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*REPOSIÇÃO HORMONAL*


 

 DISTÚRBIO ANDROGÊNICO DO ENVELHECIMENTO MASCULINO
  Fonte: http://www.saudedireta.com.br/docsupload/1331413422Urologia_cap9.pdf

Diagnóstico

Com o envelhecimento, 20 a 30% dos homens apresentam queda dos níveis de testosterona com repercussão clínica, caracterizando distúrbio androgênico do envelhecimento masculino (DAEM), cujos sinais e sintomas, isolados ou associados, são diminuição da
libido, DE, diminuição da massa e da força muscular, aumento de gordura abdominal e visceral, diminuição da densidade mineral óssea, alterações cognitivas, alterações do humor, astenia e sonolência. Esses sinais e sintomas também podem aparecer em outras condições clínicas que não DAEM, como depressão. Existem diversos questionários para classificar e/ou diagnosticar DAEM, porém 
com baixa especificidade e pouca aplicabilidade clínica.

Frequentemente, o exame físico é normal e raramente encontram-se diminuição do volume testicular, prostático, dos pelos e aparecimento de ginecomastia. DAEM fundamenta-se na presença de sintomas clínicos associados à redução dos níveis plasmáticos
de testosterona. Suas manifestações clínicas são inespecíficas e comuns a diversas outras situações médicas, tornando a dosagem da
testosterona sérica instrumento indispen
sável para confirmação do diagnóstico.Até a quarta década de vida, o nível plasmático de testosterona tem variação circadiana, apresentando valores mais elevados no período matinal e mais baixo no período noturno. Recomenda-se que a coleta de amostras para dosagem do hormônio seja realizada no período matinal.Testosterona circula no sangue, em quase sua totalidade, ligada a proteínas séricas, principalmente à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e à albumina.Somente 2 a 3% da testosterona plasmática é livre de ligação proteica. A livre e a ligada à albumina conseguem unir-se aos receptores teciduais de testosterona, que são alvo de sua ação androgênica. Essas duas formas constituem o que se denomina testosterona biodisponível. Homens entre a quarta e a sétima décadas de vida apresentam tendência de queda da testosterona total em 1,6% ao ano, da testosterona biodisponível em 2 a 3% ao ano e aumento da SHBG em 1,3% ao ano. Valores normais de testosterona variam de acordo com a metodologia empregada pelos laboratórios; definição bioquímica de hipotestosteronemia em homens idosos inda não foi claramente estabelecida.

Utilização de diferentes técnicas resulta em faixas de normalidade bastante variáveis (Tabela 2). Esses diferentes métodos de avaliação não consideram outros parâmetros que podem determin ar variações nos níveis séricos do hormônio, como faixa etária, grupo étnico, índice de massa corpórea e outros.

  

Homens adultos com níveis de testosterona total superiores a 320 ng/dl (ou 11,1 nmol/l) são considerados eugonádicos e aqueles com dosagens inferiores a 200ng/dl (ou 6,9 nmol/l) são catalogados como hipogonádicos.

A faixa compreendida entre 200 e 320 ng/dl (ou 6,9 a 11,1 nmol/l) ainda gera grande controvérsia. Para se estabelecer o diagnóstico de DAEM, a dosagem subnormal de testosterona deve ser confirmada por meio de segunda dosagem. Como hiperprolactinemia pode causar baixa de testosterona, deve-se dosar a prolactina para afastar esse diagnóstico. Apesar da baixa de testosterona, muitos homens idosos têm níveis normais de hormônio luteinizante (LH) e sua dosagem não é requerida para diagnóstico de DAEM. O método de escolha para diagnóstico laboratorial de DAEM é a dosagem da testosterona total pela técnica de radioimunoensaio em duas amostras distintas. Quando houver dúvida no diagnóstico laboratorial de hipogonadismo pela dosagem da testosterona total, recomenda-se utilizar a medida da testosterona livre calculada a partir das dosagens dos valores do SHBG e da albumina.

