Toksykologia stosowana

Toksykologia stosowana

TOKSYKOLOGIA STOSOWANA

WSTĘP

Wobec śmierci około 1/3 mieszkańców budynku w Kamieniu Pomorskim nikt nie zadał sobie trudu zastanowienia się nad przyczyną, dla której zbędni dla gospodarki rynkowej mieszkańcy lokalu socjalnego, tak jak pacjenci ze szpitala w Górnej Grupie, nie mogli uciec przez okna. Jestem przekonany, że podejmowane działania wyjaśniające zmierzają, jak zwykle, do ukrycia przed opinią publiczną prawdziwych przyczyn coraz częstszych przypadków śmiertelnych zatruć podczas pożarów i, jak zwykle, zakończą się znalezieniem Bogu ducha winnych palaczy papierosów, lub odwróceniem uwagi ludu za pomocą tematów zastępczych: ptasia grypa, świńska grypa, termometry, żarówki itp. Niniejszy podręcznik toksykologii stosowanej w odcinkach rozpoczyna historia powstawania dogmatów o szkodliwości azbestu i tytoniu.

W następnych rozdziałach niniejszego podręcznika, omówione zostaną pozostałe dogmaty, problemy zastępcze i od dawna, czasem od pokoleń, znane, a obecnie skrywane przed ogółem wiadomości o truciznach, czynnikach infekcyjnych, ich wektorach, czyli o sposobach szerzenia niegdyś dziwnych a teraz pospolitych chorób. Opracowania niniejsze są przeglądami literatury i interpretacją już opublikowanych informacji, z oczywistych powodów subiektywnie dobranych. W doborze literatury przyjęto tylko jedną, starą zasadę „nauka nie cierpi autorytetów”.

Wrocław, 9 maja 2009.

Marian Kuczek

mariankuczek@gmail.com

POLIURETANY

Poliuretany i pożary.

13 kwietnia 2009 roku zginęło 23 ludzi. We współczesnej historii pożar w Kamieniu Pomorskim, ze względu na odsetek ofiar śmiertelnych z ogółu przebywających w budynku, jest bez precedensu. Nie ma też precedensu by w miarę sprawni ludzie bali się wyskakiwać przez okna z niewysokiego dwupiętrowego budynku. Historia pożarów wielkich budowli dowodzi, że ludzie w sytuacji krytycznej, gdy tylko mogą wyskakują z płonących pomieszczeń nie bacząc na wysokość [1, 2].

Gwałtowny wzrost ilości śmiertelnych ofiar pożarów wiąże się z okresem powszechnego zastosowania poliuretanów. W Wielkiej Brytanii było to dziesięciolecie 1971 - 1981, wówczas nastąpił trzykrotny wzrost procentowy ilości ofiar śmiertelnych w stosunku do ogółu obecnych w płonących pomieszczeniach [3]. Na to dziesięciolecie przypada okres nachalnej propagandy o szkodliwości azbestu popieranej naciąganymi relacjami z badań toksykologicznych [4-6]. Zastępowanie kolejno wyrobów azbestowych a następnie z waty szklanej i mineralnej gąbkami z polichlorku winylu (PCV), a w dalszej kolejności poliuretanowymi (PU) stało się przyczyną coraz to częstszych przypadków śmiertelnych zatruć dymem z płonących gąbek [2, 7]. Co gorsze, wdychanie produktów niecałkowitego spalenia tworzyw sztucznych jest prawie dziesięciokrotnie częstszą przyczyną raka płuc niż intensywna inhalacja pyłem azbestowym [6, rozdz. 28 ]. Należy zwrócić uwagę, że rak płuc rozwija się bardzo powoli, przez wiele lat, w cytowanej pozycji ujęto tylko tylko tych, którzy nigdy nie palili tytoniu, czyli dane o toksyczności i karcynogennych właściwościach dymu z gąbek są poważnie zaniżone. Prawdopodobnie prawdziwie zagrożoną populację stanowić teraz będą pracownicy usuwający ognioodporne i ocieplające elementy ze starych budynków i oczywiście ci, którzy przerabiają eternit na kostki do brukowania chodników i ścieżek rowerowych [6, rozdz. 15].

Jedna z pierwszych dużych katastrof miała miejsce w 1972 roku, w kopalni srebra, gdzie zamiast drewna zastosowano do obudowy chodników gąbki poliuretanowe . Śmiertelnemu zatruciu uległo wówczas 91 górników. Po tym wypadku nie zrezygnowano oczywiście z bardzo wygodnej i nowoczesnej metody zabezpieczania wyrobisk poliuretanami a zalecono stosowanie gąbek z tzw. retardantami palenia, co zaowocowało katastrofą na jeszcze większą skalę (Kinross, Pd Afryka, 1986) [8, 9]. Mocno nagłośniona były dwie kolejne katastrofy w Stanach Zjednoczonych. Jedna to kolizja samochodowa autobusu szkolnego w 1988, z którego spośród 67 tylko 6 pasażerów zdołało uciec bez obrażeń [10]. Druga w nocnym klubie, gdzie pożar powstał podczas pokazu pirotechnicznego w wyniku zapalenia gąbek pokrywających ściany i podłogę sali widowiskowej [11]. Po obu katastrofach opinia publiczna domagała się zaprzestania stosowania poliuretanów i w obu przypadkach ograniczono się do działań pozorowanych [12]. Pozorowanym działaniem są wszelkie nakazy stosowania retardantów palenia. Wszelkie znane tego typu środki, inaczej zwane opóźniaczami zapłonu lub dodatkami zmniejszającymi palność, zwiększają stężenie produktów niecałkowitego spalania i w konsekwencji prowadzą do zwiększenia ilości śmiertelnych ofiar [13]. Ignorowanie tak oczywistych faktów, oraz informacji w literaturze fachowej, dowodzi całkowitej niekompetencji odpowiedzialnych służb lub ich złej woli. Niestety, ze względu na słabą wiedzę chemiczną ogółu społeczeństwa, opinia publiczna zazwyczaj zadowala się działaniami pozorowanymi.

Prawdopodobnie ze względu na znane zastosowanie w obozach zagłady tlenku węgla i cyjanowodoru, te właśnie związki często uznawane są za tak silnie toksyczne, że ludzie nie mogą uciec z płonących pomieszczeń, pojazdów i wagonów. Wydaje się bowiem, że jeden wdech dymu z palących się wykładzin lub kanap wywołuje natychmiastowy zgon. Przyczyna taka jest często potwierdzana na podstawie badania obecności karboksyhemoglobiny i cyjanomethemoglobiny w zwłokach [14, 15]. Jednakże przyczyna tej ogromnej ilości śmiertelnych ofiar współczesnych pożarów, w tym także niespotykanych wcześniej nagłych zgonów strażaków jest inna i doskonale od dawna znana.

W wyniku reakcji produktów niecałkowitego spalania poliuretanów z retardantami palenia, a tymi zwykle są związki fosforowe zarówno organiczne jak i nieorganiczne, oraz z fosforanami wchodzącymi w skład proszków gaśniczych, powstają nowe związki fosforoorganiczne, których dawka półletalna jest około 0.2 mg/kg myszy. Pod względem toksyczności dorównują dobrym bojowym środkom trującym. Podobno działają na etapie centralnego układu nerwowego i nie są inhibitorami esterazy acetylocholinowej. Ostatnia informacja wydaje się wątpliwa gdyż jest opisane ich działanie wywołujące drgawki [16-18 i cytowane]. Informacje o tych najsilniejszych truciznach powstających z poliuretanów i retardantów zostały praktycznie we wszystkich krajach UE zignorowane. Gdzieniegdzie, celem uspokojenia opinii publicznej, ograniczono się do zakazu stosowania retardantów opartych na chlorowcopochodnych i nie ma to nic wspólnego z ochroną ludności ani strażaków, ale jest konsekwencją wcześniej wywołanej paniki dotyczącej dioksyn. W czasach gdy gros badań naukowych i publikacji jest sponsorowana przez kartele przemysłowe, niezwykle rzadko zdarza się uczciwy naukowiec, który odważy się zaryzykować utratę pozycji ujawniając zmowę i korupcję jako jedyną przyczynę paranoi azbestowej, a ta przyczyną 2017 roku wielkiego pożaru w Londynie [19].

Poliuretany i polimoczniki

Poliuretany otrzymuje się w reakcji dwufunkcyjnych lub wielofunkcyjnych izocyjanianów z dwu lub wielofunkcyjnymi alkoholami a polimoczniki z dwu lub wielofunkcyjnymi aminami. Izocyjaniany (R-N=C=O) powstają w wyniku reakcji amin z fosgenem. Formalnie są estrami kwasu izocyjanowego (H-N=C=O). Z alkoholami i fenolami tworzą karbaminiany (urethan), z aminami moczniki (urea), w wodzie ulegają hydrolizie do wyjściowej aminy i dwutlenku węgla.

Rys. 1. 1. Izocyjaniany najczęściej stosowane do produkcji poliuretanów.

Tworzywa polimocznikowe i poliuretanowe, znalazły niezwykle szerokie zastosowanie. Wytwarza się z nich elementy konstrukcyjne, materiały izolacyjne, wyposażenie mieszkań czyli: meble, materace, wykładziny dywanowe, oprawy stolarki budowlanej, podkłady pod podłogi, prawie kompletne wnętrza wszelkiego rodzaju pojazdów, kleje, izolacje termiczne i elektryczne, odzież, buty, oraz materiały stosowane w lecznictwie jak: protezy, ortezy, implanty. Wraz z poliestrami tereftalanowymi (PET) odpady poliuretanowe stanowią poważne zagrożenie środowiska szczególnie wodnego. W glebie i w wodzie ulegają powolnej hydrolizie przy udziale grzybów i niewielu bakterii. Biodegradacja ich jest bardzo powolna i praktycznie nie ulegają całkowitej mineralizacji podobnie jak polichlorek winylu (PCV), politetrafluoroetylen (teflon) i polietylotereftalany (PET). Produkty częściowej degradacji w glebie są silnie toksyczne dla zwierząt i roślin, tworzą warstwę nieprzepuszczalną dla wody deszczowej i zamieniają ziemię w nieużytek [20 - 23].

Najczęściej mamy styczność z tworzywami poliuretanowo-polimocznikowymi. Celem otrzymania gąbek miesza się izocyjanian z drugim komponentem i z wodą. Drugim komponentem są dwu lub wielowodorotlenowe alkohole. Nadmiar izocyjanianu reaguje z wodą, ulega hydrolizie do diaminy, oraz do dwutlenku węgla, który spienia tężejącą masę. Diamina (powstająca z izocyjanianu i wody) reaguje z pozostałym izocyjanianem tworząc polimocznik, a składowa alkoholowa z izocyjanianem tworzy poliuretan (polikarbaminian).

Rys. 1. 2. Przykładowe reakcje otrzymywania gąbek poliuretanowo-polimocznikowych. 1. Reakcja hydrolizy izocyjanianu (spienianie). 2. Synteza polimocznika. 3. Synteza poliuretanów.

Pozostałe niespolimeryzowane składniki głównie wspomniane wyżej diaminy, powoli, przez lata są „wypacane” i wypełzają z gąbek. Izocyjanianów praktycznie nie ma w gąbkach, ale mogą powstawać ponownie z gąbek po ogrzaniu ich powyżej 140^o. W stężeniu wyczuwalnym węchem mają działanie drażniące i parzące szczególnie dla błon śluzowych, łatwo uszkadzają układ oddechowy i oczy [24, 25].

Katastrofa w Bhopal.

W 1970 roku w 850 tysięcznym mieście Bhopal wybudowano fabrykę pestycydów. Produkowano w niej środek owadobójczy o nazwie karbaryl. Po zaprzestaniu produkcji karbarylu ponad 40 ton izocyjanianu metylu (półproduktu) przez kilka lat przechowywano w ochładzanym poniżej temperatury 5° zbiorniku. W 1984 roku, celem redukcji kosztów fabryki wyłączono agregat chłodniczy. Gdy zaczęły ulatniać się pary izocyjanianu metylu, prawdopodobnie skutkiem błędu, wpuszczono wodę do izocyjanianu i nastąpiło rozerwanie zbiornika. Ponad 40 ton gazowego izocyjanianu wydostało się przez komin i chmura jego po godzinie 2 w nocy opadła na miasto.

Rys. 1. 3. Schemat syntezy karbarylu.

Wypadek ten wywołał największą znaną katastrofę chemiczną, której następstwa można porównać jedynie ze skutkami bomby atomowej. Był to jedyny znany wypadek w fabryce produkującej tego typu komponent i poszkodowani zostali okoliczni mieszkańcy (ok 0,5 miliona), a nie załoga fabryki. Można odszukać informacje o wysypie nowotworów płuc oraz trwałej ślepocie w następstwie awarii. Skutkiem niewyobrażalnej ignorancji zarządu fabryki, przysłanych z USA międzynarodowych ekspertów ratownictwa chemicznego i lokalnych służb medycznych, pomylono izocyjanian metylu z cyjankiem nieorganicznym, i ciężko poparzonych ludzi niepotrzebnie nastrzykiwano roztworem tiosiarczanu sodowego (odtrutka przy zatruciu cyjankiem potasu i cyjanowodorem), oraz na długi czas skażono ujęcia ujęcia wody dla miasta. Świadczy to o tym, że w fabryce chemicznej i w zarządzie firmy nie było chemika, a dla służb ratownictwa chemicznego jak i medycznego chemia jest wiedzą tajemną [26-29].

Anilinowy rak pęcherza.

Epidemia raka pęcherza wśród pracowników fabryk produkujących półprodukty do syntezy barwników została opisana pod koniec 19 wieku. W tamtych czasach komponenty do farbowania tkanin otrzymywano w procesie destylacji frakcyjnej smoły pogazowej pozostającej po suchej destylacji węgla. Ze smoły pogazowej jako jedne z pierwszych destylują benzen i toluen, te węglowodory aromatyczne poddawano rekcji nitrowania. Z nitrobenzenu i nitrotoluenu, po redukcji żelazem, otrzymywano mieszaninę aminobenzenu (anilina) i dwóch izomerów aminotoluenu (toluidyna). Z mieszaniny tych amin początkowo nazywanych aniliną otrzymano pierwsze syntetyczne barwniki, nazwano je barwnikami anilinowymi. Frakcję smoły pogazowej, którą przerabiano na „anilinę” nazwano frakcją anilinową i chorobę zawodową, na którą po wielu latach pracy umierali pracownicy zatrudnieni przy tej produkcji, także nazwano „anilinowy rak pęcherza”.

W 1931 roku ukazała się publikacja, w której podjęto próbę określenia zawodów i konkretnych zajęć o zwiększonym zagrożeniu rakiem pęcherza, prostaty i skóry wśród pracowników mających kontakt z produktami ówczesnego przemysłu gazowniczego. Okazało się że najbardziej narażeni na raka pęcherza, OR 2,0 (iloraz szans – odds ratio) do 4 w stosunku do średniej dla ogółu populacji (OR = 1), byli nie tylko pracownicy gazowni ale ludzie mający kontakt z produktami przemysłu gazowniczego: smołą pogazową, lepikiem, pakiem, olejami i smarami smołowymi, oraz narażeni na wdychanie spalin gazu koksowniczego. Poza spodziewanymi pracownikami destylującymi smołę pogazową byli to: producenci brykietów, obsługa silników gazowych i zaskakujące zawody to pracownicy piwnic z winem, litograficy i rytownicy. Umiarkowanie narażoną grupę stanowili pracownicy ogromnej ilości branż m. in.: stolarze meblowi, pracownicy cegielni i kaflarni, pracownicy przędzalni, malarze, fryzjerzy, piekarze, drukarze. OR mniejsze od 1 przypadło pracującym na wolnym powietrzu: ogrodnicy, robotnicy rolni, pasterze, furmani i kramarze niezależnie czy mieszkali na wsi czy w mieście.

U pracowników narażonych na kontakt ze smołę pogazową i z produktami z niej wytwarzanymi czasem pojawiały się brodawki i rak skóry o kilka lat wcześniej niż został stwierdzony guz pęcherza. Szczególnymi przypadkami okazali się kominiarze, mężczyźni zatrudnieni w przędzalniach i palacze pieców koksowniczych. Rak pęcherza u kominiarzy występował rzadziej niż średnio w populacji (OR około 0,9 obarczone bardzo dużym błędem ze względu na małą liczebność przedstawicieli tego zawodu), ale podobnie jak u tkaczy i palaczy koksowni często łączył się z brodawkami na mosznie. Brak podwyższonego OR raka pęcherza, skóry, prostaty i brodawek u maszynistów oraz palaczy lokomotyw autorzy artykułu skomentowali: „Pracownicy kolei są grupą zawodową tradycyjnie dbającą o osobistą higienę” [30].

