遺伝子解析を実施しようとする場合であっても、ゲノム・遺伝子解析に関する事項を治験実施計画書へできるだけ具体的に記載する。

なお、治験実施計画書に記載すべき事項は、例えば以下のような事項が考えられるので参考にされたい。

・ゲノム薬理学を利用する検討の目的(治験薬との関係等)

・ゲノム・遺伝子解析を行う対象集団(解析対象が治験対象の一部に限定される場合はその条件等)

・試料の取扱い(提供を受ける量、提供を受ける方法、匿名化の方法、保存・廃棄方法等)

・検討方法(ゲノム・遺伝子解析の対象範囲、解析実施機関、実施(予定)時期等)

・ゲノム薬理学を利用する検討に関して被験者の同意取得及び同意撤回に関する手続及び方法(試料やデータの取扱いを含む)

・遺伝情報の開示に関する事項(非開示にする場合はその理由)

被験者の同意を得る際の同意文書についても、上記のような事項を含む必要があるが、ゲノム薬理学を利用する検討の目的等が十分理解できるよう、被験者にとってわかりやすいように記載することが必要である。

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上記の文章の中で最も難しいのは多分、「ゲノム薬理学を利用する検討の目的等が十分理解できるよう、被験者にとってわかりやすいように記載する」でしょうね。


僕ですら(と別に僕はゲノム科学の専門家ではありませんが)分かりませんから。






●そもそも「ゲノム薬理学」とは?


●今週は「ゲノム薬理学を利用した治験について」と「ゲノム薬理学における用語集について」についてです。


・・・・・と、その前に。

「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(平成25年2月8日)」です。

一昨日の記事に下記のように書きました。
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(ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針  平成13年3月29日 (平成16年12月28日全部改正) (平成17年6月29日一部改正) (平成20年12月1日一部改正)文部科学省、厚生労働省、経済産業省)
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・・・・と記載しましたが、「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(平成25年2月8日)」が発出されていますので、お知らせいたします。
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●ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(平成25年2月8日)
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本指針は、遺伝情報が得られる等のヒトゲノム・遺伝子解析の特色を踏まえ、全てのヒトゲノム・遺伝子解析研究に適用され、研究現場で遵守されるべき倫理指針として策定されたものである。

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ついでに。

「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針(平成22年厚生労働省告示第380号)」も出ましたので、ご覧ください。
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・・・ということで、今日は「ゲノム薬理学における用語集について」です。(ICHのE15に該当します。)
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まずは「定義」をみてみましょう。
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2.1  ゲノムバイオマーカー(GENOMIC BIOMARKER)

2.1.1  定義

●ゲノムバイオマーカーは、次のように定義される: 
 
正常な生物学的過程、発病過程、及び/または治療的介入等への反応を示す指標となる、DNAもしくはRNAの測定可能な特性




●ゲノム薬理学(Pharmacogenomics: PGx)は次のように定義される:

★薬物応答と関連するDNA及びRNAの特性の変異に関する研究




●薬理遺伝学

薬理遺伝学(Pharmacogenetics: PGt)はゲノム薬理学(PGx)の一部であり、次のように定義される:

★薬物応答と関連するDNA配列の変異に関する研究


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通常、よく我々は「PGX」(ピージーエックス)と言っていますが、その中に「薬理遺伝学(Pharmacogenetics: PGt)」も含まれているんですね。

知らなかった・・・・・・・。


さらにこの「ゲノム薬理学における用語集について」(ICH-E15)では、一昨日の記事にも記載しましたが、遺伝子検査のサンプルの「コード化」について「イヤと言うほど」厳格に分類しています。

(一昨日の記事を参照ください。)