O método de dosagem de testosterona livre por radioimunoensaio, amplamente utilizada pelos laboratórios clínicos, não fornece resultado preciso, não sendo recomendado. Dosagens da testosterona livre pelos métodos de diálise de equilíbrio ou por ultracentrifugação são bastante confiáveis, porém são técnicas complexas disponíveis apenas em laboratórios de referência ou em centros de pesquisa.

Testosterona livre e biodisponível pode ser calculada com base na dosagem do SHBG, da testosterona total e da albumina sérica, empregando-se a fórmula descrita por Vermeulen e disponível no site www.issam.ch/freetesto.htm. Os valores obtidos correlacionam-se significantemente com aqueles encontrados em dosagens consideradas ideais para medição da testosterona livre com as técnicas de diálise e de ultracentrifugação.

Tratamento (Com acompanhamento médico especializado) 
Indica-se reposição de testosterona quando sintomas sugestivos de DAEM forem acompanhados de níveis subnormais desse hormônio. As formas de tratamento com testosterona diferem em vários aspectos, incluindo perfil de segurança, via de administração, dosagem e intervalo de uso. O objetivo da reposição hormonal é restabelecer os níveis séricos fisiológicos da testosterona. Terapia de reposição de testosterona (TRT) pode ser feita pelas vias oral, bucal, transdérmica ou injetável. Todas as preparações comercialmente disponíveis de testosterona, com exceção dos derivados 17-alfa-alquilados, são eficazes e seguras.

Formas orais
Formas alquiladas de uso oral (metiltestosterona e fluoximesterolona) revelaram índices inaceitáveis de hepatotoxicidade, inclusive com indução de neoplasias hepáticas, o que as excluíram das opções terapêuticas de DAEM. Undecilato de testosterona, absorvido preferencialmente pelo sistema linfático e metabolizado em testosterona, é uma opção para reposição oral. Sua utilização tem uso limitado pela necessidade de várias doses diárias e da alta variabilidade de absorção. Deve ser utilizada após as refeições em razão de sua lipossolubilidade. Seu custo é elevado.

Formas transdérmicas
Formas transdérmicas são as que mais se assemelham à fisiológica e englobam gel de testosterona e adesivos.
Na forma de gel hidroalcoólico a 1%, a testosterona é aplicada na pele limpa e seca dos ombros, dos braços e/ou do abdome, liberando o hormônio de forma contínua por 24 horas; aproximadamente 10% da dose aplicada é absorvida para circulação sistêmica.Recomenda-se que o paciente lave as mãos com água e sabão após a aplicação, evitando contato indesejável com os olhos, e cubra a área após a secagem do gel,evitando contato com outras pessoas nas primeiras horas.

Gel de testosterona não deve ser aplicado na genitália. Ainda que seja recomendado aguardar de 5 a 6 horas após a aplicação para tomar banho ou nadar, a realização dessas atividades após 1 hora da aplicação parece não influir na absorção. Ocasionalmente, ocorre reação inflamatória discreta no local da aplicação (3 a 5%), mas não há relatos de suspensão de tratamento por esse motivo.
Para início do tratamento, recomendam-se 5 g de gel testosterona a 1% aplicado uma vez ao dia. Níveis séricos de testosterona devem ser medidos 14 dias após o início do tratamento e a dose pode ser aumentada caso não se atinja o patamar desejado.
Adesivos têm apresentação de 5 e 10 mg de testosterona e a concentração sérica máxima é obtida em 2 a 4 horas após administração. São aplicados na pele seca e limpa das costas, do abdome, das coxas, dos braços e do escroto. Podem induzir irritação na pele e, em alguns locais, ser de difícil fixação. Níveis séricos normais de testosterona são atingidos no primeiro dia de tratamento. Em homens com mais de 65 anos de idade, a quantidade de testosterona absorvida é aproximadamente 20% menor do que nos mais jovens. Não existem dados sobre uso de adesivos de testosterona em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Formas injetáveis
Essas formas de reposição hormonal incluem uso intramuscular e implantes. Formulações intramusculares de testosterona podem ser
de curta (cipionato, enantato, propionato e associação de ésteres de testosterona) ou de longa ação (undecilato). As primeiras devem
ser administradas a cada 2 a 4 semanas em dosagens que variam de 50 a 250 mg. Têm a desvantagem de produzirem níveis supra e subfisiológicos da testosterona sérica.Undecilato de testosterona pode ser encontrado 
em ampolas de 1.000 mg em 4 ml de solução oleosa. Recomenda-se o intervalo de seis semanas entre a primeira e a segunda injeção; depois disso, de 10 a14 semanas entre as outras administrações. Têm a vantagem de não apresentarem níveis séricos supra ou subfisiológicos após sua utilização. Seu custo é elevado se comparado aos de curta duração.