Do połowy dwudziestego wieku w całej Europie występowały epidemicznie trzy choroby: syfilis, gruźlica i trąd. Przewlekła, bezobjawowa postać tych chorób często była zarówno przyczyną jak i imitowała objawy raka skóry lub płuc. Prawdopodobnie z tego powodu nie zwrócono uwagi na zasadniczy problem wśród pracowników gazowni – raka płuc, traktując go jako powszechną gruźlicę. W ten sposób zamiast lotne związki aromatyczne odpowiedzialne za trwającą do dziś epidemię nowotworów a szczególnie raka płuc, anilina została powiązana ze znanym od połowy 19 wieku wśród „farbiarzy” rakiem pęcherza [31].

Pojawianie się brodawek jako zwiastuna raka stało się do tego stopnia dogmatem, że za ponowne odkrycie pojawiania się brodawek (brodawczaka) jako zwiastuna raka tylko w innym miejscu i pod nieco dłuższą nazwą (zamiast papilloma to human papilloma virus), po 77 latach od daty ukazania się wspomnianej publikacji Haraldowi zur Hausen przyznano nagrodę Nobla.

Około 25% pracowników narażonych na kontakt z aromatycznymi aminami, po bardzo długim okresie utajnienia (latencji) od 5 do 60 lat, zapadło na raka pęcherza. Przerwanie kontaktu z aminami nie zmieniało zagrożenia rakiem. Zjawisko to częściowo wyjaśniono 6 lat po zbadaniu mechanizmu detoksykacji aniliny i fenacetyny. Anilina podawana doustnie królikowi ulegała w tkankach przemianie do N-fenylohydroksyloaminy. Związek ten jest silne reaktywny i rakotwórczy, ale w tkankach, szczególnie w wątrobie, ulega reakcji z aktywnym siarczanem (PASP 3’-fosfoadenozyno-5’-fosfosiarczan) i z aktywnym kwasem glukuronowym (UDPGA Kwas urydyno-5′-difosfoglukuronowy), tworzy ester siarczanowy lub glikozyd (glukuronid). Tym sposobem anilina przechodzi w związek dobrze rozpuszczalny w wodzie, traci rozpuszczalność w tłuszczach, nie wnika do wnętrza komórek, nie modyfikuje DNA i jest wydalana z moczem. W 1955 roku zauważono, że ludzie chorzy na raka pęcherza mają w moczu bardzo aktywne enzymy katalizujące hydrolizę estrów siarczanowych (sulfataza) i glikozydów (glukuronidaza), natomiast we krwi aktywność tych enzymów jest znikoma i w przybliżeniu taka sama zarówno u chorych jak i u zdrowych, wysunięto wówczas hipotezę o infekcyjnej przyczynie wysokiej aktywności sulfatazy i glukuronidazy w moczu [32-34]. Nie była to nowa hipoteza, infekcyjna przyczyna raka znana była z teorii patologii komórkowej od 1858 roku za sprawą Rudolfa Virchow, zagadnienie zostanie opisane w dalszej części. W pęcherzu ludzi cierpiących na przewlekłe infekcje dróg moczowych z nieszkodliwych pochodnych aniliny powstaje ponownie silnie rakotwórcza N‑fenylohydroksyloamina.

W podobny sposób ulegają detoksykacji inne aminy aromatyczne, między innymi najczęściej stosowane do produkcji gąbek poliuretanowych: toluenodiamina (TDA) i metylenodianilina (MDA). Obie aminy są ogólnie karcynogenne, szczególnie podatne na nie są: wątroba, trzustka, nerki, nadnercza, płuca [35, 36]. Aminy TDA i MDA były komponentami barwników diazowych do barwienia włókien naturalnych bawełny i wełny. W latach 1960-tych wynaleziono włókna sztuczne: stylon, nylon, elana, anilana, rozpoczęto produkcję tkanin mieszanych, opracowano syntezę nowych barwników, które barwiły zarówno włókna sztuczne jak i bawełnę lub wełnę. Zanikł popyt na stare barwniki, pojawiły się nowe, ale stare barwniki i ich komponenty do barwienia wełny przetrwały jako barwniki do farbowania włosów. Od około 1970 roku zanikła choroba zawodowa anilinowego raka pęcherza w fabrykach produkujących barwniki i pojawiła się ta sama choroba jako choroba zawodowa fryzjerów.

Rys. 1. 4. Schemat uaktywnienia karcynogennych właściwości aniliny, detoksykacji i ponownej aktywacji w pęcherzu moczowym.

1. Reakcja utlenienia aniliny w tkankach do karcynogennej N-fenylohyloksyloaminy. 2. Reakcje dezaktywacji głównie w wątrobie N-fenylohyloksyloaminy. 3. Reakcje ponownego uwolnienia karcynogena w pęcherzu moczowym.

Zarówno TDA jak i MDA są komponentami spray do farbowania włosów, przypuszczalnie są przyczyną nowotworów skóry głowy i karku użytkowników oraz raków płuc i pęcherza moczowego fryzjerów. W znacznej części publikacji epidemia raka pęcherza wśród fryzjerów łączona jest z rakiem płuc i paleniem papierosów, chociaż od kilkudziesięciu lat fryzjerzy mogą palić tylko po pracy, więc palą nieliczni. Nieliczne są publikacje zaprzeczające hipotezie o paleniu tytoniu jako przyczynie owej epidemii [37, 38]. Ciekawą zależność od palenia opisano w Niemczech 1992r, palenie cygar nie zmienia szansy zachorowania na raka pęcherza, palenie fajki zwiększa do OR = 1,9, a palenie palenie papierosów do 3,6 [39]. Problem karcynogennych właściwości papierosów i przypuszczalnie nieszkodliwego tytoniu zostanie opisany w rozdziale o raku płuc.

Poliuretany i choroby zawodowe.

Według publikacji Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem (IARC) z 1999 roku narażenie zawodowe wśród europejskich mężczyzn może być odpowiedzialne za 13-18% przypadków raka płuc, 2-10% raka pęcherza, 2-8% raka krtani, dla kobiet szacunki te wynoszą odpowiednio: 1 do 5%, 0 do 5% i 0 do 1%. W ostatnich dekadach obserwuje się malejące znaczenie tradycyjnych narażeń zawodowych znanych z badań prowadzonych w latach 50 i 60-tych. Zniknęły tradycyjne zawody, pojawiły się nowe gałęzie przemysłu a z nimi nowe bardzo słabo rozpoznane zagrożenia zwłaszcza w sektorze usług [40].

Zazwyczaj przyczyn i skutków przewlekłych zatruć związkami chemicznymi poszukuje się wśród pracowników fabryk chemicznych. Półsurowce i komponenty do wytwarzania poliuretanów: izocyjaniany, diaminy i glikole, produkowane są w dużych zakładach chemicznych, gdzie od 19 wieku bardzo dobrze opracowano metody zabezpieczenia pracowników i zatruć w takich zakładach jest bardzo mało. Wszelkie gazowe zanieczyszczenia wydobywające się z aparatury chemicznej wydmuchiwane są przez wysoki komin i zatruwają okolicę, tak jak to się zdarzyło w Bhopalu 1984 r. i bywa w okolicach zakładów azotowych [41].

Podczas powolnego rozkładu poliuretanów i polimoczników powstają równie groźne trucizny jak podczas rozkładu termicznego, tyle że w małych stężeniach działają przewlekle. W wilgotnym otoczeniu polimery te powoli hydrolizują i powstają z nich aminy. Aromatyczne aminy zazwyczaj są bardzo słabo lotne i prawie niewyczuwalne węchem. Razem z resztkami poliuretanu tworzą lepką maź, która powstaje po latach ze starych gąbek. Są silnie rakotwórcze, działają silnie drażniąco i przenikają przez skórę. Rozpuszczają się w tłuszczach, z tłuszczami rozchodzą się po organizmie i są częstą przyczyną uszkodzeń wzroku [42, 43].

W skład komponentów do produkcji polimoczników i poliuretanów o właściwościach podobnych do gumy (elastomery) wchodzą tzw. przedłużacze łańcucha i czynniki rozgałęziające, są to alifatyczne poliaminy i aminoalkohole. Komponenty te otrzymuje się w reakcji etylenodiaminy z tlenkiem etylenu lub z azyrydyną. Podczas powolnego rozkładu takich tworzyw powstaje z nich ponownie etylenodiamina, poliaminy, etanoloamina, azyrydyna. Związki te mają podobny zapach do naturalnych tego typu związków (putrescyna, kadaweryna, spermina i spermidyna), nadają charakterystyczny zapach pomieszczeniom wyłożonym wykładzinami, a ten zapach tylko nielicznym osobnikom przeszkadza. Sprawa wabienia przez alifatyczne aminy zarówno padlinożerców jak i samic lub samców została pobieżnie zbadana tylko na podstawie zachowań ryb i padlinożernych much. Biorąc pod uwagę niektóre kulinarne specjały jak hiszpańska kiełbasa, szwedzkie śledzie czy niektóre francuskie sery, przypuszczalnie aminy te są atraktantami dla znacznej części europejskiej populacji.

W wyniku powolnego utleniania etylenodiaminy powstaje z niej „azyrydyna”, trójczłonowy heterocykliczny związek (inna nazwa to etylenoimina). Azyrydyna może powstawać także z innych produktów rozkładu poliuretanów. Jest to związek bardzo reaktywny, toksyczność jej zbliżona jest do toksyczności cyjanowodoru. Azyrydyna jest związkiem czynnym powstającym z iperytu azotowego i wszystko z czego taki związek powstaje będzie trujące. Weterani spod Ypres umierali przez kilkadziesiąt lat głównie na raka płuc. Jeżeli iperyt siarkowy powoduje tak długotrwałe skutki to raczej jest oczywiste, że iperyt azotowy działa podobnie [44-47].

Narażeni na toksyczne działanie amin aromatycznych i alifatycznych są głównie zwyczajni mieszkańcy nowoczesnych mieszkań i sporadycznie ich schorzenia łączone są zawodem lub życiem w domach i ubraniach z poliuretanów. Aminy ulatniają się latami z opraw okiem i drzwi, z materaców, miękkich siedzeń, z wykładzin podłogowych itd. Latami wdychane stały się przyczyną zarówno raka płuc jak i drugiego po nim z najczęściej spotykanych raka pęcherza. Tak wiele zawodów wykazuje zwiększony iloraz szans (OR) wystąpienia raka pęcherza, że można uogólnić: podwyższone ryzyko zachorowania wykazują przedstawiciele zawodów wykonywanych w zamkniętych pomieszczeniach. Nie jest istotny rodzaj pomieszczenia: szoferka, wagon kolejowy, biuro, hala fabryczna, czy prywatny dom, rodzaj pomieszczenia zależy tylko od kraju i okresu w którym prowadzono badania statystyczne. Nie wykazują podwyższonego OR rakiem pęcherza tylko pracownicy rolni i leśni z wyjątkiem pracowników obsługujących maszyny do oprysku upraw i piły spalinowe. Wysokie narażenie na raka pęcherza i płuc kierowców oraz drwali wynika z wprowadzenia benzyny bezołowiowej z dodatkiem aniliny jako środkiem przeciwstukowym. Łączny wpływ wyziewów amin z tapicerki kabiny i aniliny z niedopalonej benzyny na zatłoczonych ulicach w USA zyskał sobie nazwę „Taxi cab syndrome” i tylko w Chinach zabroniono sprzedaży benzyny z dodatkiem aniliny [48, 49].

Wysokie OR zachorowania na raka pęcherza i/lub płuc wykazują: kierowcy i mieszkańcy najbardziej zurbanizowanych regionów i dużych miast. Podwyższony iloraz szans wykazują przedstawiciele tak wielu branż, że pojęcie narażenia zawodowego zatraciło sens. Najwyższy OR zaraz po fryzjerach reprezentują pracownicy zajmujący się przetwórstwem tworzyw sztucznych [50-55].

Minęło już ponad 60 lat od wprowadzenia do handlu poliuretanów i od pierwszych doniesień o ich toksyczności, poliuretany bez zastrzeżeń nadal stosowane są nie tylko w budownictwie ale także do produkcji mebli, odzieży, pościeli itd. Gdy wreszcie w 1976 roku nagminnych zgonów strażaków nijak nie dało się wyjaśnić, wymyślono trujący chlorowodór z palącego się polichlorku winylu (PCV) [56-58]. Jeżeli przysłani do Bhopalu amerykańscy eksperci ratownictwa chemicznego pomylili izocyjanian metylu z cyjankiem potasu, to jakim cudem amerykańscy strażacy mieli się połapać, co to PCV i chlorowodór a co poliuretan i cyjanowodór?

PRZEWLEKŁY STAN ZAPALNY

I NOWOTWORY.

Najczęściej spotykany z raków – rak płuc zazwyczaj jest poprzedzany przewlekłymi chorobami układu oddechowego:

Astma – przewlekłe zapalenie dróg oddechowych.

Rozedma płuc – stwardnienie ścian pęcherzyków płucnych na końcach oskrzelików i po wydechu pozostają nadal wypełnione powietrzem.

POChP Przewlekła obturacyjna (zatykająca) choroba płuc (COPD Chronic obstructive pulmonary disease) łączy objawy astmy i rozedmy.

Głoszone są dwie główne przyczyny przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, nowotworów a także i innych nieszczęść, tytoń i azbest. Jeszcze kilkanaście lat temu za najważniejsze przyczyny astmy uważano roztocza, czyli: brak wentylacji, brud, kurz, różnego rodzaju tkaniny i wykładziny na podłodze, współżycie ze zwierzętami, zwłaszcza gołębiami, kotami, psami oraz wdychanie ich wysuszonych i rozpylonych odchodów. Zanim jednak zajmiemy się tym, czym jest azbest i czy w postaci eternitu na dachu może wywołać raka płuc, a po przerobieniu na kostkę chodnikową już nie, spróbujmy odpowiedzieć na pytanie, czy są znane jeszcze inne przyczyny nowotworów, w szczególności nowotworów płuc [1-5].

Autor teorii patologii komórkowej Rudolf L. K. Virchow na podstawie badania przyczyn rzadko w 19 wieku spotykanego raka płuc, uznał przewlekły stan zapalny za jedyną przyczynę nowotworów. Przyczyn stanu zapalnego może być wiele. Mogą to być pozornie nieszkodliwe przewlekłe infekcje, lub pospolicie stosowane pozornie nieszkodliwe związki, jak woda utleniona lub najczęściej przez dentystów przypisywany płyn do płukania ust, jednak by wywołały nowotwór muszą działać przez wiele lat [6 - 8 ]. Chociaż Virchow zależność tę odkrył analizując przyczyny raka płuc, jest to zależność ogólna i dotyczy wszystkich nowotworów, nie tylko płuc. Współcześni Virchowowi lekarze obserwowali raka płuc wraz z pospolitymi wówczas infekcjami latentnymi. Infekcje latentne to takie które długo nie wywołują charakterystycznych objawów chorobowych, dopiero przy okazji operacji lub na sekcji wykrywano czasem bakterie gruźlicy, trądu i kiły. Niektórym złośliwym guzom towarzyszyło pojawianie się brodawkowatych tworów przypominających nabłoniaka (rak podstawnokomórkowy). W 19 wieku udawało się czasem przeszczepiać złośliwe nowotwory pomiędzy zwierzętami i na tej podstawie wysunięta została hipoteza o infekcyjnym charakterze przerzutów, wywołanym przez niewidoczny pod mikroskopem tajemniczy mikroorganizm nazwany wirusem. Zarażenie zwierzęcia doświadczalnego szczura lub myszy (które żyją 2 do 3 lat) płynem pobranym ze złośliwego guza innego zwierzęcia niezwykle rzadko wywoływało raka, ale nacieranie zarażonej myszy smołą pogazową lub „produktami smołowymi”, radykalnie zwiększało prawdopodobieństwo udanego przeszczepu. Pod koniec okresu międzywojennego wprowadzone zostało pojęcie promocji lub inicjacji nowotworu a związki chemiczne przyspieszające powstanie nowotworu u zainfekowanego zwierzęcia nazwano promotorem lub inicjatorem raka [9-12].

