תרופות אדרנרגיות - הרחבה

גילמור קשת,PhD 

11/4/2012

העברה עצבית בנוירונים אדרנרגים. 

·     סינתזה של NA :  נוראדרנלין (NA) מסונתז מטירוזין. טירוזין מועבר על ידי נשא הקשור ל- Na+ בציטופלסמה של האקסון שם עובר הידרוקסילציה ל- DOPA על ידי TH (טירוזין הידרוקסילאז). זה שלב קובע מהירות בסינתזת NA. DOPA עובר דקרבוקסילציה לדופמין (DA).

·    אגירה בשלפוחיות: DA מועבר אל תוך שלפוחיות על ידי טרנספורטר של אמינים VMAT המעורב גם בקליטת NA ומעוכב על ידי reserpine. בשלפוחיות DA עובר הידרוקסילציה ל-NA על ידי דופמין ביתא הידרוקסילאז (DAH)

·    NA באדרנל עובר מתילציה ל-A ושניהם נאגרים בתאי כרומפין. לאחר גירוי מדולת האדרנל משחררת כ- 85% A ו- 15% NA.

·    שחרור NA: בהגעת פוטנציאל פעולה יש שטף יוני סידן אל האקסון והשלפוחיות מתאחות עם קרום האקסון ומשחררות את תוכנן אל הסינפסה. Guanethidine מונע שחרור NA אל הסינפסה.

·    קישור על ידי הרצפטור: NA נקשר לרצפטורים פוסטסינפטים באבר המטרה או על רצפטורים פרה-סינפטים בקצוות עצבים.

·    הסרת NA מהסינפסה: NA

o       מעבר בדיפוזיה אל מחוץ לסינפסה, יכול להגיע אל הסירקולציה.

o       מטבוליזם O-methylation על ידי COMT, catechol O-methyltransferase הקשור לממברנה הפוסט סינפטית.

o       קליטה על ידי NET, משאבה המופעלת על ידי ATPase המופעל על ידי נתרן אשלגן, משאבה זו מעוכבת על ידי נוגדי דיכאון טריציקלים כמו imipramine או על ידי קוקאין.

·   NA שנקלט חזרה בתא האדרנרגי נקלט ונאגר בשלפוחיות, או מחומצן על ידי monoamine oxidase, MAO שבמיטוכונדריה. המטבוליטים הלא פעילים של NA מופשרים בשתן כ- vanillylmandelic acid, VMA , מטאנפרין ונורמטאנפרין.

o       MAO-A פועל בעיקר  על סרוטונין, NA ו-DA

o       MAO-B פועל בעיקר  על DA, NA, וסרוטונין.

 


הרצפטורים האדרנרגים

α-אדרנרגי  (1- הפעלת ;PLC 2- עיכוב אדנילט ציקלז)                A     NA   >     isoproterenol

β-אדרנרגי  (הפעלת אדנילט ציקלז)                                         isoproterenol  >    > NA

 

רצפטור 1α-אדרנרגי. נמצא באברי מטרה, מפעיל PLC דרך חלבון G ליצירת IP3 ושחרור סידן מה-ER אל הציטוזול. השפעות: כיווץ שריר חלק

רצפטור 2α-אדרנרגי. נמצא בעצבים פרה-סינפטים, או בתאים אחרים כמו תאי β של הלבלב (שם מווסת שחרור אינסולין). כשמשוחרר NA חלקו מגיע לתא הפוסט סינפטי וחלקו "חוזר" לתא הפרה-סינפטי ומגיב עם רצפטור 2α – הפעלת הרצפטור גורמת לעיכוב שחרור NA במשוב שלילי. 2α פועל באמצעות עיכוב AC וירידה ברמות cAMP.

רצפטור 1β-אדרנרגי. אפיניות דומה ל-A ו-NA.

רצפטור 2β-אדרנרגי. אפיניות גבוהה ל-A לעומת NA. ולכן מגיבים יותר להפרשה הורמונאלית של A.

 ההשפעות העיקריות של הרצפטורים האדרנרגים (ב- mind42)



אגוניסטים אדרנרגים

שלושה סוגי חומרים אדרנרגים:

·         הקטכולאמינים הם פוטנטים, עוברים אינאקטיבציה מהירה ולא נכנסים בקלות ל- CNS

·         החומרים האדרנרגים שאינם קטכולאמינים כמו פנילאפרין, אפדרין ואמפטמין אינם מתפרקים על ידי COMT או על ידי MAO הם פועלים באופן לא ישיר על ידי שחרור קטכולאמינים מאגירה.

