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03/17/2017 - 

重大突破!我国科学家揭示哺乳动物胚胎染色体3D结构重编程规律

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:55

重大突破!我国科学家揭示哺乳动物胚胎染色体3D结构重编程规律
2017-07-14 15:53:31 来源: 新华网

  新华网北京7月14日电(王莹)记者从中国科学院获悉,我国科学家近日在染色体3D结构以及在早期胚胎发育过程中染色体结构的重编程变化方面取得重大科学突破,相关成果于2017年7月13日发表在国际著名期刊《CELL》上。

  记者了解到,人类DNA如果拉成一条直线,长度大约是2米,但一般的细胞核的直径却仅有5~10微米左右。因此基因组DNA如何合理的折叠存放到细胞核里,是一个非常重要的科学问题。同时,现有研究表明,基因组DNA的三维空间折叠对细胞核如何指挥细胞功能的发挥起着非常重要的作用。

  对于大多数动物包括我们人类来讲,生命起始于精子和卵子的结合。然而,精子的细胞核、卵子的细胞核结构却和我们身体中其它的体细胞存在非常大的差别。精子细胞核非常小、只有普通细胞核的1/10左右,染色体被精蛋白包装,处于一种高度压缩的状态;而成熟卵子的细胞核却处于分裂中期,染色体也处于一种高度压缩的状态,与多数细胞仍然具有非常大的差别。因此精子和卵子受精后,细胞核中的染色体如何变化,如何变成正常的细胞染色体,是个一直未被了解的科学问题。同时,了解哺乳动物发育过程中染色体高级结构的变化,有利于我们理解人是如何从受精卵发育成个体。

  基于这样的研究背景,中国科学院北京基因组研究所刘江研究组和上海科技大学黄行许研究组合作,对上述问题进行研究。由于哺乳动物配子和早期胚胎的数量非常有限,研究团队解决了使用少量细胞建立3D染色体结构图谱的难题,从而获得小鼠精子、卵子和早期胚胎的高分辨率染色体高级结构图谱。

  研究结果显示,成熟的卵子没有拓扑结构域(TADs),而在精子中普遍存在超远程染色体的相互作用。同时研究发现,受精卵和2细胞时期胚胎中染色体高级结构几乎不存在,随着发育的进行,染色体高级结构逐渐的建立起来。同时,染色体高级结构的建立不依赖于受精卵基因组转录的激活、而是依赖于基因组的复制。除此之外,本研究首次发现染色体的高级结构与DNA甲基化的关联,并且发现早期发育的DNA去甲基化也与染色体的高级结构相关。

  记者了解到,此次研究成果为深入了解哺乳动物如何从受精卵发育成一个多功能的个体打下了重要的基础,为研究者认识早期胚胎中真实的3D基因组结构做了良好的铺垫,哺乳细胞早期胚胎发育高分辨率染色体高级结构图谱数据将为表观遗传、生物信息研究领域提供宝贵的资源,帮助揭示胚胎发育的奥秘。

  研究获中科院先导专项、自然科学基金委和科技部国家重点研发项目支持。

责任编辑: 王莹 

CAR-T不行的“实体瘤”,巨噬细胞免疫疗法有了“新战绩”

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:41

CAR-T不行的“实体瘤”,巨噬细胞免疫疗法有了“新战绩”

2017/07/18 来源:生物探索

导读 近两年,除T细胞免疫疗法外,巨噬细胞免疫疗法也越来越受到关注。一些临床试验也正在积极开展中。近日,发表在《细胞》杂志子刊上的一项研究中,来自宾大的科学家们取了一项新进展:工程改造后的巨噬细胞对抗实体瘤取得了“新战绩”。


癌症如此难治疗的一个原因是它避开了机体免疫系统的检测。近日,发表在Cell子刊Current Biology杂志上题为“SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors”的研究中,来自宾夕法尼亚大学的一个科学家小组对免疫系统的“第一响应者”(first responders)——巨噬细胞——进行了重新改造,使它们能够区分出健康细胞和癌细胞。

有了这种辨别能力,这种经改造后的巨噬细胞能够在小鼠体内循环,侵入实体肿瘤,并在其中特异性地吞噬人类癌细胞。到目前为止,包括CAR-T在内的细胞免疫疗法在血液学肿瘤治疗方面取得了显著的成功,但攻克实体瘤一直存在着障碍。