Ponad 50 lat minęło od opublikowania pojawiania się brodawek u pracowników gazowni jako zwiastuna raka pęcherza do uznania przez środowisko medyczne wirusów HPV (wirus brodawczaka ludzkiego) za wirusa rakotwórczego. Po drugiej wojnie światowej, po wielkich akcjach walki z gruźlicą i chorobami wenerycznymi, po odkryciu pierwszych antybiotyków zaniknęły dawne choroby społeczne i towarzyszące im nowotwory. Znowu na wiele lat zapomniano o istnieniu karcynogennych bakterii i nie zauważono pojawienia się nowych karcynogennych infekcji w miejsce gruźlicy i kiły. Pierwszą taką na nowo odkrytą bakterię Helicobacer pylori opisano około 1994 roku, ale znacznie później spostrzeżono, że jet to bakteria kałowa i zazwyczaj rozprzestrzenia się drogą kontaktów seksualnych [13-15].

Choroby przyzębia – zwiastun raka.

W latach 1960-tych pojawił się ruch hipisowski a z nim nowa obyczajowość oraz dewiacje zarówno związane z ideologią hipisowską jak i niezależne od niej. Częsta zmiana partnerów seksualnych, seks oralny, analny, homo, hetero i biseksualny, których propagowanie trwa do dzisiaj, przyczyniły się do rozpowszechnienia zupełnie nowych chorób wenerycznych. Dopiero w 21 wieku spostrzeżono współwystępowanie chorób przyzębia z nowotworami, szczególnie często z rakiem płuc zarówno u nigdy niepalących jak i palących papierosy. Te same infekcje bakteryjne wywołują bakteriozę pochwy u kobiet, choroby przyzębia oraz wiele innych chorób układowych nazywanych autoimmunologicznymi. Są przyczyną cukrzycy, miażdżycy naczyń, choroby Alzheimera, udarów mózgu, zawałów serca, reumatoidalnego zapalenia stawów, wielu innych i patologicznej ciąży [15-19]. Zazwyczaj są to bakterie beztlenowe, nie wybarwiają się łatwo, są patogenami komórkowymi, czyli nie udaje się ich hodować na klasycznych podłożach. Wykryć je można metodami diagnostyki immunologicznej, wykrywając obecne we krwi przeciwciała przeciwko tym bakteriom, lub metodami PCR, czyli badając genom bakterii. Metody te są kosztowne i często zawodne.

Na domiar złego około 1950 roku dla ludzi z chorobą przyzębia wprowadzono do handlu roztwór pochodnej chloroaniliny jako płyn do płukania zębów pod nazwą chloroheksydyna. Nigdy nie został należycie przebadany pod względem toksykologicznym i nie wiadomo czy i w jakim stopniu rozkłada się w jamie ustnej do 4-chloroaniliny, czy wchłania się z jamy ustnej do organizmu, i czy w organizmie powstaje z tego płynu ponownie doskonały promotor raka – chloroanilina. Wiadomo tylko, że płyn bywa zanieczyszczony chloroaniliną, długi czas po płukaniu zębów wykrywa się chloroanilinę w ślinie pacjentów i ci którzy płuczą takimi płynami zęby nieco częściej zapadają na raka. Nie jest to tylko rak płuc, gdyż zarówno bakterie jak i płyn z jamy ustnej rozchodzi się łatwo po całym układzie pokarmowym i oddechowym. Bakterie te często występują w kale ludzi i zwierząt, więc są dwie drogi jedna oddechowo - pokarmowa, druga jelitowo - pokarmowa. Wraz z refluksem treści jelita do woreczka żółciowego mogą się dostać do wątroby i trzustki, a także przez żołądek do jamy ustnej, lub w przeciwną stronę z płuc do ust, następnie do żołądka i jelit. Zazwyczaj przed takim przemieszczaniem bakterii patogennych chronią nas bakterie kwasu mlekowego (Lactobacillus), żyją na wszystkich błonach śluzowych, zużywając glukozę wytwarzają kwas mlekowy, a ten zapewnia kwaśne środowisko w jamie ustnej, przełyku, tchawicy, pochwie i drogach moczowych. Kwaśne środowisko chroni nas przed rozprzestrzenianiem się tych bakterii. Pochopne i bezmyślne z błahych powodów zażywanie antybiotyków, niszczy bakterie kwasu mlekowego. Częste mylenie objawów niedokwasoty żołądka z nadkwasotą i bezmyślne zażywanie nachalnie reklamowanego „Ranigasu” jest jedną z przyczyn epidemii chorób przyzębia i współistniejących z nimi nowotworów: płuc, trzustki, wątroby i jelit [6, 7, 20].

Rak płuc i tytoń.

Tytoń pod koniec XVI wieku rozsławił Jean Nicot, od jego nazwiska nadano nazwę rodzajową roślinie i alkaloidowi. Tytoń używano jako tabakę, palono w fajce i żuto. Przez prawie cztery wieki tytoń uważano za lekarstwo zapobiegające migrenie, astmie, jaskrze i przeróżnym chorobom włącznie z zakaźnymi, łagodzące zmęczenie, głód, zdenerwowanie [29].

Dopiero kilka lat po doniesieniach o zastosowaniu aniliny i gliceryny do zwalczania wirusa mozaiki tytoniowej oraz o wykryciu dodatków gliceryny i glikolu w papierosach, pojawiły się pierwsze wzmianki o paleniu tytoniu jako przyczynie raka płuc [30-32]. Pomijając wzmianki z lat 50-tych, rak płuc do końca lat 60-tych był chorobą rzadko spotykaną. Umierali na niego organiści, rzeźnicy, były również przypadki incydentalne, takie jak „klątwa faraonów”, kilkoro ludzi po otwarciu grobu Kazimierza Jagiellończyka zmarło na choroby płuc włącznie z rakiem, zdarzyła się epidemia zwierząt w ZOO [33] i nagminnie umierali na niego górnicy zatrudnieni w kopalniach uranu [34]. Po ukazaniu się następnych publikacji, z których można wnioskować o dodaniu do papierosów jeszcze azotanu sodowego (saletra), rak płuc zaczęto bezwzględnie łączyć z palaczami tytoniu. W temperaturze żarzenia papierosa z gliceryny i z azotanów (z saletry), powstają dwa doskonałe karcynogeny (promotory nowotworów): akroleina i tlenki azotu [35, 37].

Celem uzasadnienia dodawania saletry do papierosów w 1967 roku opublikowano wyniki doświadczeń na ogolonych myszach, które nacierano acetonowym koncentratem dymu z papierosów. W przypadku dodania do tytoniu saletry nieco mniej guzów powstawało po nacieraniu myszy tym koncentratem [36]. Już w następnym roku praca ta została skrytykowana w jednym z dwóch najważniejszych czasopism amerykańskich i powtórnie w 1984 roku przez jednego z jej autorów [37, 38]. Wyniki podobnie niedorzecznego doświadczenia z gliceryną jako środkiem „ochronnym” przed nowotworami opublikowano w 1978 roku [39]. Tym sposobem zalegalizowano dodatki do papierosów, z których powstają dwa powszechne w środowisku wyżej wspomniane karcynogeny [40, 41].

W 2002 roku opublikowano wykaz dodatków do papierosów. Do papierosów dodawanych jest wiele związków, których zadaniem jest min. wydzielanie amoniaku, a ten spala się także do tlenków azotu, ponadto niektóre z dodatków zwiększają stężenie innych karcynogennych składników dymu i wykazują działanie neuropsychologiczne [42-44].

Stężenie zarówno akroleiny jak i tlenków azotu w miejskim i domowym powietrzu od lat 70-tych wyraźnie stale się zwiększa, ale dlaczego rak płuc dotyczy szczególnie palaczy wyjaśniono przy okazji poszukiwania przyczyn bezpłodności u palaczy. Okazuje się że zwiększone wchłanianie tlenków azotu przez palaczy przekracza możliwości systemu obrony antyoksydacyjnej, czyli palaczom często brakuje naturalnych składników komórek, które usuwają nadmiar reaktywnych związków tlenu i azotu odpowiedzialnych za rozwój stanu zapalnego, a ten nowotworów [45].

Przyczyny epidemii raka płuc na kontynentach amerykańskich i europejskim, rzekomo ograniczonej do palaczy tytoniu, wyjaśnione są w wyżej przytoczonych publikacjach. Problem polega na tym że dodatki do papierosów mają działanie znieczulające, maskują zapach dymu i ludzie chociaż już są chorzy od dymu nadal palą. Bowiem węch i kora węchowa decydują o naszym zachowaniu. Większość osobników zachowujących się nieodpowiednio do sytuacji jest pozbawiona węchu, to schizofrenicy. Przemysł tytoniowy zainwestował w pseudo naukowe badania dowodzące rakotwórczego działania nitrozonikotyny. Prawda jest taka, że wszystkie nitrozoaminy i nitrozoamidy, które powstają w reakcji tlenków azotu ze składnikami komórek nabłonka jamy ustnej i dróg oddechowych, wchodzą w takie same reakcje i mają takie samo działanie karcynogenne. Celem tych badań było wprowadzenie papierosów o niskiej zawartości nikotyny, która rzekomo nie uzależnia, ale skłania uzależnionych do częstszego palenia.

Brazylia jest jedynym krajem w którym 2014 roku minister zdrowia wystąpił do sądu najwyższego o zakaz stosowania większości dodatków do tytoniu i papierosów, i jak dotychczas napotyka na zawzięty opór ze strony Światowej Organizacji Handlu z wyegzekwowaniem tego zakazu [46].

Rak płuc niepalących.

W krajach południowo wschodniej Azji także od lat 70-tych stale wzrasta zachorowalność na raka płuc, ale korelacji z paleniem tytoniu brak lub jest słaba i rak płuc zadziwiająco często dotyczy niepalących kobiet. W Indii 55% przypadków potwierdzonego histologicznie raka płuc w 2015 roku dotyczyło osób nigdy nie palących z nich 70% to mężczyźni a z kobiet to głównie kobiety wiejskie [47]. Byłych palaczy było zbyt mało do analizy statystycznej. Zdaniem autorów publikacji ogólnoświatowa epidemia raka płuc ma inne przyczyny niż palenie tytoniu a zwłaszcza nie ma żadnego znaczenia w tym względzie tzw. bierne palenie.

W niektórych regionach azjatyckich: Indie, Chiny i Indochiny znaczna część populacji ma zbyt niskie dochody by kupować papierosy, zadowala się tradycyjną używką „betel” żując owoce palmy Areca catechu (areka, betel nut) i liście Piper betle (betel, pieprz żuwny), inni palą lub żują lokalne wyroby tytoniowe i samodzielnie robione skręty. Znacznie ważniejszym problemem niż rak płuc jest tam rak wątroby wywoływany przez wirusy (HBV i HCV), pasożyty i grzybice [48].

W małych odizolowanych na wyspach Mikronezji populacjach Azjatów zaprzestanie żucia betel wywołuje schizofrenię [49, 50 i cyt.]. Znajdujące się w owocach tej palmy alkaloidy mają bardzo podobne właściwości: psychotropowe, bakteriobójcze, grzybobójcze, owadobójcze, antyalergiczne i toksyczne dla szerokiego spektrum pasożytów, do nikotyny [51, 52]. Pomimo propagandy rządowej i międzynarodowych karteli tytoniowych, ludność Południowo-wschodniej Azji wierzy, że zwyczaj żucia betelu i tytoniu chroni przed schizofrenią, dezynfekuje jamę ustną i ochrania układ pokarmowy przed zakażeniami. Żucie areki i liści betel jest tam utrwaloną od tysięcy lat tradycją, rządy tamtejszych państw unikając walki z tradycją i mając na uwadze interes społeczny, przez długi czas ograniczały ekspansję wyrobów międzynarodowych karteli tytoniowych na ich rynku [53].

W Chinach rak płuc połączono z chorobą zawodową kucharzy. Za główną przyczynę raka płuc uznano wyziewy podczas smażenia potraw na „zdrowym, bez cholesterolu” oleju roślinnym w ciasnej kuchni, bez wentylacji, drugą przyczyną jest brodawczak płuc (wirus HPV) [54, 55].

W Indii na raka płuc najczęściej zapadają kobiety wiejskie, większość czasu spędzają w prymitywnej kuchni opalanej „ekologicznym” biopaliwem, jest nim łajno krowie[cyt. w 47].

W Tajlandii zachorowalność na raka płuc wśród kobiet jest najwyższa w Azji i wynosi 37,4/100000. Są tam oddalone od siebie o około 60 km dwie bardzo podobne miejscowości, różnią się tylko mikroklimatem, w jednej (Sarapee) zachorowalność na raka płuc wynosi ok. 41, w drugiej (Chom Tong) 8,5. Przyczyną raka płuc w Sarapee okazał się pospolicie występujący w domach grzyb Microsporum canis, którego brak w Chom Tong [56]. Grzyb ten występuje na sierści zwierząt, piórach ptaków i w ich kale, i od wieków stanowi problem w Europie. Dawniej chorobę skóry, którą wywołuje nazywano parchami [57].

Jak wynika z powyższego przeglądu literatury ryzyko śmierci na raka płuc nie wiąże się z paleniem tytoniu, lecz wiąże się z paleniem dodatków do papierosów. Brak jest wyraźnej korelacji raka płuc z paleniem tytoniu tam gdzie pali się lokalne wyroby tytoniowe. Podobnie jak wspomniano w rozdziale o raku pęcherza palenie cygar nie zwiększa ilorazu szans raka. Nasuwa się pytanie czy rakotwórcze są tylko papierosy wielkich międzynarodowych korporacji?

Niezależnie od systematycznego zmniejszania się liczby palących od około 1970 roku zachorowalność na przewlekłe choroby układu oddechowego i raka płuc stale wzrasta. Od tego roku przemysł tytoniowy zaczął radykalnie zwiększać ilość dodatków do tytoniu [58], ale nie jest to jedyna i nie najważniejsza przyczyna.

Zgodnie ze znaną od 19 wieku teorią Virchowa [10] czynniki wywołujące przewlekły stan zapalny są jedyną przyczyną nowotworów. Stan zapalny by wywołał raka musi trwać wiele lat, bywa że przerwanie narażenia na czynnik wywołujący stan zapalny nie zmienia zagrożenia nowotworem, może jedynie nieco wydłużyć czas oczekiwania, np. dla pylicy krzemianowej powyżej 10 lat [6 cz.1]. Biorąc to pod uwagę przyczyn epidemii należy szukać w latach przed 1970 rokiem.

POWOJENNE PRZEMIANY STYLU ŻYCIA.

Zakończenie drugiej wojny światowej zapoczątkowało wiele przemian, przemiany następowały w różnym tempie i z różnym opóźnieniem zależnie od stopnia uprzemysłowienia i zniszczeń regionów. Demobilizacja środków transportu zapoczątkowała gwałtowny rozwój motoryzacji, sieci drogowej i w dalszej kolejności modernizację zabudowy miejskiej. Skutkiem demobilizacji wojsk ogromna populacja amerykańska i euroazjatycka dowiedziała się o łazienkach i toaletach. Ogólnie od 1950 roku rozpoczął się okres migracji ludności wiejskiej do miast, wzrosła produkcja wszelkiego rodzaju samochodów, gwałtownie wzrosła produkcja energii elektrycznej, wydobycie węgla, ropy naftowej i hutnictwo metali. W tym samym okresie pojawiły się zmiany w sposobie odżywiania, szybko zmniejszała się podaż tłuszczu zwierzęcego, był szczególnie przydatny do produkcji mydła, a powojenna moda na łazienki w każdym mieszkaniu zwiększyła popyt na mydło. Równocześnie wystąpiła nadprodukcja oleju sojowego i rzepakowego. Olej sojowy i rzepakowy produkowany był w dużych ilościach od dawna, służył do smarowania silników parowych. Z chwilą pojawienia się statków i lokomotyw napędzanych silnikami spalinowymi popyt na oleje zaczął zanikać.

Po zakończeniu wojny w okresie demobilizacji, czyli przestawiania gospodarki z produkcji wojskowej na potrzeby pokojowe, podobnych kryzysów do zaistniałego w branży tłuszczowej było znacznie więcej. Celem rozwiązania takich problemów oraz problemów które się pojawiły z nową mobilizacją po rozpoczęciu wojny koreańskiej, w 1950 roku w Stanach Zjednoczonych powołano agencję rządową „National Science Foundation”. Agencja została powołana celem wprowadzenia postanowień zaproponowanej w 1942 roku ustawy o „mobilizacji nauki”. Od tego okresu dotowanie przez państwo lub inne korporacje badań naukowych zatraciło charakter charytatywny. Nastał okres komercjalizacji badań naukowych, w którym zdecydowanie wygrywały te działania naukowe, które posiadały potencjał szybkiego przełożenia na osiąganie z nich zysków. Traciły wsparcie natomiast te, które zwiększały stan wiedzy ale dotyczyły dziedzin nie mieszczących się w polu zainteresowań przemysłu, handlu i wojska.