·         סוג המתמירים שעל החנקן האמיני של הקטכול אמין וגודלם קובע את הסלקטיביות ברצפטור β – למשל A יותר פוטנטי ברצפטורי β  מאשר NA. ואיזופרוטרנול הוא אגוניסט β חזק ללא פעילות ב- α.

מנגנוני פעולה של אגוניסטים אדרנרגים

1.      אגוניסטים בעלי פעולה ישירה. פועלים ישירות על רצפטורי β או α. למשל, A, NA, איזופרוטרנול ופנילאפרין

2.      אגוניסטים בעלי פעולה בלתי ישירה. נקלטים בנוירון הפרה-סינפטי וגורמים לשחרור NA מהציטופלסמה ומהשלפוחיות. למשל, אמפטמין וטירמין.

3.      אגוניסטים מעורבי פעולה. אפדרין ו-metaraminol הם בעלי יכולת להגביר ישירות את הרצפטורים האדרנרגים ולשחרר NA מהנוירון האדרנרגי.

 

אגוניסטים בעלי פעולה ישירה

אפינפרין (A)

·         בלב: עליה בתפוקת הלב

o       חיזוק כיווץ שריר הלב (positive inotropic: β1 action)

o       עליה בקצב לב (positive chronotropic: β1 action )

·         בכלי דם: עליה בלחץ הדם הסיסטולי ומעט ירידה בלחץ הדם הדיאסטולי.

o       מכווץ עורקים בעור, בריריות ובאברים פנימיים (α)

o       הרפיית כלי דם לכבד ולשריר שלד (2β), הקטנת זרימת הדם לכליה.

·         במערכת הנשימה: הרפיית סימפונות (2β), והקלה על כיווץ כתוצאה מאלרגיה או היסטמין. במקרה של שוק אנפילקטי, אדרנלין יכול להציל חיים. כך גם בחולים הסובלים מהתקף אסטמטי ו- dyspnea (נשימה מאומצת) ועליה בנפח tidal volume (נפח השאיפה והנשיפה)

·         היפרגליקמיה: עקב עליה בגליקוגנוליזה בכבד (2β), ועליה בשחרור גלוקגון (2β), וירידה בשחרור אינסולין (2α). אפקטים המתווכים על ידי cAMP.

·         ליפוליזה: רצפטורי β ברקמת שומן גורמים לפירוק טריגליצרידים לחומצות שומן חפשיות וגליצרול.

שימושים רפואיים

1.      טיפול חירום בכיווץ סימפונות

2.      טיפול מקומי בגלאוקומה

3.      שוק אנפילקטי –  תגובה לאלרגנים type I hypersensitivity

4.      בהרדמה מקומית מוסיפים  parts1:100,000 כדי להאריך את השפעת ההרדמה המקומית – באמצעות כיווץ כלי הדם באתר ההזרקה ועיכוב פיזור ההרדמה המקומית

אינטראקציות: בחולים עם היפר-תירואידיזם כנראה בשל עליה בייצור רצפטורים אדרנרגים בכלי הדם ולכן עליה ברגישות לאפינפרין.

נוראפינפרין (NA) – ההשפעה הכי בולטת היא האלפא-אדרנרגית.

·         בלב:

o       וזוקונסטריקציה – ולכן משמש לטיפול בשוק (להעלאת לחץ דם). דופמין עדיף לשימוש זה משום שאינו גורם לירידה בזרימת הדם לכליה כמו NA.

o       רפלקס ברורצפטור מתווך על ידי עצב הוגוס – מבטל את העליה בקצב הלב. יש קצת עליה בחוזק הכיווץ. חסימת ההשפעה הוגאלית על ידי אטרופין מאפשרת טכיקרדיה עם הטיפול ב-NA.

איזופרוטרנול – מפעיל רצפטורי β

·         בלב: עליה בקצב וחוזק כיווץ הלב עליה בתפוקת הלב. משמש בטיפול בחסימה אטריו-ונטריקולרית או דום לב.

·         כלי דם: הרפיית עורקיקים בשרירי השלד ולכן ירידה בהתנגדות ההיקפית. מגביר מעט את הלחץ הסיסטולי ובעיקר מוריד לחץ דם דיאסטולי ועורקי.

·         בריאות: הרפייה חזקה ומהירה

·         היפרגליקמיה (עליה בריכוז סוכר בדם).

 

דופאמין. כפרקורסור לNA יכול להפעיל את שני סוגי הרצפטורים האדרנרגים. בנוסף מפעיל רצפטורים דופמינרגים D1, D2 וגורם לוזודילטציה בכלי הדם במעי ובכליה.