巨噬细胞很容易渗透到病变组织和受损组织中,包括肿瘤。因此,科学家们在数十年前就开始了对基于巨噬细胞的癌症疗法的研究。不过,虽然在患者中,它们是安全的,但并不能有效地消灭癌细胞。现在,研究人员已经弄清楚,这些巨噬细胞从健康细胞和癌细胞中接收到了同样的“别吃我”(don't eat me)信号。

先前的研究证实,人类健康细胞中有一种称为CD47的蛋白,通过与巨噬细胞表面的SIRPA相互作用释放出“我是自己人”的信号。不幸的是,这个机制被癌症细胞利用,用以欺骗免疫系统。癌细胞通过高表达CD47这一分子,释放“别吃我”信号,从而躲过免疫系统的攻击,帮助肿瘤生长和转移。

研究人员想到,靶向癌细胞上CD47分子或许能够激活巨噬细胞的抗癌作用。此前,一些研究已经证实,阻断CD47与SIRPA的相互作用能够使小鼠模型的肿瘤大小有所减小。基于这些结果,一些关于CD47抗体的临床试验已经在进行中。然而,这类疗法也存在副作用。它会使巨噬细胞也开始攻击一些健康细胞。除了导致贫血(红细胞上有CD47高表达),一些小鼠还死于自身免疫疾病。


为了解决这些安全性问题,并最大化抗肿瘤作用,研究小组从人类捐赠者和小鼠捐赠者中采集了新鲜、年轻的巨噬细胞,并直接抑制了它们的SIRPA。他们还注射了各种与癌细胞结合的抗体,这有助于激活巨噬细胞。

该研究的通讯作者Dennis E. Discher教授说:“令人惊讶的是,注射的巨噬细胞在体内到处循环,但只在肿瘤内积累。”两次注射后,肿瘤大小减小了80%。更重要的是,血细胞没有受到治疗的影响,这表明这种方法是安全的。

研究人员表示,I期临床试验是在人体中检测疗法的安全性,因此,这一发现是一个有希望的开始。现在,最关键的问题是,如何最大化这类工程巨噬细胞的抗癌作用,同时又能最小化它的副作用。Discher教授的实验室正在额外的肿瘤模型中寻找这一“最佳点”。

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作为癌症免疫疗法的一个组成部分,巨噬细胞免疫疗法也越来越受到关注。其中,今年3月,发表在Science Translational Medicine上的一项研究也证实了这类疗法在对抗实体瘤方面的实力(论文题目:Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors)。来自斯坦福大学医学院的科学家们通过小鼠研究证实,CD47抗体能够安全、有效地治疗5种儿童脑癌。

参考资料:

Researchers engineer macrophages to engulf cancer cells in solid tumors

Science子刊:两种生物标志物联合使用,有助于早期发现“癌症之王”

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:39

Science子刊:两种生物标志物联合使用,有助于早期发现“癌症之王”

2017/07/18 来源:生物探索

导读 美国宾夕法尼亚大学研究人员在Science子刊上发表一项研究称:一种新的验血方法或可精确测出早期胰腺癌,为有罹患这种疾病风险的人们带来新希望。

胰腺(图片来自:WIKIMEDIA, USER:KGH)

“癌症之王”,早期确诊率不高

胰腺癌被医学界誉为“癌症之王”,仅在美国每年就有超过53,000人被诊断患有胰腺癌。

它是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。一方面,胰腺癌的5年生存率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一;另一方面,胰腺癌早期的确诊率不高,手术死亡率较高,而治愈率很低。

意大利男高音歌唱家帕瓦罗蒂、“肥肥”沈殿霞以及苹果之父乔布斯都因胰腺癌去世。

在过去,大多数胰腺癌患者直到晚期才被诊断出来,超过了手术切除肿瘤的时间。一般来说,发现罹患胰腺癌时,肿瘤往往已经大到无法治疗。患者在确诊罹患胰腺癌后,5个病患中有4人会在1年内病逝。

联合生物标志物,让胰腺癌早发现早治疗


胰腺(图片来自:http://www.medindia.net)

近日,来自宾夕法尼亚大学Perelman医学研究所的科学家证实:通过最新发现的生物标志物平台(biomarker panel),胰腺癌可以在早期被发现且治疗可控。这项研究被发表在近日的Science子刊Science Translational Medicine上。