Implantes subcutâneos
São administrados na forma de cilindros de 200 mg (4 a 6 implantes: 800 a 
1.200 mg) a cada 4 a 6 meses.
Não promovem níveis séricos supra ou subfisiológicos de testosterona, com a desvantagem de necessitar pequena cirurgia para sua aplicação, além de eventual dor local, infecção e extrusão dos cilindros.

Formas transmucosas
A forma bucal é um comprimido mucoadesivo com 30 mg de testosterona biodegradável de alta solubilidade.
Idealizado para evitar o metabolismo de primeira passagem hepática, esse sistema promove liberação controlada e sustentada de testosterona e deve ser aplicado na gengiva duas vezes ao dia, logo acima do dente incisivo, alternando-se os lados. Pode ocorrer irritação gengival, mas geralmente é transitória; eventos importantes são incomuns. Nível sérico de testosterona deve ser avaliado
após 4 a 12 semanas do início do tratamento.

Na Tabela 3 encontram-se as doses comumente usadas das diversas formas de reposição de testosterona.

 

Efeitos da reposição hormonal
Reposição androgênica no DAEM proporciona amplos benefícios ao homem hipogonádico, como melhora na libido, densidade óssea, massa muscular, composição corporal, humor, ritropoiese e na cognição. Entretanto, ainda há controvérsias sobre seu efeito real.

Recente metanálise indicou não haver alterações significativas na composição corporal, no condicionamento físico e na qualidade de vida de homens tratados com testosterona quando comparados a placebo, apesar de amostragem pequena. Ensaios clínicos randomizados mostram efeitos importantes da reposição de testosterona na redução da massa adiposa corporal média e no incremento da massa corporal magra, sem alteração significativa no peso total. Com respeito à força muscular, observou –se incrementos moderados da força muscular, principalmente nos membros inferiores. Com reposição de testosterona, houve melhora na densidade mineral óssea
Embora a metanálise que enfocou função sexual, humor e cognição não tenha constatado alterações significativas com reposição de testosterona, ensaios individuais mostraram-se favoráveis, particularmente à libido. Com respeito à cognição e ao humor, o grau de evidência tem sido aferido à custa de ensaios clínicos pequenos, daí a necessidade de futuras publicações sobre essas questões.

Início e acompanhamento terapêutico
Não existem estudos definindo a forma ideal de 
seguimento de pacientes em TRT (TERAPIA DE REPOSIÇÃO DE TESTOSTERONA).
O que é proposto para aqueles em reposição hormonal é a realização de consulta e de exames a cada 3 a 6 meses no primeiro ano e, depois, anualmente. A cada visita, recomenda-se analisar a história e exame físico com avaliação da próstata, hematócrito e hemoglobina, níveis de testosterona e do PSA. Antes do início da reposição hormonal, é importante 
pesquisar a história de apneia do sono, avaliar sintomas prostáticos, realizar exame digital da próstata, dosagem de PSA, hematócrito e hemoglobina. Avaliação da fração lipídica é opcional.Uma vez iniciada a reposição, deve-se avaliar a resposta clínica em 2 a 3 meses, considerando o escalonamento da dose em função da eventual resposta inadequada sempre que os níveis de testosterona estiverem subnormais. As demais avaliações acontecem em intervalos de 3 a 6 meses no primeiro ano e anualmente depois disso.
Na hipótese de aumentos do hematócrito ou da hemoglobina acima dos níveis de referência, deve-se considerar a redução da dose hormonal, a retirada temporária da reposição ou sangria. Recomenda-se biópsia prostática para homens submetidos à reposição de testosterona quando ocorrer aumento dos níveis séricos de PSA acima de 1 ng/dl nos primeiros seis meses de terapia ou acima de 0,4 ng/dl por ano após esse período. 

