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ISRS (SEROTONINA)

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

Além de provocarem retardo de orgasmo, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina também são conhecidos por causarem
diminuição da libido e disfunção erétil.
Esses fármacos elevam a concentração de serotonina, predominantemente na área somatodendrítica dos neurônios serotoninérgicos
por bloqueio específico da recaptação. Esses processos são responsáveis pelo aparecimento dos efeitos terapêuticos e adversos
desses medicamentos (YARIS et al., 2003).
Dentre os principais efeitos adversos causados pelos inibidores da recaptação de serotonina estão: náusea, anorexia, insônia
(RANG et al., 2001), alterações gastrintestinais e disfunção sexual (HAMON & BOURGOIN, 2006).

Vários estudos clínicos revelam que os antidepressivos que mais provocam riscos à função sexual, tanto de homens quanto de mulheres,
são os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (KENNEDY, 2006). De 30% a 40% dos pacientes tratados com ISRS desenvolvem
disfunção sexual, caracterizada principalmente por diminuição de libido, disfunção erétil, anorgasmo e ejaculação tardia (YARIS et al., 2003).
Os ISRS incluem, entre outras, a fluoxetina, zimeldina, paroxetina, sertralina e o citalopram. Desses compostos, a paroxetina é um dos
inibidores mais potente da recaptação de serotonina tanto in vitro quanto in vivo. Além de agir centralmente, a paroxetina também inibe a
síntese de óxido nítrico, um mediador da ereção peniana, podendo provocar diminuição da pressão sangüínea nos corpos cavernosos e
induzir disfunção erétil (AHN et al., 2005).

A incidência de disfunção sexual é maior para a paroxetina quando comparada a outros ISRS (YARIS et al., 2003). Ela é administrada
oralmente e a dose efetiva no tratamento de depressão é de 20 mg/dia. Ela é facilmente absorvida pelo trato gastrintestinal, mas grande
parte é metabolizada pelo efeito de primeira passagem hepática. O tempo de meia vida é variável dependendo da dose e duração da
administração.  Após 15 dias de administração oral de paroxetina o tempo de meia vida é aumentado por até 100% (VASWANI et al., 2003). 

Retardo na Ejaculação
A ejaculação é um processo coordenado e integrativo, que envolve várias estruturas cerebrais.
Ela é mediada pelo circuito gerador ejaculatório espinhal, o qual está localizado na região lombar da medula espinhal e integra os
impulsos sensoriais genitais com os impulsos motores e autônomos (GIULIANO, 2006).
A ejaculação é um processo complexo que envolve um grande número de neurotransmissores dentre eles serotonina, dopamina, óxido nítrico,
adrenalina e acetilcolina. Todavia, a inervação serotoninérgica tem papel central neste controle (GIULIANO & CLÉMENT, 2005).

Os fármacos ISRS são conhecidos por serem os principais antidepressivos causadores de retardo de ejaculação em
homens (GIULIANO, 2006).
O neurotransmissor serotonina, através de impulsos descendentes cerebrais,exerce efeitos inibitórios na ejaculação. Três subtipos de
receptores parecem estar envolvidos nessa modulação (GIULIANO & CLÉMENT, 2005). A serotonina é liberada, no momento da ejaculação,
na área hipotalâmica anterior lateral diminuindo a motivação sexual e promovendo a quiescência sexual. O período da liberação de serotonina
está relacionado ao período refratário, o qual no homem impossibilita uma nova fase de excitação sexual, mesmo na presença de um novo
estímulo (HULL et al., 2004).

A transmissão dos neurônios serotoninérgicos, no sistema nervoso central, é regulada por mecanismos de autorreceptores inibitórios (5-HT1)
nas membranas pré-sinápticas e também, pela presença de proteínas transportadoras que fazem a recaptação de serotonina nesses neurônios
(GIULIANO, 2006). Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina bloqueiam as proteínas transportadoras levando a um aumento dos níveis
de serotonina na fenda sináptica e, conseqüentemente, ativam os autorreceptores 5-HT1. A ativação desses receptores diminui o número de
disparos dos neurônios serotoninérgicos e conseqüentemente diminuem a liberação de serotonina (WALDINGER, 2005). Com a administração
crônica desses medicamentos ocorrem adaptações que são relevantes para o aparecimento dos efeitos adversos sexuais. O bloqueio contínuo
das proteínas transportadoras resulta em persistente aumento dos níveis de serotonina na fenda sináptica, levando a dessensibiliação dos
autorreceptores de serotonina em poucas semanas de tratamento e, assim, redução da inibição na liberação de serotonina. Dessa forma, o
tratamento diário com esses medicamentos 
leva a uma elevada estimulação de receptores pós-sinápticos do tipo 5-HT2, principalmente 5-HT2C
e, conseqüente, enfraquecimento da ejaculação após uma ou duas semanas de uso contínuo (WALDINGER, 2005).