研究团队使用廉价的市售蛋白质测定法筛选合适的候选生物标志物——血浆凝血酶敏感蛋白-2(THBS2),以区分746例癌症和对照血浆样品。结果发现THBS2的血液水平与已知的晚期生物标志物CA19-9的水平相结合,在检测患者胰腺癌的可能性方面是可靠的,可以有效检测患者在不同阶段血液样本中的胰腺癌细胞水平。

这项研究由宾大再生医学研究所主任Ken Zaret教授和来自梅奥医院的Gloria Petersen领衔,他们表示,联合血液标志物如血浆凝血酶敏感蛋白-2(THBS2)、CA19-9等,胰腺癌中的肿瘤细胞可以被早期发现。

研究共同作者、宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心负责人Robert Vonderheide教授表示,胰腺癌患者确诊时往往已经太迟,错失最有效的治疗良机,这是他们长久以来的忧虑。替胰腺癌做生物标记测试,可望大大扭转这些病患的未来。

科普小知识:早期容易与胰腺癌混淆的几种病症

1)胃病:上腹部饱胀不适及隐痛是胰腺癌最常见的首发症状,30%到40%患者会出现该表现,若病变累及腹腔神经丛则腰背也会随之疼痛,易被当作胃痛或腰肌劳损而自行服药治疗。需要区分的是,胃病尽管可出现上腹痛,但吃胃药就基本能控制症状。而胰腺癌的腹痛不但服药无效,且呈持续性、基本无明显缓解时间。

2)黄疸:胰腺癌的黄疸特点是不断加重且无痛感。如患者首先眼球巩膜发黄,然后小便颜色变深,可逐渐由橘黄色变至酱油色,大便颜色也会逐渐变淡,直至呈白陶土色,同时全身皮肤变黄。当出现黄疸时,尤其还伴有上腹隐痛、闷胀等类似消化不良症状或体重减轻等表现,最好先到正规医院进行胰腺B超、CT等相关检查,以尽早排除或确诊胰腺癌,争取治疗时间。

3) 糖尿病:从生理功能角度来看,胰腺兼具外分泌和内分泌两大主要功能。外分泌功能主要指分泌含有各种消化酶的胰液,内分泌功能则是通过分泌多种激素调节人体各项机能,这其中最广为人知的便是分泌胰岛素调节人体血糖变化。如果胰腺功能出现障碍,会导致人体血糖增高。反之,糖尿病患者由于局部免疫功能异常,也会导致胰腺出现进一步恶变的可能。因此,糖尿病患者也是胰腺癌的高危人群。

备注:本文科普内容参考自“杏仁医生”。

参考资料:

Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers

Study: Blood Test Detects Pancreatic Cancer

Combined Biomarkers Help Detect Pancreatic Cancer Early

Cell子刊:HIV入侵健康细胞的第一步,有一个关键分子

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:37

Cell子刊:HIV入侵健康细胞的第一步,有一个关键分子

2017/07/19 生物探索
导读:HIV入侵宿主细胞的首要一步是病毒包膜糖蛋白(Env)与免疫细胞表面的CD4分子、辅助受体互作,促使病毒与细胞膜融合,从而确保病毒的遗传物质能够进入细胞内部。最新一篇研究表明,这一互作过程会引发宿主细胞膜表面一个关键磷脂分子“暴露”于细胞表面。这一分子负责促进HIV入侵宿主细胞。


人类免疫缺陷病毒(HIV)是引发艾滋病的病原。一旦HIV进入人体后,它们会通过感染T细胞破坏免疫系统,迫使患者免疫力迅速下降,引发多种免疫并发症、肿瘤等导致死亡。更狡猾的是,艾滋病病毒会将遗传物质永久性插入到宿主T细胞的DNA中,形成休眠状态的病毒库。

已有研究表明,艾滋病病毒颗粒表面的包膜糖蛋白(Env)通过与免疫细胞表面的CD4分子、辅助受体互作,实现病毒与宿主细胞的融合、感染过程。所以,如何阻断这一互作?这是艾滋病防治的切入点之一。

现在,来自于美国国立卫生研究院的科学家们找到了切断病毒入侵健康细胞的关键分子——宿主细胞膜上的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)。相关研究成果发表在《Cell Host & Microbe》期刊。

病毒如何感染健康细胞?