Autor wynalazczego rozwiązania, które ze względu na koszty, zostało przez niego ochronione patentem zwykle tylko w jednym kraju, nie był w stanie obronić tego rozwiązania w innych krajach bez finansowego i bezinteresownego wsparcia jakiejś instytucji. Konsekwencją tej sytuacji była albo utrata części korzyści przez konieczność odstąpienia swych praw jednostce wykładającej fundusze na ochronę, albo niemal całkowita utrata profitów ze względu na możliwe i prawdopodobne wykorzystanie tego rozwiązania przez podmiot działający poza strefą ochrony patentowej.

Za przykładem Stanów Zjednoczonych w wielu państwach rozpoczął się okres powolnego ale systematycznego zmniejszania dotacji państwowych dla ośrodków akademickich i instytutów badawczych. Rozpoczął się okres finansowania przez korporacje, w tym korporacje państwowe, konkretnych opracowań zamawianych na potrzeby rynkowe. Sytuacja ta trwa do dzisiaj. Uzyskanie dofinansowania – grantu łączy się z przejęciem przez sponsora wynikających z opracowania praw autorskich (patentów). Jeżeli wynikiem sponsorowanych badań jest tylko artykuł w piśmiennictwie naukowym, wówczas warunkiem opublikowania jest przekazanie praw autorskich wydawnictwu a koszty publikacji (publication fee) pokrywa sponsor. Skutkiem tych zmian od lat 50-tych powoli zanika wiarygodność publikacji naukowych i drastycznie wzrasta ilość publikacji, które są tylko reklamą nowych produktów wprowadzanych na rynek. Zanika też dostęp do publikacji, można je uzyskać od autorów lub odpłatnie od wydawnictwa.

Kryzys w gospodarce żywnościowej lat 1950-tych rozwiązano w typowy dla współczesnych czasów sposób. Sponsorowano badania naukowe o szkodliwości tłuszczu zwierzęcego ze względu na obecny w nim cholesterol, zbawienny wpływ cholesterolu roślinnego zwanego fitosterolem oraz nienasyconych kwasów tłuszczowych z oleju sojowego i rzepakowego cytowane w [59]. Najwięcej oleju sojowego eksportowało USA a rzepakowego Kanada, w wyścigach o rynki zbytu wymyślono problem szkodliwego kwasu erukowego. Pomimo że badania w tym zakresie prowadzono wyłącznie na szczurach i wyniki były tak samo wątpliwe jak te o szkodliwości cholesterolu w łoju i smalcu, w 1956 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zakazała stosowania oleju rzepakowego do spożycia przez ludzi. Olej rzepakowy powrócił do łask dopiero w 1973 roku gdy w Kanadzie wprowadzono uprawy rzepaku niskoerkowego. Chociaż już w 1965 roku wykazano znikomy (na granicy błędu) wpływ zmian tłuszczu w diecie na stężenie cholesterolu w osoczu. Niezależnie czy wysoko czy nisko tłuszczowa dieta, niezależnie od stopnia nienasycenia kwasów tłuszczowych, zawartości kwasu erukowego lub innego, wszelkie zmiany diety mają wpływ tylko na zawartość cholesterolu w kale [60]. Dogmat o zdrowych i niezdrowych tłuszczach, złym cholesterolu i dobrym fitosterolu już został utrwalony. Tym sposobem olej rzepakowy zyskał uznanie dopiero gdy przy zastosowaniu do smażenia stał się równie trujący i rakotwórczy jak olej sojowy. Problem polega na tym, że odmiany niskoerukowe rzepaku zamiast 22 węglowego kwasu z jednym wiązaniem podwójnym (kwasu erukowego) wytwarzają wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Od ilości wiązań podwójnych w olejach zależy zdolność tłuszczu do schnięcia, czyli do polimeryzacji. Wysokoerukowy olej był olejem nieschnącym a niskoerukowy olej rzepakowy i olej sojowy są olejami półschnącymi, bardzo wolno polimeryzują w temperaturze pokojowej ale szybko na gorąco. Wraz z polimeryzacją w podwyższonej temperaturze następuje rozkład z udziałem tlenu łańcuchów alifatycznych tym szybciej im więcej w nich wiązań podwójnych, czyli „niezbędnych kwasów tłuszczowych”. Podczas smażenia z oleju ulatnia się bardzo dużo związków uznanych za rakotwórcze.

Podobny proces do procesu smażenia przy dostępie powietrza na oleju potraw zachodzi podczas produkcji pokostu z oleju lnianego. Olej ogrzewany z dwutlenkiem ołowiu, minią lub z dwutlenkiem manganu przyłącza tlen do wiązań podwójnych, powstają epoksydy. Tak przygotowany olej, rozsmarowany cienką warstwą szybko tężeje na powietrzu tworząc elastyczną nieprzemakalną warstwę. Dawniej z płótna i pokostu otrzymywano linoleum. Taki sam proces „epoksydacji” czyli przyłączania tlenu do wiązań podwójnych polinienasyconych kwasów tłuszczowych zachodzi w organizmie podczas naturalnie zachodzących reakcji utleniania i transportu tlenu przez hemoproteidy (hemoglobina i mioglobina), z tym tylko że linoleum tworzy się nie z płótna ale z błon komórkowych i ścian naczyń krwionośnych szczegłlnie w płucach kucharza.

Dopiero w 2018 została opisana metoda pomiaru stężenia w powietrzu wszystkich związków organicznych wydzielanych z gorącego oleju w trakcie smażenia, zaskakujące jest to że w oleju i oparach gorącego oleju wykrywa się istotną zawartość pochodzących z benzyny związków aromatycznych: benzenu, toluenu, ksylenu. Nasuwa się pytanie: czy do ekstrakcji oleju, nazywanej potocznie tłoczeniem, używana jest benzyna aromatyzowana, półsurowiec do produkcji benzyny samochodowej i czy używa się tej benzyny przed czy po dodaniu do niej aniliny, bowiem „bezołowiowa benzyna samochodowa” zawiera 1% aniliny? W 1981 roku w Hiszpanii zatruto 20 000 ludzi olejem z aniliną i po prawie 40 latach ta publikacja wydaje się jedynym sensownym wyjaśnieniem tamtej katastrofy, szerzej w rozdziale „Zdrowotne paradoksy z całego świata” [61].

W latach siedemdziesiątych, skutkiem gwałtownego rozwoju motoryzacji na ulicach wielkich miast zaczął pojawiać się smog. Węgiel już tracił znaczenie jako opał w miastach na rzecz gazu ziemnego i energii elektrycznej. Równocześnie wystąpiły zmiany technologii i zakresu produkcji przemysłu chemicznego, pojawiły się tkaniny z włókien sztucznych i nowe barwniki do tych tkanin. Wystąpił nadmiar „smoły pogazowej”, odpadu przemysłu koksowniczego. Przemysł koksowniczy rozwija się równolegle z metalurgicznym, a przemysł chemiczny stracił zainteresowanie smołą pogazową jako surowcem do produkcji tworzyw sztucznych i barwników, surowcem do tej produkcji stały się produkty uboczne przerobu ropy naftowej. Na wielką skalę rozpoczęto kampanię propagandową o szkodliwości „benzyny ołowiowej” i czteroetylek ołowiu, dodatek przeciwstukowy do benzyny, zastąpiono lotną frakcją węglowodorów aromatycznych i heterocyklicznych ze „smoły pogazowej” oraz dodatkiem aniliny. Szeroko reklamowano samochody z silnikiem Diesela, paliwo do nich było dwukrotnie tańsze od benzyny i nie zanieczyszczały powietrza owym „ołowiem”. Na smog to nie pomogło, ale pojawił się obrzęk płuc podczas długotrwałej jazdy w korkach, objaw inhalacji tlenkami azotu. Celem uspokojenia opinii publicznej wprowadzono katalizatory do układu wydechowego samochodów i wprowadzono pomiary tlenku węgla w spalinach samochodowych, a o tlenkach azotu z rury wydechowej zapomniano [62].

We wszystkich wyżej wymienionych krajach azjatyckich o raku płuc decyduje czas spędzany w domu i jakość powietrza zarówno w okolicy jak i w domu. Powietrze wewnątrz budynków może być tylko bardziej zanieczyszczone niż na zewnątrz. Jakość powietrza na zewnątrz zależy od odległości od obiektów przemysłowych, głównych arterii komunikacyjnych, dworców autobusowych, oraz wiatru. Często tak bywa, że w bezpośrednim sąsiedztwie obiektów przemysłowych emitujących tlenki azotu zawartość ich w powietrzu nie odbiega od normy, gdyż to co wypuszczane jest z kominów opada w znacznej odległości od fabryki i rejon koncentracji zależy od kierunków, szybkości wiatru oraz wilgotności powietrza. Podobna zasada dotyczy emisji i zasycania „recyrkulacji” domowych zanieczyszczeń powierza przez współczesne systemy wentylacji i klimatyzacji wielkomiejskiej zabudowy oraz podziemnych dworców. Bywa, że mniej karcynogennych tlenków azotu jest w wagonie niż na peronie metra [63]. Za przykład może posłużyć dworzec autobusowy we Wrocławiu. Bez sensu jest wentylacja gdy obok siebie na dachu jest wlot nawiewu i wylot wyciągu, i żadna wymiana wentylatorów w poronionej konstrukcji nie pomoże.

Pod koniec lat osiemdziesiątych odkryto reakcję powstawania tlenków azotu z argininy i tlenu cząsteczkowego. Nie wiadomo, czy reakcja jest faktycznie istotna i czy więcej tlenków azotu nie powstaje w innych reakcjach z innych aminokwasów (Rys. 3.), ale na nieszczęście rychło okazało się, że podobnie jak i inne mediatory stanu zapalnego, tlenek azotu wywołuje rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co zwiększa dopływ krwi i dowartościowuje starców . Sprawa ta zainteresowała niemłode grono profesorskie Instytutu Karolinska. Przyznanie Nagrody Nobla za to odkrycie w 1998 r., zapoczątkowało modę na dodawanie do jedzenia jednego z najlepszych induktorów czyli skutecznego karcynogena [64].

Rys. 1. Schemat zależności pomiędzy procesami stanu zapalnego, nowotworowego i sklerozy.

Rys. 2. Cykl ozonowy. Wspólne powstawanie ozonu, tlenków azotu, azotanów i azotynów.

CHRONICZNY BÓL.

Dlaczego ludzie palą papierosy?

Według danych pochodzących z Kanady w 1998 roku około 70 % zachodniej populacji regularnie zażywało leki znieczulające [1]. Obecnie ze względu na dostępne bez recepty syntetyczne leki przeciwzapalne i znieczulające brak jest należycie udokumentowanych danych jaki procent europejskiej populacji cierpi z powodu chronicznego bólu.

Zapalenie to szereg objawów pojawiających się po uszkodzeniu organizmu lub jego fragmentu. Jeżeli uszkodzenie trwa latami, organizm nie może naprawić uszkodzenia, jest ono stale odnawiane, nazywamy to przewlekłym albo chronicznym stanem zapalnym. Ze stanem zapalnym wiąże się wydzielana przez limfocyty woda utleniona, jest to podstawowy związek obronny przed infekcjami.

Najbardziej dokuczliwym objawem chronicznego stanu zapalnego jest przewlekły, okresowo powtarzający się ból – chroniczny ból. Informacje o roślinach uśmierzających ból występują w najstarszych zabytkach piśmiennictwa, a dowody używania „narkotyków” odnajdywano w wykopaliskach archeologicznych z okresu prehistorycznego [2]. Pierwsze informacje o narkomani pojawiły się dopiero w 19 wieku, jedyna zachowana publikacja pochodzi z 1915 roku. Najstarsza publikacja w zbiorach Medline z 1926 roku dotyczy uzależnienia od heroiny. Brak jest wcześniejszych doniesień pisemnych i dowodów archeologicznych o problemie nadużywania i uzależnienia od narkotyków. Problem narkomani pojawił się szybko po wypuszczeniu na rynek syntetycznych i półsyntetycznych leków przeciwbólowych.

Zestawienie dat:

1886 Cahn i Hepp wprowadzają do handlu „antifebrin” (acetanilid).

1894 Pierwsza publikacja o szkodliwości syntetycznych leków przeciwzapalnych i znieczulających Bajer’a (antypiryna, antyfebryna, fenacetyna) [3].

1898 Bayer wypuszcza na rynek heroinę – diacetylowa pochodna morfiny.

1900 Wprowadzono półsyntetyczną morfinę – dihydromorfina (paramorfan).

1914 W USA wprowadzono zakaz posiadania morfiny bez recepty i nieco późnij w Europie.

1915 Pierwsze doniesienie o uzależnieniu od morfiny „choroba żołnierza”.

1926 Pierwsze doniesienie o uzależnieniu od heroiny [4].

1950 Publikacja o uzależniających właściwościach kodeiny [5].

1953 Wprowadzono „dekstrometorfan” – półsyntetyczny opiat zastępujący kodeinę jako lek przeciwkaszlowy.

Do powyższego zestawienia faktów i dat, z wyjątkiem trzech z podanymi odnośnikami, pozostałe informacje zaczerpnięto z Wikipedii. Równolegle z doniesieniami o uzależnieniu od opiatów pojawiały się doniesienia o uzależnieniu od kokainy. Jeżeli faktycznie takie uzależnienia zdarzały się często, to wydaje się że były skutkiem popularnego w Ameryce napoju początkowo nazywanego Wine Coca, następnie Coca-cola.

Kannabinoidy – aktywne składniki występujące w konopiach, odkryto w latach 1940-tych. W połowie lat 60-tych, gdy stała się modna marihuana zainteresowały się nią firmy farmaceutyczne, odkryto znieczulające właściwości kannabinoidów, a w latach 80-tych endokannabinoidy, czyli te wytwarzane przez ssaki. W 1970 roku największy koncern farmaceutyczny rozpoczął badania nad zastosowaniem leczniczym kannabinoidów i w tym samym roku konopie objęto penalizacją [6].

Do tej pory nikt nie wyjaśnił dlaczego zdecydowana większość ludzi może przewlekle zażywać morfinę i nigdy nie przejawia uzależnienia od niej, tylko wyjątkowo zdarzają osobnicy którzy po jednym zażyciu popadają w nałóg. Dla normalnych ludzi jest to niemożliwe, wie o tym każdy człowiek, któremu zaaplikowano narkozę morfinową. Po takiej narkozie przez kilka dni utrzymuje się skurcz zwieraczy pęcherza i odbytu, oraz zanik pamięci krótkotrwałej. U niektórych osobników objawy utrzymują się dłużej i czasem kończą się śmiercią. Tylko wyjątkowo zdarzają się osobnicy, którym stan po takiej narkozie sprawia przyjemność. Nie mają typowych objawów, tylko stan beztroski, nie pamiętają o zmartwieniach i nie czują bólu po operacji.

Zadziwiające, do jakiego stanu ogłupienia doprowadzono wielu ludzi związanych z medycyną, by sobie wyobrażali, że ktoś z obolałym, przepełnionym pęcherzem, sączący godzinami po kropli mocz i z obolałym, wzdętym brzuchem, z którego nie może nawet wiatru wypuścić, ponownie sam sobie wstrzyknie morfinę.

Opium było używane powszechnie przez wieki w Persji (obecnie Iran), Turcji, w Chinach i na Półwyspie Indyjskim. Problem pojawił się wraz z ekspansją kampanii handlowych i w Chinach zaowocował wojnami opiumowymi, ale nie był to problem narkomanii. Opium było powszechnie zalecanym lekarstwem na ból, gorączkę, kaszel i czerwonkę. Chiński problem narkomanii pojawił się w XX wieku wraz z penalizacją opium oraz wprowadzeniem kokainy i heroiny do leczenia uzależnienia od opium [7].

Zastanawiające jest dlaczego pierwsze doniesienia o narkomanii pojawiły się po odkryciu heroiny. Różnica w strukturze pomiędzy morfiną i heroiną jest analogiczna do różnicy pomiędzy aniliną i antyfebryną, oraz kwasem salicylowym i aspiryną.

Endogenne opiaty.

Każde zwierzę i oczywiście człowiek w swoim ewolucyjnym rozwoju na okoliczność nagłego, nie do zniesienia, bólu odziedziczył mechanizm chroniący go przed samobójczą śmiercią. Jednym z takich czynników są alkaloidy, z których największe znaczenie mają znane roślinne alkaloidy nazywane opiatami, występują w zagęszczonym soku z maku – opium. Okazuje się że prawie wszystkie psychotropowe związki przypisywane roślinom powstają też w tkankach zwierząt. Dopiero we wczesnych latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku zauważono, że opiaty wytwarzane są także przez zwierzęta, zwłaszcza przez zwierzęce komórki nerwowe i leukocyty. Pierwsze doniesienia o obecności narkotyków w płynach ustrojowych potraktowano z niedowierzaniem wysuwając podejrzenia o dietetycznym ich pochodzeniu, lub przypisując ich obecność dewiacjom i chorobom psychicznym. Z dewiacjami psychicznymi prawdopodobnie związek pewien jest ale nie konieczne ten najczęściej poruszany w publikacjach [cytowane w 8-11].