·         בלב: הפעלת 1β אדרנרגי בלב והגברת קצב וחוזק כיווץ הלב. במינונים גבוהים הפעלה של רצפטורי α בכלי הדם וגורם לכיווץ כלי דם.

·         בכליה ובאברים פנימיים: הרפיה של כלי דם והגברת זרימת הדם לכליה ולאברים פנימיים בבטן.

·         משמש לטיפול בשוק, עדיף על תרופות אחרות וניתן באינפוזיה.מעלה לחץ דם על ידי הגברת פעולת הלב  1β. מגביר זרימת דם לכליה ולאזורים splanchnic (מעי), גורמים למתן שתן עשיר בנתרן. לכן דופמין עדיף מ-NA בטיפול בשוק שכן האחרון עלול לגרום ל-"סגירת", קריסת הכליה.

Dobutamine. אגוניסט 1β. בתערובת רצמית כאשר רק אחד הסטראואיזומרים פעיל. משמש להגברת תפוקת הלב ב- conjestive heart failure (אי ספיקת לב) בלי להשפיע על קצב הלב (לכן אי העברה בצריכת החמצן למיוקרדיום). בעיות – מעלה הולכה בין העליות לחדרים ולכן יש להזהר במתן לפירפור עליות.

פנילאפרין. נקשר ומפעיל בעיקר רצפטורי 1α. גורם לכיווץ כלי דם ומעלה לחץ דם ללא אפקט על הלב. משמש בטיפול מקומי לכיווץ ברקמות רירית האף ולכיווץ אישון  בטיפות עיניים. משמש להפסקת אפיזודות של טכיקרדיה על חדרית. מינונים גבוהים יכולים לגרום לכאבי ראש עקב יתר לחץ דם ולבעיות בקצב הלב.

Methoxamine. נקשר ומפעיל בעיקר רצפטורי 1α. מעלה לחץ דם. משמש לטיפול בהתקפות טכיקרדיה על חדרית פרוקסיסמאלית. וגם נגד לחץ דם נמוך בעקבות ניתוח עם הרדמה של האלוטן. בניגוד לשאר התרופות האדרנרגיות אינו גורם לאריתמיה.

קלונידין. אגוניסט  . מוריד לחץ דם עקב פעולתו ב-CNS. משמש להפחתת סימפטומים של גמילה מאופיאטים ובנזודיאזפינים. פועל באופן מרכזי ומעכב מרכזים וזו מוטורים סימפטתים. קיים ליגנד אנדוגני, agmantine, הנקשר לאתרי הקישור לקלונידין.

Metaproterenol. אגוניסט 2β. ניתן דרך הפה או במשאף. גורם להרפית סימפונות משמש לטיפול באסטמה.

Terbutaline. אגוניסט 2β. סלקטיבי יותר ממטפרוטרנול

Albuterol. אגוניסט 2β. דומה לטרבוטלין. משמש בטיפול נגד אסטמה במשאף. קיים SNP בחלק מהאוכלוסיה שאינה מגיבה לאלבוטרול, פעילות בקישור.

 

אגוניסטים בעלי פעולה בלתי ישירה

אמפטמין. בעל פעולה מרכזית משמעותית ובנוסף גורם לעליה בלחץ דם על ידי הפעלת רצפטורי α והגברת קצב וחוזק כיווץ הלב על ידי הפעלת רצפטורי β. משמש לטיפול בדיכאון, היפראקטיביות בילדים, נרקולפסיה וויסות תיאבון (כיום אסור לשימוש זה). טרטוגני – מעכב התפתחות העובר.

טיראמין. לא משמש כתרופה, נמצא במאכלים שעברו תסיסה כמו גבינה צהובה, בוטנים, יין כיאנטי. תוצר לוואי תקין של מטבוליטים של טירוזין. מחומצן על ידי MAO, ולכן אם החולה לוקח מעכבי MAO, הטיראמין יכול לגרום לכיווץ כלי דם ולכאבי ראש.

 

אגוניסטים מעורבי פעולה

אפדרין. משחרר NA מקצות העצבים וגם מגביר ישירות את כל סוגי הרצפטורים האדרנרגים. שימש לטיפול באסטמה וכמקטין גודש באף.

Metaraminol. דומה בפעולתו ל NA. שימש כטיפול בשוק ובלחץ דם נמוך. ניתן בהזרקה יחידה.