HIV入侵宿主细胞的第一步,依赖于病毒包膜糖蛋白(Env)与免疫细胞表面的CD4分子、辅助受体的互作。这一互作促使病毒与细胞融合,从而确保病毒的遗传物质能够进入细胞内部。已有研究揭示,HIV进入宿主细胞取决于细胞内信号,但是这一结论存在争议。

国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD)的教授Leonid V. Chernomordik和团队发现, Env与CD4、辅助受体互作会刺激宿主细胞膜内层的一种磷脂分子——磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS),使其从膜内转移至细胞膜外。这一转移过程依赖于脂质爬行酶TMEM 16F的催化以及Ca2+信号通路。


图片来源:文献

阻断这一关键分子,阻断病毒传播

最新研究表明,PS “外露”会促进HIV与细胞融合,有助于病毒入侵宿主细胞。所以,如果我们开发出阻断PS分子向膜外转移的药物,那么就可以有效阻断病毒与宿主细胞的融合,从而切断HIV的传播。

“我们的研究表明,细胞呈递PS信号是免疫激活的重要一部分,也是控制病毒感染细胞成功与否的关键机制之一。” Elena Zaitseva强调道。

参考资料:

HIV infection boosted by seized cell signaling

癌症治疗史上最大的一次革命正在发生 |《财经》封面报道

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:35

癌症治疗史上最大的一次革命正在发生 |《财经》封面报道
本文来源于《财经》杂志 2017-04-10 14:24:00

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图说:一名6岁的白血病患儿小磊(化名)接受CAR-T细胞免疫疗法。图/CFP

科学家对癌症免疫治疗的研究尚未透彻,但其“霸主”气象已然显露

文/本刊记者 贺涛 孙爱民编辑/王小

克莉丝汀·克雷恩霍费尔(Kristin Kleinhofer)的抗癌故事始于七年前。最初,她的头顶上悄悄长出一个针尖样小凸点,她以为那是一个囊肿,没有在意。但它不是。后来,克莉丝汀被确诊为急性淋巴母细胞性白血病。

走运的是,她在2014年11月参加了美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)开展的一项称作CAR-T疗法的临床试验——研究人员运用转基因技术改造她的免疫细胞,然后回输到她体内,杀死癌细胞。

2016年2月,在美国科学促进会(AAAS)年会上,参与这项临床试验的免疫专家斯坦利·里德尔(Stanley Riddell)博士体验了一回当“学术明星”的感觉,他公布的初步临床试验结果引起轰动:在29位接受治疗的晚期急性淋巴细胞白血病患者当中,有27位患者病情有某种程度的缓解,有效率高达93%,其中超过一半的患者甚至完全缓解。

要知道,参与这项临床试验的都是晚期白血病患者,此前全都接受过化疗等其他治疗,并证明是无效的。

在基本无药可救的状态,仅剩几个月的存活时间,CAR-T疗法治疗有效率竟高达90%以上,里德尔在评价自己的研究结果时,也称“不可思议”。

同样的治疗方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者身上,有效率分别在80%和50%以上,表现也不俗。

近五年,包括CAR-T疗法在内的免疫疗法突飞猛进,以至于有业内专家称,在未来五年内,免疫疗法有望成为癌症治疗的“标准疗法”。

美国宾夕法尼亚大学医学院病理系终身教授卡尔·朱恩(Carl June)曾表示,一直以来,医学界做出了很多医治癌症的承诺,现在,免疫疗法正在将这些承诺变成现实。

癌症治疗史上最大的一次革命正在发生。

用自己的身体对抗癌症

里德尔团队人员从克莉丝汀的血液中提取出的T细胞,经过基因修饰后,能够识别并干掉肿瘤细胞,这些“杀手”被派遣回克莉丝汀体内。

CAR-T疗法中的“CAR”,有个拗口的名字,叫嵌合抗原受体,“T”是指T细胞,它是人体免疫系统中最优秀的“猎人”。

带有这种“嵌合抗原受体”的T细胞如果发现癌细胞,不仅会杀死它,还会开始分裂,创造出一支灭癌大军。

这一思路就是激活人体免疫系统,依靠人体自身的免疫机能去消灭癌细胞和肿瘤组织。

回输T细胞的过程大约一个小时,克莉丝汀回忆,当时她在脑海中想象,这些细胞像游戏里的吃豆人一样,去吃光自己体内的癌细胞。试验结果显示,通常需要30天到60天后,很多患者体内的癌细胞就消失了。