Dziwne dewiacje i zachowania z pozoru bardzo podobne dotyczą chorych na schizofrenię, osobników dotkniętych rozległymi urazami oraz zatrutych insektycydami. U ludzi zatrutych insektycydami nazywano to „opóźniona neuropatia indukowana związkami fosforoorganicznymi”, (OPIDN organophosphate-induced delayed neuropathy). Bliźniaczo podobne objawy nazywane są zespołem posttraumatycznym (PTSD). Zachowania ludzi z OPIDN i PTSD nazywane są zachowaniami do schizofrenii podobnymi. Co różni te dwie grupy? Schizofrenicy zazwyczaj nie mają węchu, a osobnicy po traumatycznych przeżyciach lub zatruci insektycydami mają nadwrażliwość węchową. To kora węchowa i węch decydują o naszych instynktownych i automatycznych wyuczonych zachowaniach. Osobnik po traumatycznym urazie węchem wyszukuje rośliny, które zawierają związki o działaniu antycholinergicznym, gdyż nie wystarczają mu do zachowania sprawności jego własne, znieczulające i uspokajające „endogenne opiaty”. Potem, po ozdrowieniu i wygojeniu ran, węchem będzie wyszukiwał rośliny zawierające „narkotyki” cholinergiczne, działające odwrotnie niż opiaty, bowiem uzależnił się od mediatorów układu nerwowego wydzielanych podczas traumatycznego zdarzenia. Jednym z takich narkotyków jest nikotyna. Problem zostanie szerzej opisany w rozdziale „Wojna biologiczno-chemiczna”. Zachowania do schizofrenii podobne można zaobserwować u koni. Mają doskonały węch i zdarzają się im śmiertelne zatrucia tytoniem.

Fot. 1. Klacz, dzień wcześniej skopana w kolejce do żłobu, usiłuje wyjąć z kieszeni papierosy.

Opiaty i nikotyna.

Pierwsze dowody o endogennych opiatach u zwierząt pojawiły się w latach 80-tych, lecz już w 1962 roku słynny noblista opublikował informację o możliwości syntezy morfiny i nikotyny w tkankach ssaków. Komórki ssaków zawierają wszystkie konieczne do tej syntezy substraty i enzymy katalizujące te same reakcje, które zachodzą w komórkach roślinnych [12]. Jest to publikacja niezwykle rzadko cytowana. Szybko na prawie 50 lat została ukryta w ogromnej ilości publikacji bezkrytycznie głoszących mity o narkomanii i tytoniu jako jedynych przyczynach wszelkich nieszczęść. Przysłużyły się temu wprowadzone w 1950 roku zmiany w zasadach finansowania i sponsorowania prac naukowych (p. „Powojenne przemiany stylu życia”).

W 1990 opublikowano wyniki doświadczeń na szczurach. Szczurom wstrzykiwano podskórnie niewielką ilość nikotyny i po dobie badano w mózgu szczurów stężenie morfiny. Stężenie normalnie wytwarzanej w mózgu morfiny było znacznie wyższe u szczurów, którym wstrzyknięto nikotynę niż w grupie kontrolnej. Po latach od tej publikacji zbadano wpływ używek: kokaina, alkohol i nikotyna na wydzielanie morfiny przez zwoje nerwowe ślimaków i przez ludzkie leukocyty. Okazało się, że nie tylko nikotyna ale także kokaina i alkohol znacznie zwiększają wytwarzanie morfiny tak przez komórki nerwowe ślimaków jak i przez ludzkie białe ciałka krwi. Wówczas u kilku naukowców zrodziły się wątpliwości czy nadużywanie używek związane jest chorobą psychiczną, czy jest odwrotnie: przewlekły ból prowadzi do nałogu i może w jakimś stopniu do choroby psychicznej. By tę sprawę wyjaśnić pierwsze doświadczenie wykonano na ochotnikach chętnych do zaprzestania palenia i niepalących. Po 48 godzinach niepalenia palacze w porównaniu z niepalącymi, mieli wyraźnie zwiększoną wrażliwość na ból. Niepalący ochotnicy po wcześniejszym łagodnym stresie zwiększali odporność na ból, palacze niepalący na 2 doby tę cechę zatracili.

O leczniczych właściwościach marihuany jest bardzo dużo informacji dostępnych w internecie, niestety niezwykle mało jest informacji dlaczego tak mało ludzi jej nadużywa. Najwięcej informacji pochodzi od osób, które nigdy nie próbowały zapalić lufki. Podobnie jest w przypadku wszelkich innych używek. Zaraz po lufce pojawiają się zawroty głowy, gonitwa myśli, a gdy wesoły nastrój i ból głowy minie, przychodzi strach, by po następnej lufce nie wyjść na ulicę lub nie zatelefonować do znajomego i nie zrobić z siebie idioty. To samo powstrzymuje przecież znaczną część populacji przed chronicznym pijaństwem. Próby wprowadzenia w Ameryce zakazu sprzedaży alkoholu zakończyły się przejęciem dochodów z jego dystrybucji od państwa przez mafie, głównie mafie imigrantów. Wzorem Ameryki w krajach europejskich względy ekonomiczne zadecydowały o pozostawieniu prostemu ludowi jedynie alkoholu, ostatniego z wielu już zakazanych tradycyjnych leków polepszających naturalny mechanizm obronny organizmu przed bólem i zmartwieniem. Alkohol ma tę wielką zaletę, że chroniczne jego stosowanie jako lekarstwa na chroniczny ból, robi z człowieka nieodwracalnie przygłupa. Drugi z takich leków od czterech wieków powszechnie stosowany, nikotyna czyli tytoń, już od prawie 50 lat nie istnieje (p. „Rak płuc i tytoń”). Wszystkie naturalne leki przeciwzapalne, znieczulające i uspokajające zostały zostały zastąpione lekami syntetycznymi lub półsyntetycznymi. Za półsyntetyczne należy uważać wyroby tytoniowe z dodatkami.

Każdy składnik żywego organizmu ulega ciągłemu odnowieniu. Jeżeli jest wchłaniany ze środowiska to jest też i wydalany z organizmu. Jeżeli powstaje w organizmie z prostych związków, to też do takich prostych związków jest rozkładany. W chemii fizjologicznej istnieje pojęcie czasu półodnowy, czas ten można obliczyć z szybkości syntezy i rozkładu dla każdego składnika. Jeżeli morfina powstaje w ludzkim organizmie to też jest rozkładana. Poprzez mechanizmy regulacji aktywności enzymów biorących udział w jej syntezie i rozkładzie stężenie jej ustala się na pożądanym w danym stanie fizjologicznym poziomie. Ta reguła nie dotyczy wielu związków syntetycznych a także zmodyfikowanych chemicznie związków naturalnych, czyli półsyntetycznych lekarstw i narkotyków, określa się je mianem substancji obcych – ksenobiotyków.

Wiele związków uważanych dawniej za swoiste dla roślin powstaje także w organizmie ludzkim należą do nich m.in. aromatyczne alkohole, aldehydy i kwasy: benzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, anyżowy, salicylowy. Prawdopodobnie także aspiryna chociaż jest lekiem półsyntetycznym, nie jest ksenobiotykiem [13-18].

Salicylany.

W 1971 roku został opisany mechanizm działania przeciwzapalnego aspiryny i zasadniczo ten mechanizm jest powszechnie znany [19]. Aspiryna, podobnie jak wszystkie estry kwasu octowego, częściowo ulega hydrolizie przez mało swoiste hydrolazy. Z przewodu pokarmowego wchłaniany jest zarówno kwas salicylowy jak i niezhydrolizowana aspiryna. Skutkiem hydrolitycznej i transacylazowej aktywności hydrolaz w przewodzie pokarmowym z aspiryny, tłuszczu, peptydów, aminokwasów powstają estry oraz amidy kwasu salicylowego z kwasami tłuszczowymi, aminokwasami i peptydami. Do organizmu dostaje się zarówno kwas salicylowy jak i mieszanina jego estrów i amidów. Trudno jest zatem rozeznać, które z efektów przypisać należy aspirynie a które są wynikiem działania kwasu salicylowego [20-23].

Działanie aspiryny odkryte zostało pod koniec 19 wieku podczas poszukiwania leków przeciwzapalnych na drodze modyfikacji znanego z medycyny ludowej kwasu salicylowego. Aspiryna zasadniczo ma podobne działanie do kwasu salicylowego, podobno działa w mniejszych dawkach i znacznie słabiej drażni błony śluzowe niż ww. kwas salicylowy. Działanie kwasu salicylowego, jako naparu z liści wierzby, znane jest od czasu Hipokratesa.

W 1887 roku, chemik zatrudniony w firmie Bayer, Feliks Hoffman, przekazał kwas acetylosalicylowy Friedrichowi Bayerowi jako ewentualne lekarstwo na artretyzm jego ojca. Do sprzedaży pod nazwą aspiryna został wprowadzony dopiero po opracowaniu syntezy kwasu salicylowego z fenolu w 1899 roku [24].

Jeżeli człowieka z rozległym stanem zapalnym napoi się roztworem salicylanu sodowego, sole kwasu salicylowego wchłoną się razem z solami kwasów tłuszczowych i razem z nimi rozejdą się po organizmie a znaczna ich część zostanie zaadsorbowana w błonach komórkowych. Wbudowany w błony komórkowe kwas salicylowy jest dobrym reduktorem i jako fenol łatwo wchodzi w reakcje podstawienia elektrofilowego, czyli jest odczynnikiem nukleofilowym, wychwytuje zarówno jonorodniki jak i reaguje z nadtlenkami – z jonem oksoniowym. Reaguje z nadtlenkiem wodoru i nadtlenkami organicznymi redukując je, sam ulega utlenieniu do pochodnej chinonu, która tracąc CO₂ daje mało reaktywny i dobrze rozpuszczalny hydroksychinon (utleniony hydroksyhydrochinon) zamiast trującego benzochinonu.

Kwas salicylowy, będąc tzw. antyutleniaczem jest kompetycyjnym (konkurencyjnym) substratem dla peroksydaz, lub też zużywając substrat (nadtlenek), jest inhibitorem syntezy trzech grup hormonów stanu zapalnego (prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów). Na podstawie badania kinetyki reakcji nie można odróżnić reakcji enzymu z inhibitorem od reakcji substratu z inhibitorem. Oznacza to, to że nie wiemy czy kwas salicylowy jest tzw. inhibitorem kompetycyjnym peroksydaz, czy tylko samorzutnie redukuje wodę utlenioną [29]. Problem jednak w tym, by zahamować reakcję, to „inhibitora konkurencyjnego” trzeba dużo, wypicie tak dużej ilości roztworu salicylanu sodowego drażni śluzówkę żołądka i pacjent dostaje krwawych wymiotów. Krwawe wymioty wywołują często histerię a ta pogorszenie samopoczucia pacjenta. Te niepożądane komplikacje udaje się częściowo ominąć aplikując choremu zamiast kwasu salicylowego, acetylowany kwas salicylowy czyli aspirynę. Aspiryna częściowo ulega hydrolizie w jelitach, krwawienia z jelit nie widać, bo erytrocyty są strawione i zabarwiają kał na czarno. Strawioną krew w kale można wykryć u prawie wszystkich ludzi przewlekle zażywających wszelkie salicylany.

Krew niestrawiona wskazuje na krwawienie z odbytnicy, czyli na stan zapalny odbytnicy. Schorzenie takie jest teraz pospolite, u znacznej części populacji zaistniało wraz z modą na miękkie niezmywalne siedzenia w publicznych lokalach i pojazdach. Stało się to za powszechną aprobatą ku zadowoleniu nieświadomych użytkowników, producentów i lekarzy – proktologów. Niemałą rolę w tej sprawie odgrywają także modne teraz sedesy [30].

Tylko działanie zbliżone do kwasu salicylowego, było uważane za jedyny mechanizm działania aspiryny i takie też przetrwało w wielu podręcznikach. W 1968 roku Bloch odkrył zjawisko uaktywnianych przez enzym inhibitorów. Nazwał takie inhibitory substratami samobójczymi enzymów. Aspiryna była jednym z pierwszych leków, którego mechanizm wyjaśniono w oparciu o koncepcję „samobójczych substratów enzymów”. W wyniku przyłączenia tlenu do pierścienia fenylowego kwasu acetylosalicylowego, odrywa się kation acetylowy, który acetyluje histydynę przy hemowej grupie peroksydazy i inaktywuje peroksydazę. Acetyluje także i inne znajdujące się w pobliżu grupy funkcyjne białek. Ta prosta reakcja wyjaśnia dlaczego do przeciwzapalnego i immuno-supresyjnego działania wystarcza mniejsza dawka aspiryny niż kwasu salicylowego, lecz zważywszy na wcześniej opisaną hydrolizę aspiryny nie jest to takie pewne.

W Polsce aspiryna nosi nazwę polopiryny, jest to ten sam związek i miał tą samą wadę co aspiryna, mianowicie był tani i mało toksyczny, czyli sprzedaż jego była mało opłacalna. Wykorzystano zatem rzadko spotykane zjawisko uczulenia na aspirynę. Zjawisko to zostało odkryte w krajach, w których występuje wyjątkowe zagęszczenie lekomanów, gdyż bywa po zjedzeniu kilku gramów kwasu acetylosalicylowego w przeciągu doby, nie obserwuje się tego w większości krajów europejskich. Po kilkakrotnym zjedzeniu kilku gramów aspiryny, może wystąpić uczulenie na aspirynę (bywa haptenem) i liza erytrocytów z zaadsorbowaną w ich błonach aspiryną. Zaproponowano zatem zastąpienie aspiryny N-acetylo-4-aminofenolem (paracetamol) lub jego eterową pochodną 4-etoksy-N-acetyloanilidem (fenacetyna). Oba związki są niezmiernie toksyczne, uszkadzają dosyć swoiście nerki, nazywa się to „nerka fenacetylowa”. Schorzenie powszechnie obserwowane w USA gdyż przeciętny Amerykanin może przeżyć tylko 7 g / 24 h fenacetyny (obecnie wycofana ze sprzedaży) lub paracetamolu, mniejsze dawki ulegają detoksykacji w wątrobie. Stosunkowo rzadko przy tym dochodzi do ostrej niewydolności wątroby. Wątroba szybko się regeneruje i staje się tylko coraz większa, ale systematycznie niszczone są nerki. Na związki tego typu szczególnie wrażliwe są dzieci i koty. Dla dziecka i dla kota czasem wystarcza jedna tabletka paracetamolu by wywołać niewydolność nerek.

Salicylanom przypisywane jest działanie antysklerotyczne i przeciwzakrzepowe. Biorąc pod uwagę, że są to leki przeciwzapalne, wykazują działanie antybakteryjne, grzybobójcze i też spotyka się opinie, że przeciwwirusowe, a przyczyną powstawania złogów cholesterolu w naczyniach jest przewlekły stan zapalny naczyń, opinię tę należy uznać za słuszną. Natomiast w rozpuszczanie złogów cholesterolu, sprzyjanie wydalaniu kwasu moczowego, można powątpiewać. Inne pochodne kwasu salicylowego obszernie opisał dr Henryk S. Różański na swoich stronach internetowych. Estry kwasu salicylowego (salicylan metylu i etylu), aldehyd salicylowy, podobnie jak wiele innych estrów kwasów aromatycznych i aldehydów aromatycznych charakteryzują się intensywnym zapachem. Doskonale odstraszają i trują pajęczaki. Wydaje się, że najlepszym z nich jest aldehyd anyżowy. Saligenina, to alkohol salicylowy, związek nietrwały, silnie reaktywny, spotykany w postaci glikozydów, po hydrolizie gdy uwolni się z połączenia glikozydowego, reaguje praktycznie z każdym związkiem nukleofilowym. Zatem jak wszystkie tego typu związki powinien być bardzo dobrym karcynogenem. Pochodne saligeniny stosowane są jako leki przeciwastmatyczne (salbutamol i salmeterol). Więcej informacji na ten temat znajdzie czytelnik w starych podręcznikach chemii do szkoły średniej przy okazji żywicy fenolowo-formaldehydowej.

Pochodne aniliny.

Do tej grupy leków zalicza się związki wywodzące się z pierwszego leku znieczulającego acetanilidu (antyfebryny): acetamidofen (paracetamol), fenacetyna i wiele innych. Niesłusznie klasyfikowane jako przeciwzapalne, działają znieczulająco na poziomie mózgu. W tkankach obwodowych ich działanie jest znikome [31].