補足説明ですが、ゲノムバイオマーカーは、例えば以下により測定されます。

●遺伝子の発現

●遺伝子の機能

●遺伝子の制御



抗がん剤の治験等で使われる「腫瘍マーカー」は「タンパク質」であることが多いのですが、ゲノム薬理では「遺伝子」のほうに主眼を置いて測定するというわけですね。

ガイドラインの中にも次のように記載されています。

●「ゲノムバイオマーカーは、デオキシリボ核酸(DNA)及び/またはリボ核酸(RNA)の1つまたは複数の特性から構成され得る。」

●「このゲノムバイオマーカーの定義には、タンパク質あるいは低分子量代謝産物の測定値や特性は含まれない。」





●バイオマーカーの適格性確認のための資料作成方法

●今週は「ゲノム薬理学を利用した治験について」と「ゲノム薬理学における用語集について」についてです。

今週はゲノムと治験についてみてきましたが、では、そのようにして集めたゲノムマーカー等の適切性はどうすればいいのでしょうか?

そのガイドラインが出ています。
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「医薬品またはバイオテクノロジー応用医薬品の開発におけるバイオマーカー:適格性確認のための資料における用法の記載要領、資料の構成及び様式」

(平成23年1月20日 厚生労働省医薬食品局審査管理課長:薬食審査発0120第1号、 厚生労働省医薬食品局安全対策課長:薬食安発0120第1号)
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いわゆる 「ICH-E16」に該当するガイドラインです。

このガイドラインの目的は次のとおり。
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本ガイドラインは、ICH E16に基づくものであり、ICH E15(ゲノム薬理学における用語集)において定義されたゲノムバイオマーカーについて、その適格性確認を目的として、規制当局へ資料を提出する際の同資料における用法の記載要領、資料の構成及び様式に関する推奨事項を示したものであり、今後、承認申請等にあたり、バイオマーカーの適格性確認のための資料作成にあたっては、本ガイドラインを活用されたいこと。

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まぁ、中身をご覧頂けば分かると思いますが「治験の総括報告書作成のガイドライン」みたいなものです。

報告書の「体裁」を統一しましょう、というのが主旨です。





さらに、ガイドラインの適応範囲は次のとおりです。
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1.3ガイドラインの適用範囲

本ガイドラインは、臨床及び非臨床を問わず、橋渡し研究に基づく開発手法、薬物動態、薬力学、有効性及び安全性の観点を含む医薬品またはバイオテクノロジー応用医薬品の開発に関連したゲノムバイオマーカーの適格性確認のための提出資料における用法の記載要領、資料の構成及び様式を適用範囲とする。

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上記にもあるとおり「非臨床試験」の結果についてもこのガイドラインが適用されるんですね。(知らなかった・・・・・)

このガイドラインは以下、報告書資料の構成について述べていますので、必要になった時にご覧になればよいと思います。





ところで、今週、ずっと見てきたゲノム治験に大きく影響する「ゲノム倫理指針」は改正される予定です。
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この記事を書いたあと、正式に「ゲノム倫理指針」がでた。
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その主旨には以下のように記載されています。
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●平成16年のゲノム指針の全面改正に際しては、個人情報保護法等の成立を受けた個人情報保護の視点からの見直しに重点が置かれたことから、研究の進展に対応した見直しは必ずしも十分ではなく、3省における見直しのための委員会でも、その取りまとめに際し、今後、研究の進展を踏まえて検討を行うことが必要との指摘。

●一方、ヒトゲノム・遺伝子解析研究については、近年、疾患等との関連性を明らかにするため大量の遺伝情報を取り扱う研究が実施され、また、解析技術の進展に伴い、より高速かつ簡易に遺伝情報を解読できるようになってきている。

●このため、昨年(平成23年)4月より、3省の専門委員会を合同開催し、近年のゲノム研究の進展等に対応して、指針の見直しを検討。

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まさに、上記にあるとおりですね。

昨今のこの分野の進展は日進月歩で、法律や規制が技術に追いついていないところです。

さらに、私の頭脳もついていけていない、という点が最も重大です。^^;

あなたは大丈夫ですか?

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