Já em relação à ereção peniana, esta ocorre somente com o relaxamento das fibras musculares lisas do tecido erétil e com a dilatação das
artérias penianas.
Ambos os eventos são controlados por vários neurotransmissores dentre eles noradrenalina, dopamina e serotonina. Durante o ato sexual,
a transmissão dopaminérgica aumenta e esta mudança em várias regiões cerebrais, especialmente no núcleo hipotalâmico paraventricular,
pode ser necessária para uma série de respostas motoras incluindo a ereção peniana (GIULIANO & RAMPIN, 2000). Nessa região os
neurônios que liberam ocitocina são de grande importância (OLIVIER ET al., 2007).

A serotonina também parece ser um neurotransmissor capaz de provocar ereção peniana. Agonistas de receptores 5-HT2 são capazes
de induzir ereção peniana em ratos e camundongos enquanto, agonistas 5-HT1 provocam bloqueio da ereção. Outro neurotransmissor
envolvido seria o GABA, o qual teria um efeito inibitório sobre as aferências periféricas assim, inibindo a ereção peniana. Em conclusão,
vários neurotransmissores estão envolvidos na regulação peniana (GIULIANO & RAMPIN, 2000) e, a desregulação desses sistemas pode
provocar disfunção erétil.

ISRS (Paroxetina) e função espermática

Esta relacionada à diminuição dos níveis de testosterona. A testosterona é o principal hormônio que regula o processo de espermatogênese.
O tratamento crônico com substâncias que alterem os níveis de testosterona, seja por alterar sua síntese ou metabolização, prejudicam o
processo de espermatogênese. O mecanismo pelo qual os antidepressivos podem causar alterações na função espermática resulta,
principalmente, de fatores neuroendócrinos.

Medicamentos serotoninérgicos, como os inibidores seletivos da recaptacão de serotonina aumentam os níveis de prolactina por inibirem a
liberação de dopamina. 
A prolactina, por sua vez, pode alterar a função espermática através da supressão da liberação dos dois hormônios
hipotalâmicos, o hormônio luteinizante e o hormônio folículo estimulante. Estes por sua vez alteram a liberação de testosterona e desregulam
o processo de espermatogênese (HENDRICK, 2000).

Os fármacos antidepressivos alteravam os níveis hormonais de androgênios ?

Os medicamentos antidepressivos podem também influenciar os níveis de hormônios esteróides por alterar o metabolismo destes ou por afetar
o eixo hipotálamo-hipófise-gônodas em muitos níveis e, dessa forma, influenciar a liberação hormonal (HENDRICH et al., 2000).

Os hormônios esteróides, nos homens em especial a testosterona, regulam o comportamento sexual, principalmente, por intensificar a resposta
do organismo a relevantes estímulos sexuais. Para isso, alteram a síntese, a liberação e/ou os receptores para diversos neurotransmissores em
diferentes áreas cerebrais (HULL et al., 1999).

A produção e a liberação de testosterona dependem do hormônio luteinizante, secretado pela hipófise. A secreção de LH depende do equilíbrio
entre o hipotálamo, hipófise e gônodas, através da ação de vários neurotransmissores. O papel exato da serotonina na secreção deste hormônio
ainda permanece incerto, entretanto, vários estudos demonstram que diferentes circuitos serotoninérgicos podem mediar efeitos opostos na
secreção de LH. Aparentemente, a dopamina parece ter um efeito inibitório ou estimulatório na liberação de LH, dependendo das circunstâncias.
A elevação dos níveis de dopamina na fenda sináptica induzida por bloqueio das proteínas transportadoras de recaptação inibem a liberação do
GnRH. A redução do 
hormônio hipotalâmico leva a uma diminuição do nível de hormônio testosterona (REHAVI et al. 2000).

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