W Wielkiej Brytanii odkryto doskonały insektycyd i akarycyd. Nazwano go „Amiton”, okazał się niezwykle trujący dla ludzi i powodował znacznie (od kilku dni do miesięcy) opóźnione objawy uszkodzenia mózgu (OPIDN). Stosunkowo szybko zaprzestano stosowania go w Brytanii i Ameryce, nie wiadomo kto, dokąd i kiedy go eksportował. Ten związek posłużył jako wzór do syntezy całej grupy bojowych środków trujących (BST) nazywanych VX, broń binarna, a w Związku Radzieckim „Nowiczok” (nowicjusz) [32]. Z tych badań nad amitonem od pierwszej połowy lat 50-tych znane jest zjawisko przenikania przez skórę i przez barierę krew-mózg amin, zarówno alifatycznych jak i aromatycznych.

Acetanilid pod nazwą „Antifebrin” (antyfebryna) został wprowadzony w 1886 roku jako lek przeciwgorączkowy. Działanie przeciwgorączkowe i znieczulające zostało odkryte dzięki dziwnej pomyłce. Pomylono go z naftalenem i zamiast naftalenu dano do zjedzenia pacjentowi cierpiącemu na robaczycę. Na robaki mu nie pomógł, ale zniknęły bóle brzucha, głowy i spadła temperatura.

Acetanilid był półproduktem do syntezy barwników, otrzymywano go z produktów destylacji smoły pogazowej węgla kamiennego. Przy produkcji acetanilidu otrzymywano zbędny 4-nitrofenol. O sukcesie antyfebryny wiedział Friedrich Bayer i gdy hałda nitrofenolu na terenie jego fabryki osiągnęła ogromne rozmiary, a rozchodziły się pogłoski o anemii methemoglobinowej po zażywaniu acetanilidu, zachęcony sukcesem Hoffmana z aspiryną dla ojca, zlecił poszukiwanie sposobu zagospodarowania nitrofenolu jako lekarstwa. Przy tych badaniach popełniono pomyłkę, przez analogię z fenolem kojarzono toksyczność związków aromatycznych z obecnością grupy hydroksylowej. Z 4-nitrofenolu otrzymano 4-aminofenol, następnie 4-acetamidofenol (paracetamol) i wszystko zepsuto alkilując grupę fenolową jodkiem etylu.

Tak powstał lek „Phenacetin” (fenacetyna), tylko niewiele słabiej trujący od antyfebryny. Fenacetyna razem z aspiryną i kofeiną była popularna jako tabletki od bólu głowy "APC". Znowu, tam gdzie bez umiaru połykano te tabletki, zaczęto spotykać marskość nerek, anemię hemolityczną i raka, najczęściej nerek lub pęcherza.

N-acetylo-4-aminofenol (Paracetamol) wprowadzono w Wielkiej Brytanii w 1956 roku. Za sprawą Bernarda Brodie i Juliusa Axelrod. Zlekceważyli toksyczne właściwości produktu utlenienia 4-aminofenolu (4-chinonoiminy). Rychło się jednak okazało, że się pomylili i paracetamol jest tylko nieco mniej toksyczny od antyfebryny i fenacetyny [32-35].

Na rysunku 4 przedstawiono związki znieczulające, które w tkankach mogą być metabolizowane do amin aromatycznych podobnych do aniliny i tak jak anilina przenikają do mózgu gdzie działają znieczulająco. Produkty utlenienia tych amin reagują z białkami tworząc trwałe połączenia z receptorami opiatowymi wywołując u ludzi często zażywających te leki uzależnienie nie gorsze niż morfina. Są tak jak anilina przyczyną uszkodzenia nerek i raka drug moczowych tak jak to opisano w rozdziale „Anilinowy rak pęcherza” [36-41].

Objęcie penalizacją taniego opium umożliwiło wprowadzenie na rynek pod nazwą lekarstw prawdziwych syntetycznych narkotyków i do tego niezwykle trujących.

Gdy coraz częściej zaczęto pisać o nefropatii analgetycznej, oczywiście nie zrezygnowano z syntetycznych analgetyków (środki znieczulające), ale wymyślono modyfikację naturalnego alkaloidu z opium. Zgodnie z koncepcją „samobójczych substratów” przyłączono do naturalnego opiata ugrupowanie reaktywne, które trwale przyłącza narkotyk do receptora. Tym sposobem trwale uzależnia pacjenta od leku.

Literatura

1. Abbott FV, Fraser MI. Use and abuse of over-the-counter analgesic agents. J Psychiatry Neurosci. 1998 Jan;23(1):13-34. Review. PMID: 9505057.

2. Sullivan RJ, Hagen EH. Psychotropic substance-seeking: evolutionary pathology or adaptation? Addiction. 2002 Apr; 97(4): 389-400. PMID: 11964056.

3. Leech DJ, Hunter W. An Inquiry Regarding the Importance of Ill-Effects Following the Use of Antipyrin, Antifebrin, & Phenacetin Conducted by the Therapeutic Committee of the British Medical Association. Br Med J. 1894 Jan 13; 1(1724): 85-90. PMID: 20754618.

4. Morphine and Heroin Addiction: Departmental Committee's Report. Br Med J. 1926 Feb 27; 1(3400): 391-3. PMID: 20772408.

5. FRASER HF, ISBELL H. Addiction liabilities of morphinan, 6-methyldihydromorphine and dihydrocodeinone. J Pharmacol Exp Ther. 1950, Oct; 100(2): 128-35. PMID: 14784948.

6. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006 Jan;147 Suppl 1:S163-71. PMID: 16402100.

7. Zanatta F. Narcotic culture. A history of drugs in China, by Frank Dikötter, Lars Laamann and Zhou Xun. Anthropol Med. 2009 Aug 1; 16(2): 224-5. PMID: 27276415.

8. Ravikumar A, Arun P, Devi KV, Kurup PA. Endogenous strychnine, nicotine, and morphine--description of hypo and hyper-strychninergic, nicotinergic and morphinergic state in relation to neuropsychiatric diseases. Indian J Exp Biol. 2000 Jun; 38(6): 559-66. PMID: 11116526.

9. Kurup RK, Kurup PA. Endogenous strychnine: description of hypo- and hyperstrychninergic state in relation to neuropsychiatric diseases. Int J Neurosci. 2002 Oct;1 12(10): 1229-41. PMID: 12587524.

10. Zhu W, Mantione KJ, Kream RM, Cadet P, Stefano GB. Cholinergic regulation of morphine release from human white blood cells: evidence for a novel nicotinic receptor via pharmacological and microarray analysis. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007 Apr-Jun; 20(2): 229-37. PubMed PMID: 17624236.

11. Grobe N, Lamshöft M, Orth RG, Dräger B, Kutchan TM, Zenk MH, Spiteller M. Urinary excretion of morphine and biosynthetic precursors in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 4; 107(18): 8147-52. PMID: 20421505.

12. AXELROD J. Enzymatic formation of morphine and nicotine in a mammal. Life Sci (1962). 1962 Jan; 1:29-30. PMID: 13863457.

13. Davenport KE, Houdi AA, Van Loon GR. Nicotine protects against mu-opioid receptor antagonism by beta-funaltrexamine: evidence for nicotine-induced release of endogenous opioids in brain. Neurosci Lett. 1990 May 18; 113 (1): 40-6. PMID: 2164174.

14. Zhuu W, Mantione K, Kream RM, Stefano GB. Alcohol-, nicotine-, and cocaine-evoked release of morphine from human white blood cells: substances of abuse actions converge on endogenous morphine release. Med Sci Monit. 2006 Nov; 12(11): BR350-4. PMID: 17072263.

15. Nakajima M, Al'Absi M. Nicotine withdrawal and stress-induced changes in pain sensitivity: a cross-sectional investigation between abstinent smokers and nonsmokers. Psychophysiology. 2014 Oct; 51 (10): 1015-22. PMID: 24934193.

16. Umana IC, Daniele CA, Miller BA, Abburi C, Gallagher K, Brown MA, Mason P, McGehee DS. Nicotinic modulation of descending pain control circuitry. Pain. 2017 Oct; 158 (10): 1938-1950. PMID: 28817416

17. Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Kream RM. Endogenous morphine: up-to-date review 2011. Folia Biol (Praha). 2012;58(2):49-56. Review. PMID: 22578954.

18. Paterson JR, Baxter G, Dreyer JS, Halket JM, Flynn R, Lawrence JR. Salicylic acid sans aspirin in animals and man: persistence in fasting and biosynthesis from benzoic acid. J Agric Food Chem. 2008 Dec 24; 56 (24):11648-52. PMID: 19053387.

19. Vane J.R. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirine Like - Drugs. (1971) Nat. New Biol. 231 (25) 232-5.

20. Harris PA, Riegelman S. Acetylsalicylic acid hydrolysis in human blood and plasma. I. Methodology and in vitro studies. J Pharm Sci. 1967 Jun;56(6):713-6.

21. George CF. Drug metabolism by the gastrointestinal mucosa. Clin Pharmacokinet. 1981 Jul-Aug;6(4):259-74.

22. Inoue M, Morikawa M, Tsuboi M, Yamada T, Sugiura M. Hydrolysis of ester-type drugs by the purified esterase from human intestinal mucosa. Jpn J Pharmacol. 1979 Feb;29(1):17-25.

23. Yang F, Bian C, Zhu L, Zhao G, Huang Z, Huang M. Effect of human serum albumin on drug metabolism: structural evidence of esterase activity of human serum albumin. J Struct Biol. 2007 Feb;157(2):348-55. Epub 2006 Sep 9.

24. Desborough MJR, Keeling DM. The aspirin story - from willow to wonder drug. Br J Haematol. 2017 Jun;177(5):674-683. doi: 10.1111/bjh.14520. Epub 2017 Jan 20. Review. PubMed PMID: 28106908.

25. J. March. Chemia organiczna. Reakcje mechanizmy budowa. WNT. Warszawa 1975.

26. Tang M, Mukundan M, Yang J, Charpentier N, LeCluyse EL, Black C, Yang D, Shi D, Yan B. Antiplatelet agents aspirin and clopidogrel are hydrolyzed by distinct carboxylesterases, and clopidogrel is transesterificated in the presence of ethyl alcohol. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1467-76. Epub 2006 Aug 30. PMID: 16943252.

27. Morrow JD, Roberts LJ. The isoprostanes: unique bioactive products of lipid peroxidation. Prog Lipid Res. 1997 Mar;36(1):1-21. Review. PubMed PMID: 9373618.

28. Patrignani P. Aspirin insensitive eicosanoid biosynthesis in cardiovascular disease. Thromb Res. 2003 Jun 15;110(5-6):281-6. Review. PMID: 14592549.

29. Kuczek M. Influence of inorganic pyrophosphate on the kinetics of muscle pyruvate kinase: a simple nonallosteric feedback model. Biosystems. 2002 Jun-Jul; 66(1-2): 11-20. PMID: 12204438.

30. Katano H, Yokoyama K, Takei Y, Tazume S, Tsukiji M, Matsuki H. A survey on bacterial contamination of lavage water in electric warm-water lavage toilet seats and of the gluteal cleft after lavage. J UOEH. 2014 Jun 1;36(2):135-9. PMID: 24930878.

31. Bannwarth B, Demotes-Mainard F, Schaeverbeke T, Labat L, Dehais J. Central analgesic effects of aspirin-like drugs. Fundam Clin Pharmacol. 1995; 9(1): 1-7. Review. PMID: 7768482.

32. Althoff MA, Grieger K, Härtel MA, Karaghiosoff KL, Klapötke TM, Metzulat M. Application of the Transpiration Method To Determine the Vapor Pressure and Related Physico-Chemical Data of Low Volatile, Thermolabile, and Toxic Organo(thio)phosphates. J Phys Chem A. 2017 Apr 6; 121 (13): 2603-2609. PMID: 28281759.

33. Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter; 12(3-4): 250-75. Review. PMID: 17227290.

34. Metabolism of Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide and Phenacetin.https://pharmaxchange.info/ (01. 07. 2019).

35. Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain. 2015 Aug; 19(7): 953-65. Review. PMID: 25429980.

36. Stephen Tomlinson. The physician’s tale. Travels with the Medical Pilgrims 1928–2011. http://archives.wellcome.ac.uk/DServe/documents/SA_PIL_A_7_%20The_Physicians_Tale_final.pdf (25. 06. 2019).

37. Drukker W, Schwarz A, Vanherweghem JL. Analgesic nephropathy: an underestimated cause of end-stage renal disease. Int J Artif Organs. 1986 Jul; 9(4): 219-46. Review. PMID: 3536758.

38. Keen MU, Aeddula NR. Analgesic Nephropathy. 2019 Jun 4. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541101/ PMID: 31082145.

39. Heinz A, Denke C, Ernst G. Drug-induced headache-pathomechanisms of addiction. Schmerz. 1999 Oct 15; 13(5): 304-14. German. PMID: 12799918.

40. Stewart JH, Gallery ED. Analgesic abuse and kidney disease. Aust N Z J Med. 1976 Oct; 6(5): 498-508. PMID: 1071883.

41. Suchecka D, Kucharska-Mazur J, Groszewska K, Mak M, Samochowiec J, Samochowiec A. Analiza zjawiska nadużywania przez młodzież polską leków dostępnych bez recepty i ziół niepodlegających kontrolowanemu obrotowi. Med Pr. 2017 May 16; 68(3): 413-422. PMID: 28512368.

SKLEROZA I CHOLESTEROL.

Miażdżyca naczyń krwionośnych (arterioskleroza) uważana jest za jedną z głównych przyczyn zgonów. Dziwnym trafem od wielu lat pomimo szeroko zakrojonej akcji propagandowej i profilaktycznej, zachorowalność na choroby naczyniowe, nowotworowe i alergiczne stale wzrasta. Skutkiem tych akcji wzrosły ceny podstawowych leków, zniknęły proste a skuteczne leki i środki higieny oraz bezpieczne, od wieków stosowane, środki i sposoby konserwacji żywności.

W 1913 roku Nikolaj Aniczkow opisał eksperyment na króliku. Królikowi do pokarmu dodawał roztarte z olejem kamienie żółciowe i królik po pewnym czasie zdechł na zawał serca. Doświadczenie Aniczkowa uporczywie przytaczane jest jako dowód dietetycznej przyczyny arteriosklerozy. Fakt, że powodem miażdżycy nie jest ani zjadany, ani powstający od nowa w organizmie cholesterol, a stan zapalny naczyń krwionośnych wywołany jakąś przewlekłą chorobą zakaźną, znany jest od 19 wieku [1]. Królik jest naturalnym koprofagiem, ze względu na zbyt krótkie jelita dwukrotnie przepuszcza przez nie pokarm. W dwóch różnych kątach klatki robi dwie różne kupy i tylko jedną z nich ponownie zjada, najczęściej bezpośrednio, zanim upadnie na podłogę. Drugą kupę, z drugiego kąta klatki, zjada tylko w przypadku ekstremalnego głodu, zatem doświadczenie nie ma odniesienia do człowieka.

Za prace nad syntezą cholesterolu, przemianą lipidów i genezą arteriosklerozy w 1964 Konrad Bloch i Feodor Lynen dostali wspólną Nagrodę Nobla. Te dwa nazwiska Bloch i Lynen doskonale znane biochemikom, ze względów komercyjnych są ignorowane w literaturze dietetyczno-medycznej.

Substratem do syntezy cholesterolu jest acetylokoenzym-A (aktywny octan, acetylo-CoA). Acetylo-CoA powstaje w przemianie glukozy i w przemianie kwasów tłuszczowych. Znacznie więcej powstaje go podczas przemiany tłuszczów niż z cukrów, ale zjadane tłuszcze zużywane są podczas intensywnej pracy mięśni, głównie przez mięśnie nóg i przez serce. W mitochondriach mięśni kwasy tłuszczowe są całkowicie utleniane do dwutlenku węgla i wody. Spalanie aktywnego octanu bywa zbyt powolne gdy brakuje cukru (glukozy). Dzieje się tak zarówno u ludzi chorych na cukrzycę jak i podczas głodu. Nagromadzają się wtedy związki ketonowe: kwas acetooctowy, kwas 3-hydroksymasłowy i aceton, jest to stan zwany kwasicą. Proces ten nazywany jest ketogenezą i w przypadku cukrzycy może być przyczyną wzmożonej syntezy cholesterolu, ale nie podczas głodu. Trochę inne są losy aktywnego octanu z przemiany cukrowej, może zostać utleniony do dwutlenku węgla i wody, ale też może zostać zużyty do syntezy kwasów tłuszczowych i zapasów tłuszczu oraz do syntezy cholesterolu.