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Riscos e contraindicações da reposição hormonal

Literatura sobre TRT para homens com DAEM carece de estudos a longo prazo. Isso dificulta a avaliação de complicações após
cinco ou dez anos da TRT.

Riscos cardiovasculares:
ação dos andrógenos no sistema cardiovascular é controversa e aparentemente decorre de sobrecarga por aumento da retenção de sódio,
de líquidos e do hematócrito. Níveis séricos de testosterona no limite inferior da normalidade em homens normais aumentaram discretamente
o risco cardiovascular. Entretanto, estudos randomizados e controlados com place
bo, mostraram que a taxa de eventos cardiovasculares não foi significativamente diferente entre os homens que receberam placebo ou testosterona.

Hematócrito:
testosterona estimula eritropoiese e homens hipogonádicos apresentam níveis de hemoglobina mais baixos que os normogonádicos. Aumento do hematócrito para mais de 50% foi o evento adverso mais comum relacionado à TRT. Análise desses estudos mostrou que homens que receberam testosterona tiveram 3,6 vezes mais chances de desenvolver hematócrito acima de 50% dos que os que receberam placebo, mas não há relato de fenômenos tromboembólicos relacionados à terapia.

Lípides séricos:
embora existam relatos na literatura de que a TRT possa reduzir os níveis da lipoproteína de alta densidade (HDL), isso não foi universal em estudos randomizados e controlados com placebo.

Apneia do sono:
análise da literatura mostrou que não existem evidências de que reposição hormonal em doses fisiológicas desencadeie ou aumente significativamente o risco de apneia do sono.Existe apenas um estudo de curta duração, que usou doses suprafisiológicas de testosterona,
no qual ocorreu piora ou aparecimento de apneia do sono em idosos.

Genitais:
TRT em homens com reserva testicular pode provocar infertilidade. Nesses casos, a reposição deve ser feita com uso de gonadotrofinas
ou de agentes como clomifene e tamoxifen. Existem descrições de casos em que o início da TRT desencadeou episódios de priapismo
com 250 mg mensais de enantato de testosterona intramuscular.

Efeitos sobre a próstata:
estudo randomizado e controlado sobre os efeitos da TRT em homens hipogonádicos, durante 12 meses, não mostrou aumento ou aparecimento de sintomas relacionados à hiperplasia prostática.
Em metanálise randomizadas e placebo controladas, o número de eventos prostáticos (biópsias, diagnóstico de câncer de próstata, piora
dos sintomas urinários, aumento do PSA e retenção urinária aguda) foi significativamente maior nos homens tratados com testosterona.

Entretanto, nenhum desses eventos analisados isoladamente foi significativamente mais frequente no grupo que recebeu testosterona. Reposição com testosterona provocou discreto aumento nos níveis de PSA (de 0,3 ng/ml por ano). Revisão sistemática da literatura que avaliou a relação entre testosterona e câncer de próstata não mostrou que TRT para hipogonadismo tenha aumentado o risco para câncer prostático ou tenha piorado a diferenciação histológica nos casos em que a neoplasia de próstata já havia sido diagnosticada.

Hepatotoxicidade:
embora as evidências de riscos hepáticos existam apenas nas formas metiladas de testosterona por via oral (metiltestosterona) e que não devem ser utilizadas, laboratórios farmacêuticos incluem na bula de quase todas as formas de administração, por razões regulatórias, advertências sobre riscos hepáticos.

Mama:
ginecomastia é infrequente, geralmente reversível e ocorre pela aromatização da testosterona em estradiol nos tecidos periféricos;
essa ação pode ser deletéria para homens com neoplasia de mama não tratada. Em estudo com 45 homens que receberam TRT por hipogonadismo, 2 deles desenvolveram câncer de mama ao longo do tratamento.

Contraindicações relativas:
apneia do sono, doenças pulmonares crônicas, insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótica, cirrose e insuficiência hepática e obstrução infravesical por aumento prostático.

Contraindicações absolutas:
câncer de próstata não tratado e de mama.


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