 

אנטגוניסטים אדרנרגיים

חוסמי α 

משפיעים בעיקר על לחץ דם ומקטינים את הכיווץ הסימפטתי בכלי הדם ההיקפיים, לחץ הדם הנמוך גורם לטכקרדיה ברפלקס. השימוש בפנוקסיבנזמין וב- phentolamine מוגבל בשל יותר מידי תופעות לוואי.

פנוקסיבנזמין: בלתי הפיך ולא תחרותי. טיפול בפאוכרומוציטומה לפני הניתוח להסרתו. זהו גידול במדולת האדרנל המפריש אדרנלין.

פנטולאמין: מעכב תחרותי הפיך. משך פעולה 4 שעות לאחר מתן יחיד. משמש לאבחון פאוכרומוציטומה.

פרזוסין, טראזוסין ודוקסזוסין: מעכבי 1α סלקטיבים ותחרותיים. יעילים בטיפול ביתר לחץ דם. הרפיית שריר חלק בעורקים וורידים, לא משפיעים על תפוקת הלב, זרימת הדם לכליה וסינון כלייתי.

לעיתים מנה ראשונה גורמת לתגובה מוגזמת ועילפון syncope, לכן נותנים שליש או רבע מהמינון הרגיל בהתחלה, ונותנים אותו לפני השינה.

משמש בטיפול בחולים עם היפרטרופיה שפירה בערמונית. חסימת רצפטורי α מקטינה את הטונוס בצוואר שלפוחית השתן ובערמונית ומשפרת זרימת שתן.

תופעות לוואי: פרזוסין וטראזוסין עלולים לגרום לסחרחורות, חוסר אנרגיה, גודש באף, כאבי ראש וירידה בלחץ דם עם שינוי בתנוחה (orthostatic hypotension)

לפרזוסין יש נטייה לשמירה על נתרן ונוזלים בגוף ולכן ניתן לעיתים קרובות יחד עם משתן.

 


חוסמי β

משמשים לטיפול ביתר לחץ דם, לא גורמים ל- postural hypotension משום שרצפטורי α עדיין מתפקדים. משמשים גם לטיפול באנגינה, אריתמיה ובהתקף לב וגלאוקומה. משמשים גם כטיפול מונע במיגרנה.

פרופרנולול – חוסם β לא סלקטיבי. מקטין לחץ דם וקצב לב.

טיפול ביתר לחץ דם, גלאוקומה, מיגרנה, היפרתירואידיזם (המלווה בהגברה סימפטתית), אנגינה פקטוריס (מקטין את צריכת החמצן ללב ולכן את הכאב בחזה שחל באנגינה), אפקט מגן על שריר הלב ולכן מתאים כמניעה לחולים שלקו בהתקף לב.

תופעות לוואי כיווץ סימפונות, אריתמיה, פגיעה בתפקוד מיני בגברים. למרות שהתפקוד המיני בגברים קשור להפעלה α אדרנרגית. הפרעות מטבוליזם (ירידה בגליקוגנוליזה ובהפרשת גלוקגון ולכן עלולה להתרחש היפוגליקמיה בצום)

אינטראקציות: עם cimetidin' furosemide and chlorpromazine אשר מעכבות את המטבוליזם של פרופרנולול. ברביטורטים, פניטואין וריפמפין מגבירים את המטבוליזם של פרופרנולול.

טימולול ונאדולול – גם הם חוסמי β לא סלקטיביים.

Acebutolol, atenolol, metoprolol and esmolol – חוסמים סלקטיביים ל- .

משמשים לטיפול ביתר לחץ דם בחולים עם בעיה בתפקוד ראות. לא גורמים לתופעת הלוואי הנפוצה בחוסמי β לא סלקטיבים, תחושת קור באצבעות (מתווכת על ידי ). יעילים בטיפול בחולים סכרתיים בעלי יתר לחץ דם ומקבלים אינסולין או חומרים היפוגליקמים דרך הפה.

תרופות המשפיעות על קליטה או שחרור של נוירוטרנסמיטר

רזרפין: מעכב את אגירת NA, DA 5HT בשלפוחיות על ידי הטרנספורטר שמעביר אותם מהציטופלסמה. בציטופלסמה NA עובר דגרדציה על ידי MAO. רזרפין גורם לירידה הדרגתית בלחץ הדם.

גואנטידין: חוסם את שחרור NA מהשלפוחיות

קוקאין: חוסם Na+ K+ activated ATPase הדרוש לקליטה של NA על התא. וכך חלה הצטברות של NA בסינפסה והגברה סימפטית.


Comments