Sprawę komplikuje otyłość łakomczuchów, otłuszczenie trzustki i/lub wątroby bywa powodem cukrzycy.

Cholesterolu w zdrowych organizmach powstaje akurat tyle ile go potrzeba ok 1g/dobę, jest to zwykle kilkadziesiąt razy więcej niż przeciętnie może być zjedzone. Zjeść cholesterolu można dużo, do ok. 0.3 g/dobę. Dawniej można było przekroczyć tę dawkę zjadając mózg. Zjadany cholesterol, rozpuszczony w tłuszczach, razem z tłuszczami wnika do komórek jelita cienkiego i powstają tam lipoproteidy. Z komórek jelita lipoproteidy wydalane są do chłonki (limfy). Chłonka łączy się z krwią żylną przez przewód piersiowy w lewym kącie żylnym i to co z sobą niesie miesza się z krwią żylną wpływającą do serca. Cukry z jelita wnikają do krwi żylnej i żyłą wrotną trafiają bezpośrednio do wątroby. Są zatem dwie drogi z jelita, jedna dla cukrów bezpośrednia, żyłą wrotną do wątroby, druga przez serce dla lipidów. Po wymieszaniu w sercu krwi żylnej tłuszcze z jedzenia zostają zużyte jako materiał energetyczny i znikoma ich część może zostać odłożona w sadle.

W wątrobie cholesterol, ten spożyty i ten powstały w organizmie, hamuje swoją syntezę. Jest on naturalnym składnikiem błon komórkowych, prekursorem wielu hormonów oraz kwasów żółciowych. Podobna ilość cholesterolu (ok. 1g) codziennie wydalana jest z kałem jako niezmieniony cholesterol i jako sole kwasów żółciowych. W nadnerczu nieznaczna ilość cholesterolu ulega przemianie do hormonów sterydowych i te są zwykle wydalane w moczu.

Krążenie jelitowo-wątrobowe.

Pewien czas po jedzeniu, gdy zawartość żołądka ulegnie w dużej mierze strawieniu, otwiera się odźwiernik, kwaśna treść przelewa się do jelita cienkiego. Zakwaszenie środowiska w dwunastnicy pobudza otwarcie brodawki (brodawka Vatera) i treść woreczka żółciowego wylewa się do jelita. W jelicie żółć pełni rolę mydła, emulguje tłuszcz, ułatwia jego trawienie. Około 90 % kwasów żółciowych oraz cholesterolu, tego wydalanego i tego z pokarmu, wraz z produktami trawienia tłuszczu ponownie wchłania się z jelit i ponownie jest wydalane do jelita przy następnym posiłku. Tak to, te same kwasy żółciowe a z nimi cholesterol jest wydalane 4-6 razy na dobę do jelit i powracają z jelit do krwiobiegu. Proces ten nazywany jest krążeniem jelitowo-wątrobowym. Za każdym takim obrotem pewna ilość cholesterolu powinna pozostać w kale i ulec wydaleniu. Ilość ta zależy od częstotliwości wypływania żółci i od częstotliwości wypróżniania się.

Krążenie jelitowo-wątrobowe może zostać zaburzone w wyniku zatkania brodawki dwunastnicy, zwyrodnienia dróg żółciowych, niewydolności wątroby itp. Dzieje się to na skutek: niedokwasoty żołądka, kamieni, zaparcia, wzdęcia, nadmiernej otyłości, stanów zapalnych wątroby i dróg żółciowych, pasożytów itp.

Utajone infekcje.

Już w 1916 roku, trzy lata po publikacji Aniczkowa odkryto związek arteriosklerozy ze stanem zapalnym naczyń krwionośnych wywołanym przewlekłym syfilisem [2, 3]. Jest bardzo dużo pospolitych mikrobów i wirusów, które latami mogą przebywać w organizmie nie wywołując charakterystycznych objawów chorobowych. Takie utajone infekcje, nazywa się latentnymi, skutkują przewlekłym stanem zapalnym i po wielu latach stają się przyczyną arterosklerozy, nowotworów, i chorób centralnego układu nerwowego w tym psychicznych. Najczęściej wymieniane w literaturze latentne infekcje skutkujące arteriosklerozą:

wirusy: Cytomegalowirus, Herpes 1 i 2, wirusy zapalenia wątroby, wirus grypy A, wirus Epsteina-Barr, wirus ospy wietrznej;

bakterie: Helicobacter pylori, Chlamydia (pneumoniae, trachomatis, psittaci), Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium, Borrelia, Treponema, ponadto bakterie jelitowe i bakterie wywołujące choroby przyzębia [4-9].

ZDROWOTNE PARADOKSY ŚWIATA.

Kilka lat temu pojawił się blog: „Health Paradoxes Around The World” [1]. Najczęściej opisywanym w literaturze medycznej „PubMed” jest paradoks francuski [2] (1987r, do dzisiaj doniesień (DDD) 189). Bardzo podobny do francuskiego jest paradoks hiszpański [3] (1995r DDD 5), a paradoks izraelski [4] (1996r, DDD 3) wydaje się być przypadkiem gdy handlarz uwierzył we własną reklamę i stał się ofiarą autosugestii.

Paradoks francuski.

Częstotliwość występowania arteriosklerozy we Francji jest znacznie niższa niż w większości pozostałych krajów europejskich nie wspominając o USA. Francuzi żyją znacznie dłużej, znacznie rzadziej umierają na chorobę wieńcową niż Amerykanie i w porównaniu z Amerykanami są znacznie chudsi. Odżywiają się bardzo niezdrowo, tłuszczu jedzą tyle co Amerykanie i to tego szczególnie niezdrowego – zwierzęcego, pozbawionego „niezbędnych” kwasów tłuszczowych a cholesterolem zazwyczaj się nie interesują. Alkoholu, głównie w postaci wina, też piją bardzo dużo. Wśród Francuzów jest sporo palaczy i podobnie jak Włochom palenie przynajmniej na naczynia krwionośne nie szkodzi.

Paradoks hiszpański.

Paradoks hiszpański różni się od francuskiego tylko tym, że Francuzi zachowali dawne upodobania kulinarne, czyli tradycyjną dietę i są zdrowi. Hiszpanie w latach 1976 ‑ 1991 powracali do swojej tradycyjnej diety i ozdrowieli. W okresie tym systematycznie spadła konsumpcja oleju sojowego a wzrosła konsumpcja tradycyjnej hiszpańskiej oliwy z oliwek. Paradoks został zaobserwowany w oparciu o dane Narodowego Instytutu Statystycznego a początkowe dane obejmują okres chaosu i dostosowywania Hiszpanii do połączenia z EWG. Zaistniały wówczas pozornie niepowiązane wydarzenia, które być może przyczyniły się do ozdrowienia Hiszpanów.

23 lutego 1981. 23-F ‑ nieudany zamach stanu w Hiszpanii.

Maj 1981. Toxic oil syndrome (TOS) [5, 6].

Toxic oil syndrome (TOS). W maju 1981 roku w Hiszpanii zdarzyło się jedno z największych zbiorowych zatruć. Rzekomo w wyniku sprzedaży przez pokątnych handlarzy przeznaczonego do celów technicznych oleju rzepakowego, ze znaczną zawartością aniliny, zatruto ponad 20000 osób, ponad 400, głównie kobiet i dzieci, zmarło w przeciągu dwóch lat. Nieznana jest ilość ofiar zmarłych w późniejszym terminie jak i nieznana ilość kalek wyleczonych z „anilinowego raka pęcherza”. Wyjaśnienia okoliczności zatrucia są mętne, nie można jednak wykluczyć, że ten incydent podważył społeczne zaufanie do importowanych produktów i oficjalnie głoszonych opinii o tym co zdrowe.

Około dziewięć lat po wydarzeniach hiszpańskich, pojawiła się podobna epidemia w USA (Eosinophilia-myalgia syndrome EMS). Dotknęła tylko ponad 1500 osób, głównie zażywających suplementy diety.

Paradoks izraelski.

Dieta Żydów izraelskich ma jeden z najwyższych wskaźników na świecie ilorazu wielonienasyconych/nasyconych kwasów tłuszczowych. Spożycie tych „niezbędnych kwasów tłuszczowych” jest o około 8% wyższe niż w USA i o 10-12% niż w większości krajów europejskich. Pomimo takich krajowych zwyczajów, wskaźniki występowania chorób: sercowo-naczyniowych, nadciśnienia, insulino ‑ niezależnej cukrzycy, otyłości, wszystkich chorób powiązanych z hiperinsulinemią, zespołem oporności na insulinę, zwiększonej zachorowalności i umieralności na raka są także jedne z najwyższych na świecie.

Paradoks grenlandzki i śródziemnomorski.

Może to przypadek, w latach siedemdziesiątych gdy gwałtowne zwiększano uprawy rzepaku uznano za niezbędne dla ludzi omega-6 nienasycone kwasy tłuszczowe, natomiast odkrycie paradoksu grenlandzkiego zbiega się w czasie z rozwojem hodowli ryb morskich.

Autochtoni grenlandzcy, pomimo niezwykle tłustej diety pozbawionej jarzyn i węglowodanów, niezwykle rzadko zapadają na chorobę naczyniowo-wieńcową. W 1989 roku uknuto z tego dogmat o zbawiennych omega-3 nienasyconych kwasach tłuszczowych w tłuszczu zwierząt morskich [11]. Szybko jednak pojawił się paradoks z Albanii. Wówczas był to najbiedniejszy kraj Europy, śmiertelność niemowląt była bardzo wysoka, natomiast śmiertelność dorosłych przed 65 rokiem życia była ponad dwukrotnie mniejsza niż w W. Brytanii. Paradoks ten został rozszerzony na cały region śródziemnomorski [12]. Za przyczynę paradoksu uznano dietę obfitującą w produkowane na miejscu jarzyny, owoce, oliwę z oliwek, węglowodany i ubogą w mięso. Z tego wynika następny podwójny paradoks „niezbędnych” kawasów tłuszczowych omega-9 z oliwek nieszkodliwych a z rzepaku szkodliwych.

Tłuszcze oliwy z oliwek wg anglojęzycznej Wikipedii zawierają następujące kwasy tłuszczowe:

1. mono-nienasycone: oleinowy ~70% (omega-9) i palmitooleinowy 0,3-3,5% (omega-7).

2. Polinienasycone: linolowy ~15% (omega-6) i linolenowy ~0,5% (omega-3).

3. Nasycone: palmitynowy ~13% i stearynowy ~1,5%.

Kwas oleinowy jest głównym składnikiem oliwy z oliwek (70%), jest to kwas omega-9. Homolog kwasu oleinowego kwas erukowy w zawartości do 40% występował w oleju z dawnej odmiany rzepaku i uznano go za trujący. Omega-3 nienasyconych kwasów, szczególnie teraz reklamowanych, jest w oliwie śladowa ilość, mniej niż w maśle z mleka od prawdziwej krowy. Prawdziwych polinienasyconych kwasów powyżej 3 wiązań podwójnych w oliwie nie ma.

W bazie literatury medycznej zgromadzono 1663 doniesień na temat toksycznego lub niekorzystnego działania polinienasyconych tłuszczów. Oto niektóre z nich:

1. Omega-3 polinienasycone kwasy tłuszczone zwierząt morskich są przyczyną raka jelita grubego wśród ludności Singapuru [13].

2. metabolity omega-3 polinienasyconych kwasów tłuszczowych przyczyniają się do uszkodzeń siatkówki oka u myszy [14].

3. Patologiczne zmiany wątroby szczurów pojawiają się gdy szczury są karmione wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi i równocześnie etanolem [15].

4. Omega-3 kwasy tłuszczowe pogłębiają skutki zapalenia i zwłóknienie wątroby przy doświadczalnym zapaleniu wątroby myszy, poprawia kondycję myszy oliwa z oliwek [16].

5. Wywołane antracykliną uszkodzenia serca zwiększają n-3 nienasycone tłuszcze, ale oliwa z oliwek nie jest szkodliwa [17].

HISTORIA DOGMATÓW.

Wniosek z wyżej przytoczonych paradoksów: ci którzy jedzą „szkodliwe” tłuszcze z nasyconymi kwasami tłuszczowymi są zdrowi, ci którzy jedzą tłuszcze bogate w niezbędne kwasy tłuszczowe chorują i są chorobliwie tłuści, więc postawmy pytanie: czy niezbędne kwasy tłuszczowe są niezbędne i dla kogo?

Tłuszcze niezbędne i szkodliwe

Termin niezbędne kwasy tłuszczowe i witamina F od dawna dotyczy zwierząt futerkowych, powstał po 1929 roku, po opublikowania wpływu diety całkowicie beztłuszczowej na kondycję szczurów. Szczury na takiej diecie słabo rosły, miały brzydkie futerko i kiepsko się rozmnażały. Kondycję zwierząt poprawiał dodatek oleju lnianego, więc za czynnik niezbędny w diecie szczurów uznano kwas linolowy i nazwano go witaminą F. Szczury nie mogą syntezować długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zostało to potwierdzone na podstawie badań izotopowych, ale nigdy nie dotyczyło to ludzi. Nawet jeżeli na ludziach prowadzono takie badania, to nigdy nie zostały ujawnione. W stosunku do ludzi terminem „niezbędne kwasy tłuszczowe” określano składniki maści na choroby skóry i niezbędne składniki do produkcji delikatnego mydła [7, 8].

Witamina F dla szczurów i pierwsze próby dla ludzi.

W 1937 roku opisano pierwszą próbę zastosowania witaminy F do złagodzenia objawów przeziębienia u ludzi [8]. Autor publikacji wykorzystując długotrwałe mrozy w Kanadzie zebrał grupę 106 studentów, 41 cierpiało na przeziębienie, 65 zdrowych stanowiło kontrolę. Wszystkim 106 studentom aplikował doustnie przeznaczone dla zwierząt kapsułki witaminy F, była to mieszanina kwasu linolowego i linolenowego (brak pełnej informacji o dawce i czy to były kwasy, mydło czy olej). Podczas kuracji 30 % ze 106 testujących cierpiało na nudności, wymioty i biegunkę, 71% z 41 przeziębionych ze strachu przed egzaminem szybko wyzdrowiało, a 29% pozostało nadal przeziębionymi.

W latach 1966-1973 oraz 1968-73 celem zbadania skuteczności zmiany tradycyjnej diety obfitującej w nasycone tłuszcze na zalecaną opartą na nienasyconych - olejach, wykonano dwa wielkoskalowe eksperymenty. W jednym eksperymencie uczestniczyło 458 ludzi, w drugim 9423. Dokumentację z tych eksperymentów po wielu latach ponownie poddano analizie i wyniki opublikowano w latach 2013, i 2016. W eksperymencie z 458 uczestnikami, w grupie spożywającej tłuszcze bogate w omega 6 nienasycone kwasy tłuszczowe, zamiast spadku nastąpił wzrost śmiertelności ze wszystkich przyczyn związanych z miażdżycą. Wnioski z meta-analizy dokumentacji drugiego eksperymentu były też odstraszające, ale nie katastrofalne. Można było u ludzi na reklamowanej diecie zaobserwować obniżenie stężenia cholesterolu we krwi, nie nastąpił jednak spadek śmiertelności ani z przyczyn związanych z miażdżycą ani z innych przyczyn [9, 10].

Witamina F pomimo kilku jeszcze prób aplikowania jej ludziom aż do 1971 roku pozostała witaminą tylko dla zwierząt. Dopiero po wprowadzeniu emulsji oleju sojowego pod nazwą „Intralipid ”, jako dodatku do odżywek dożylnych, uznano oleje oraz nienasycone kwasy tłuszczowe za niezbędne i witaminę dla ludzi. Podobne kontrowersje może budzić reklama omega-3 nienasyconych kwasów tłuszczowych, pojawiła się po 1982 roku, gdy okazały się niezbędnym składnikiem dożylnej odżywki dla sześcioletniego dziecka po amputacji 3m jelita [7].

Należy jednak zaznaczyć: jest to niezbędne tylko gdy człowiek jest odżywianym dożylnie kaleką. Nikt do tej pory nie sprawdził czy te „niezbędne” kwasy powstają w ludzkim normalnie funkcjonującym organizmie. Spór wokół poglądu o leczniczym albo szkodliwym działaniu nienasyconych kwasów tłuszczowych, czyli witaminy F dla zwierząt futerkowych, doprowadził do odkrycia paradoksu o szkodliwy kwasie erukowym.

Kwas erukowy. Szkodliwe omega-9 nienasycone?