在绝大多数癌细胞刚出现的时候,人体的免疫系统就会识别并清除它们,将之扼杀,这就是身体的“免疫监控”。然而,总有极少数癌细胞进化出“伪装”能力,掌握一套逃脱免疫系统识别的办法。

人类尝试多种办法来截杀癌细胞,皆不尽如人意。最直接的方式是手术切除,可一旦癌组织没有切除干净,就会复发;放射疗法和化学疗法威力强大,但杀死癌细胞的同时,会消灭大量正常细胞,杀敌一千,自损八百。

消灭癌细胞,又不会伤害健康细胞的“靶向药物”,在近些年问世,遗憾的是,绝大多数靶向药物在使用一段时间后,疗效明显下降,原因在于狡猾的癌细胞只要在靶向位点稍微发生一点基因变异,就能躲过靶向药物的攻击。

克莉丝汀经历的免疫疗法似乎解决了以上缺陷。科学家认为,CAR-T疗法和检查点阻断药物一起,将共同引领新一代免疫抗癌革命。

免疫系统不但能够被激活,也会被抑制。免疫系统在发动大规模攻击之前,需要经过一些被称为免疫检查点的“关卡”,通过后才能发起“战争动员”,以防攻错目标。也就是说,这些检查点决定着T细胞的活化还是抑制。

癌症能够发病的原因,可能就在于癌细胞窃取了“口令”,将免疫系统一直卡在检查点,使其无法被激活。如此一来,医生可以通过阻断这些检查点,以释放免疫系统的活力。

科学家已经发现CTLA-4、PD-1和PD-L1这三种抗体,可卡住免疫系统。其中,PD-1和PD-L1能够特异性结合,一旦发生,T细胞便会进入无应答状态,失去猎杀癌细胞的功能。

2011年,第一个针对“检查点阻断”的免疫治疗药物Yervoy获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,目前已有5种以上的肿瘤免疫治疗药物在美国上市,广泛用于治疗晚期黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肺癌等。

需要更多的惊喜

在加入免疫疗法前,克莉丝汀曾经历过两年化疗,病情得到缓解。但好景不长,一年半后癌症复发,且恶化的速度比以前更快。此时,常规的放疗和化疗都不再适用。

FDA规定,肿瘤患者只有在标准疗法失败后,才可以考虑一种新的治疗方法。克莉丝汀因而能够参与到CAR-T疗法的临床试验。加入CAR-T疗法的都是癌症晚期或者其他治疗方法无效的患者。

理论上讲,肿瘤在早期阶段体积较小,患者的免疫系统也相对更健康,免疫疗法应该能够发挥更积极的效果;而那些接受过放疗、化疗的患者,免疫细胞被大量杀死,直接影响治疗效果。

不过,免疫治疗还没能成为一线的用药和治疗,是因为CAR-T疗法、检查点阻断药物都面临着关键性的难题。同其他治疗方法相比,科学家对免疫疗法的研究尚未透彻,患者想便利地接受免疫治疗需要时日。

“CAR-T疗法在一些患者中有不良反应,但大多数患者的不良反应是可控的。”里德尔告诉《财经》记者。

在前述临床试验中,29位接受治疗的癌症患者当中出现好几例严重的全身过敏反应,最终导致两名患者死亡。尽管这些患者本来就是不治之症,但这毕竟属于严重的不良反应事件,需要更多研究搞清楚原因。

在接下来的试验中,里德尔打算减少T细胞的数量,预期能降低不良反应的程度。

至少在克莉丝汀的感受中,CAR-T疗法的不良反应比她曾经接受的化疗要小得多。化疗让她长期处于疲劳状态、皮肤脓肿、心脏也受损。在CAR-T细胞输注后,她高烧五天,血压也在下降,伴随着发热、打颤、全身酸痛。当她早上醒来时,病号服都被汗水湿透。

好在这种痛苦是暂时的。一星期后,她感觉恢复得很好,甚至去逛了西雅图的几个著名景点。

除了不良反应,治疗癌症种类的局限性,是免疫疗法面临的另一大问题。

从理论上说,检查点阻断药物应该是对多种癌症都有效的广谱药,但现实是,它目前只对一些癌症种类的一部分患者有效果,对霍奇金淋巴瘤有效率接近90%,然而在消化道肿瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率仅30%左右。