Z początkiem 20 wieku w worze skórno‑mięśniowym solitera ‑ bruzdogłowca szerokiego odkryto sól kwasu erukowego, czyli mydło i mydło to uznano za czynnik wywołujący anemię hemolityczną u nosicieli tasiemca. Publikacja o kwasie erukowym ukazała się w 1913 roku, nie jest to pierwsza publikacja ale najstarsza odszukana, wcześniejsze są w niej cytowane. Autor publikacji przebadał mydła otrzymane z wielu kwasów tłuszczowych. Zdolnością do hemolizy różniły się bardzo mało. Kwas erukowy ma jedno wiązanie podwójne, ale gdy ilość wiązań podwójnych w kwasach wzrasta powyżej 2 to mydła do hemolizy potrzeba nieco mniej. Zdolność hemolityczna wzrasta z pierwiastkiem liczby jodowej [18]. Zadziwiająco mało jest doniesień o toksyczności kwasu erukowego tylko 33 w PubMed. Rozpoczyna je doniesienie z 1957 roku o impotencji szczurów nim karmionych [19] i brak jest jakichkolwiek doniesień o toksyczności dla ludzi.

Dogmat o szkodliwości kwasu erukowego i oleju rzepakowego pojawił się ponownie w Polsce wraz z importowanym olejem sojowym w latach 1960-tych. Zakończyło się to wyselekcjonowaniem niskoerukowej odmiany rzepaku.

RÓWNOWAGA DYNAMICZNA CHOLESTEROLU.

Cholesterol dobry i zły.

W rozdziale 3. Skleroza i cholesterol wspomniano o krążeniu jelitowo wątrobowym. Cholesterol jest nierozpuszczalny w wodzie, dobrze rozpuszcza się w tłuszczach właściwych. Postacią transportową tłuszczu i wszystkiego co w nim rozpuszczone są lipoproteidy. Lipoproteidy powstają głównie w jelitach i w wątrobie, są to cząsteczki białek zwanych apolipoproteinami oklejone tłuszczem [1]. Gdy osocze krwi poddaje się ultrawirowaniu, tłuste lipoproteidy wypływają na powierzchnię osocza, tym szybciej wypływają im więcej zawierają lipidów, jak śmietana. Gęstość lipoproteidów jest tym mniejsza im jest więcej tłuszczu w ich składzie. Wraz z zawartością tłuszczu w poszczególnych klasach fosfolipidów zmienia się nieco skład jakościowy tłuszczu, zmienia się skład jakościowy białek i bardzo wyraźnie zmienia się średnica cząsteczek. Podstawą podziału lipoproteidów jest ich gęstość, która ma się odwrotnie proporcjonalnie do zawartości tłuszczu i do średnicy cząsteczek.

Zarówno w chłonce jak i we krwi ustala się pomiędzy różnymi formami lipoproteidów równowaga dynamiczna. Półpłynne tłuszcze wymieniają się pomiędzy lipoproteidami różnych grup. Przykładowo gdy w mięśniach, gdzie spalą się tłuszcze i bardzo tłuste lipoproteidy mocno schudną, to zmaleje stężenie chylomikronów, lipoproteidów o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoproteidów o małej gęstości (LDL), a wzrośnie stężenie lipoproteidów o dużej gęstości (HDL). Relacje pomiędzy poszczególnymi grupami lipoproteidów zależą wyłącznie od stężenia tłuszczu i ogólnego stężenia apolipoproteidów. Taki właśnie proces wielu reakcji wymiany tłuszczu pomiędzy jego formami transportowymi ‑ lipoproteidami, po każdej zmianie składu krwi, po posiłku, po wypływie żółci do jelita, po wysiłku itd. nazywa się równowagą dynamiczną. Ilość cholesterolu związanego z którąkolwiek frakcją zależy od zawartości w niej tłuszczu bo tyko w tłuszczu się rozpuszcza. W równowadze dynamicznej pozostaje też stężenie cholesterolu w krążących płynach i rozpuszczonego w lipidach błon komórkowych.

Roztwór lipoproteidów jest roztworem buforowym, który łagodzi zmiany stężenia cholesterolu, zapobiega występowaniu cholesterolu w stanie przesycenia i jego przypadkowemu zarodkowaniu; czyli cholesterol w roztworze i osadzony na ścianach naczyń występuje w stanie równowagi dynamicznej. Badania szybkości ustalania się takiej równowagi rozpoczęto we wczesnych latach siedemdziesiątych [2]. Reakcje wymiany lipidów, cholesterolu i estrów cholesterolu pomiędzy lipoproteidami są stosunkowo powolne, przyspiesza je białko osocza o nieznanej bliżej funkcji, nazwano je: „białko transportujące estry cholesterolu” (CETP) [4].

W 2012 roku ukazał się doskonały artykuł w „Libyan Journal of Medicine”, równowagę dynamiczną cholesterolu w roztworze przedstawiono przejrzyście za pomocą rysunków [3], artykuł jest dostępny w bazie PubMed.

Nazywanie jednego ze składników układu buforowego, który tak jak każdy automatyczny regulator może działać tylko w całości, złym lub dobrym, wynika z ignorancji. Próby usunięcia składnika mogą skończyć się katastrofą. Układ ten zbyt wiele procesów reguluje i nie wszystko można sprawdzić na szczurach, bo szczury żyją znacznie krócej od człowieka. Szczury jako zwierzęta doświadczalne mają jeszcze jedną wielką wadę, są znacznie droższe od pacjenta.

Cudowny lek Torcetrapib.

„Torcetrapib” został zaprojektowany zgodnie z ogólną koncepcją Konrada Blocha „samobójczych substratów enzymów” i został dopuszczony do trzeciej fazy testowania klinicznego. Zestawienie pacjentów, którzy poddając się testowaniu tego leku razem z „enzymem” CETP popełnili samobójstwo, zostało przedstawione w publikacji [5]. Większości zgonów towarzyszyła poprawa wskaźników odnośnie zagrożenia miażdżycą ale umierali z innych przyczyn, często towarzyszyły temu objawy charakterystyczne dla guzów kory nadnerczy, tyle tylko że guzów nie mieli. W porównaniu do katastrofy w okresie powstawania paradoksu hiszpańskiego ofiar było niezmiernie mało, lecz może to się szybko zmienić, już są testowane następne leki otrzymane w oparciu o tę samą koncepcję.

Lipoproteidy.

Dogmat złego i dobrego cholesterolu.

We wczesnych latach pięćdziesiątych za pomocą ultrawirówki udało się rozdzielić lipoproteidy krwi. Na podstawie badania składu lipoproteidów pacjentów, którzy przyszli sami na badania i pacjentów przywiezionych po zawale serca, uznano że cholesterol rozpuszczony w lipidach lipoproteidów o małej gęstości (LDL) jest „zły” i jest przyczyną zawału, a ten zawarty we frakcji lipoproteidów o dużej gęstości (HDL), którego jest dużo u ludzi jeszcze chodzących, jest „dobrym cholesterolem” i zostanie wydalony z żółcią.

Zignorowano podstawową wiedzę z zakresu fizjologii i chemii fizjologicznej. Lipoproteidy powstają w komórkach ścian jelit z syntetyzowanych tam białek zwanych apolipoproteidami i z wchłoniętego z pokarmu tłuszczu. Znacznie wolniej powstają lipoproteidy w wątrobie z tłuszczu wytwarzanego z cukru i ten tłuszcz trochę inną drogą trafia głównie do tkanki tłuszczowej, jako zapas na zimę. „Spalanie” tłuszczu rozprowadzanego w postaci lipoproteidów powstających w jelitach zachodzi w mięśniach. Największe i najsilniejsze mięśnie nóg najwięcej zużywają tłuszczu i w tych mięśniach z chylomikronów, VLDL i LDL powstają lipoproteidy HDL.

Jeżeli człowiek po obfitym i tłustym posiłku dostał zawału serca, to zanim go przywieziono do szpitala nie zdążył „spalić” zjedzonego tłuszczu, ani nie mógł go odłożyć w postaci sadła i krąży to we krwi w dominującej postaci frakcji LDL. Zupełne inaczej wygląda skład osocza u człowieka, który po dniu ciężkiej pracy, głodny, z innej przyczyny i na własnych nogach przyszedł na badania.

Ta błędna interpretacja zjawiska, że ludzie po zawale serca mają podwyższoną frakcję LDL a zdrowi HDL, wydaje się być zasadniczą przyczyną ponurej historii profilaktyki i lecznictwa chorób sercowo - naczyniowych.

FIBRATY I STATYNY.

Historia poszukiwania związków obniżających stężenie tłuszczu i cholesterolu we krwi została opisana przez współodkrywcę „statyn” Akira Endo [1] i współodkrywcę „fibratów” Michael Oliver [2]. Nazwy pierwszych takich związków są podstawą klasyfikacji leków obniżających stężenie cholesterolu we krwi. Statyny to inhibitory enzymu reduktazy HMG-CoA pierwotnie wyizolowane z pleśni. „Fibraty” to otrzymane syntetycznie analogi trującego pestycydu.

W 1953 roku opisano hipolipidemię - czyli niezwykle niskie stężenie lipidów we krwi u hospitalizowanych pracowników rolnych po ciężkim zatruciu pestycydem, przypuszczalnie estrem etylowym kwasu fenoksyoctowego [1-3]. Informacja o tym zatruciu została szybko wykorzystana przez korporację chemiczną Imperial Chemical Industries i w jej oddziale farmaceutycznym otrzymano analog trującego pestycydu kwas 4-chlorofenoksyizomasłowy nazwany "klofibrat" (clofibrate). Celem wprowadzenia klofibratu jako leku obniżającego stężenie cholesterolu we krwi w 1957 roku rozpoczęto badania na szczurach. Dla mutantów szczurów był to zadowalający lek i w 1964 rozpoczęto testowanie klofibratu na zdrowych ludziach.

Dopiero w 2002 roku, ze względu na groźne skutki uboczne i zwiększoną śmiertelność leczonych nim ludzi, przerwano nad nim badania kliniczne. Jest nadal stosowany w rolnictwie jako antyauksyna [5, 6] i tylko czasem zdarza się dziwna choroba wypasanych zwierząt [4].

Michael Oliver wypowiedział się bardzo krytycznie o klofibracie i krytycznie o całej strategii leczenia hipercholesterolemii. Klofibrat nie został dopuszczony do obrotu jako lek, lecz zostało dopuszczonych w różnych krajach łącznie 7 analogicznych związków, z tego 4 w Polsce. Niestety ten naukowiec, który potrafił przyznać się błędu zmarł 2015 roku.

W 1968 roku Akira Endo rozpoczął poszukiwanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu-A), enzymu rozpoczynającego biosyntezę cholesterolu. Idea poszukiwania inhibitora enzymu, którego zbyt wysoka aktywność wydawała się być przyczyną zbyt dużego stężenia cholesterolu a cholesterol przyczyną chorób naczyniowo - sercowych, prezentowała się znacznie korzystniej niż idea modyfikacji trującego pestycydu. Pierwsze wyizolowane z pleśni i grzybów inhibitory okazały się podobnie trujące jak pierwsze fibraty i wywoływały podobne objawy niepożądane. Do leczenia nimi w 1978 roku wybrano pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią. W przypadku tak ciężkiej i nieuleczalnej choroby, wiele objawów ubocznych wydało się błahymi. Obecnie w sprzedaży są dwie półsyntetyczne i cztery syntetyczne statyny.

W przypadku obu grup leków objawy uboczne i niepożądane są dokładnie opisane w załączonych ulotkach. Najczęściej leki te zapisywane są ludziom starym, po udarach mózgu, po zawałach, z zaawansowaną arteriosklerozą i nawet jeżeli przeczytają ulotkę, to wątpliwe jest czy skojarzą bólu nóg z rabdomiolizą, bo to niezrozumiałe słowo, a gdy zauważą krew w moczu to może zgłoszą się do urologa, ale ilu z tych ludzi potrafi wymienić zażywane lekarstwa?

Choroby jatrogenne

Choroby jatrogenne, po polsku to choroby pochodzące od lekarza, czyli wywołane przypisanymi lekarstwami. Innymi słowy są to kontrolowane seryjne samobójstwa. Dotyczą ludzi starych i wiecznie chorych, tłoczących się w kolejkach do lekrza i wydających emeryturę na lekarstwa.

Skutki leczenia sklerozy.

Jeżeli wpiszemy w wyszukiwarce Medline „iatrogenic/(statins OR fibrates)”. Po polsku można to określić „choroby wywołane statynami lub fibratami”, możemy wówczas posegregować wyniki w następującym porządku:

1. Uszkodzenie wątroby [8-10].

2. Uszkodzenie płuc i/lub opłucnej [11-13].

3. Choroby skórne [14-16].

4. Miopatie, czyli choroby mięśni [17-21].

5. Choroby układu nerwowego i psychiczne [23].

W redakcjach czasopism naukowych z zakresu nauk ścisłych istnieje reguła, nie publikuje się negatywnych wyników badań. Ta reguła nie istnieje w naukach medycznych i odpowiedź wyszukiwarki PubMed na każde zapytanie o toksyczność, czy o działania niepożądane, szkodliwe, uboczne itp lekarstw, obciążona jest ogromną ilością wykazu artykułów o wynikach badań negatywnych: „nie wykryto” działania szkodliwego, toksycznego itp. Jest to powszechnie stosowana metoda ukrywania informacji w nadmiarze informacji nieistotnych.

WSTĘP DO NEUROCHEMII

ENZYMY

Katalizatory to substancje zwiększające szybkość reakcji. Katalizatory białkowe nazywane są enzymami. Substancje zmniejszające szybkość reakcji nazywa się inhibitorami. Mechanizm działania inhibitorów polega na reakcji inhibitora z katalizatorem. Dwie grupy inhibitorów w stężeniach równomolowych z katalizatorami czasem niszczą ilościowo katalizator. W stosunku do inhibitorów enzymów jedną grupę nazwano analogami stanu przejściowego substratów. Drugą grupę nazwano samobójczymi substratami enzymów.

Od około 1970 roku te dwie koncepcje stały się podstawą poszukiwania i planowania syntezy „niezwykle skutecznych” lekarstw, zwanych „lekami nowej generacji”. Skuteczne te lekarstwa zazwyczaj są, ale czy bardziej bezpieczne od lekarstw starej generacji, można powątpiewać. Od 1953 roku istnieje pojęcie wielofunkcyjności enzymów, substratów i inhibitorów. Enzymami wielofunkcyjnymi nazwane są enzymy katalizujące więcej reakcji, niż te od których pierwotnie nadano im nazwy. Problem jest ogólny, tak jak wątpliwa jest swoistość substratowa enzymów, tak wątpliwa swoistość inhibitorów względem enzymów. Lekarstwa, które są inhibitorami, zatruwają nie jeden ale wiele enzymów i w różnych narządach. Zarówno leczą jak i trują.

W 1968 roku Konrad Bloch (Rozdz. 3.) odkrył zjawisko trucia bakterii kwasami tłuszczowymi z potrójnym wiązaniem, czyli acetylenowymi analogami nienasyconych kwasów tłuszczowych. Związki tego typu, podobne do naturalnych substratów enzymów, ale zawierające ugrupowanie, które w wyniku naturalnego oddziaływania substratu z enzymem ulega przemianie w ugrupowanie reaktywne, reagujące natychmiast z jakimkolwiek napotkanym odczynnikiem nukleofilowym, nazwał substratami samobójczymi enzymów. Wydawało mu się, że białko tylko jednego enzymu reaguje z tymże „uaktywnionym substratem”. Tak też było w tym przypadku. Miał wyjątkowe szczęście, acetylenowy analog nienasyconego kwasu tłuszczowego ilościowo niszczy enzym – bakteryjny izomerazę enoilo-CoA. W przypadku innych związków, w tym lekarstw które w oparciu o jego koncepcję powstały, najczęściej tak nie jest. Np. samobójczy substrat bakteryjnej β-laktamazy – sulbaktam, znosi oporność bakterii na penicylinę tylko 1/10000 przetworzonych cząsteczek sulbaktamu. Ilość przetworzonych cząsteczek samobójczego substratu by enzym przestał działać nazywana jest liczbą obrotu. Gdy ta liczba jest wysoka wówczas z „lekarstwa nowej generacji” powstające wysoce reaktywne związki rozszerzają stan zapalny. Niemniej dzięki koncepcji Blocha udało się wyjaśnić mechanizm działania zarówno silnych trucizn jak i wielu leków, wyjaśnić mechanizmy działania związków zwanych antagonistami i agonistami (neuromediatorów i hormonów).

KINETYKA I INHIBITORY

https://drive.google.com/file/d/1uJIoLrRLBJ3gs7UWeOWeWD5bnxgF9t11/view?usp=sharing