此外,对卵巢癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等实体瘤,检查点阻断药物也不那么好用。

这说明,对检查点阻断药物的研究尚未完全成熟。“未来会有新的免疫检查点被发现。”里德尔说。

CAR-T疗法无论在美国还是中国,都未正式通过批准。从2010年CAR-T疗法第一次临床试验以来,绝大多数临床研究都针对白血病的治疗,缺少其他实体肿瘤的试验数据,如何推广到其他种类的癌症,是一个重要挑战。

不过,FDA对CAR-T疗法给予了优先评估的待遇。里德尔估计,由于在白血病治疗的“突破”,可能会让CAR-T细胞较快被批准,“在2017年,CAR-T细胞将被批准用于治疗B细胞急性白血病,在此后某个时间,会被批准用于治疗某些类型的淋巴瘤”。

医学界和产业界都在努力将免疫疗法推向一线治疗,也就是在患者刚发现患癌时,就尝试使用免疫治疗。

2016年10月25日,一个标志性的时刻来到:免疫药物Keytruda被FDA批准,用于一线治疗肺癌。这宣告肺癌治疗正式迈进了免疫时代。

免疫疗法成为和化疗、靶向药物平行的主流选择之一。它意味着很多肺癌患者将不再需要先化疗,而可以直接使用免疫药物。

美国诺华制药公司癌症新药开发部资深研究员李治中告诉《财经》记者,免疫治疗药物的兴起,使医药界对靶向药物没有以前那么狂热了。以后追求的是混合疗法,即靶向药物+免疫治疗。

中国的竞争者

奥巴马在自己任期内的最后一次国情咨文演讲中,倡导投入更多资源对抗癌症,主攻免疫疗法。

免疫疗法的兴起将逐渐改变癌症的治疗方式,它吸引着越来越多的研究机构、制药企业以及生物公司投入进来。

专门投资医疗健康领域的Leerink Partners公司预测,全球肿瘤免疫治疗市场规模到2020年将达167亿美元,2025年将实现超2倍增长,达到361亿美元。其中,抗非小细胞肺癌药物占据大约50%的市场份额。

CAR-T疗法的研发十分热闹,全球多个医疗机构、研发类公司聚焦于此。但受限于临床研究患者数目,均处于实验室阶段。

据才金资本创始合伙人宫惠珉观察,在临床试验上取得效果后,凭着技术再融资,“从商业上还不是很成熟”,生产成本和复杂性都可能直接限制CAR-T疗法的市场容量。

中国市场尚没有癌症免疫治疗药物获批。无论成药在手的国外制药巨头,还是快马加鞭的国内公司,若能在中国市场拔得头筹都意义重大。

中国有众多的创新型医药公司加入了癌症免疫治疗药物的研发竞赛。国家药审中心首席科学家何如意曾表示,现在国内有几十家企业都在做这类药物的研发,这种热情是别的国家比不了的。

百济神州(北京)生物科技有限公司研发的PD-1单抗肿瘤免疫药物“BGB-A317”,在进行晚期实体瘤的临床I期试验,它与国外已经上市的两种PD-1抗体药相比,设计上有显著差异性,即通过生物工程技术特异性去除了某个受体的结合能力。

百济生物药研发总监李康博士曾表示:这一设计可能会在一部分肿瘤中显示出优势。当然,这种差异能否转化成临床用药上的优势,有待证实。

通过临床试验数据网站Clinicaltrials.gov查询,截至2017年3月30日,全球注册的关于CAR-T的临床试验有310项之多,其中中国研究者贡献89项:2015年共有15项,2016年注册49项,2017年前三个月新增10项,中国的临床研究增长势头迅猛。

不过,国内的诸多研究都处于临床前研究和临床试验阶段,距离通过审批上市遥远,且没有明确的时间表。

可是,国内已经出现细胞免疫疗法被滥用的现象。

2016年5月,21岁的癌症患者魏则西在武警北京总队第二医院(武警二院)接受生物免疫疗法治疗后,医治无效死亡。事件引发了广泛、多视角的争论与交锋。

单从技术迭代的角度看,CAR-T疗法属于免疫细胞疗法的第四代技术;武警二院所采用的CIK-DC疗法属于免疫细胞疗法的第二、三代疗法,美国也曾开展过临床研究,可惜没有大规模临床试验证明其有效,美国已鲜有开展相关的研究。

在中国,有一批机构在缺少大规模、正规的临床试验的情况下,直接开始推广已经过时的免疫疗法,并收取高额费用。

2016年5月4日,国家卫生计生委明确要求细胞免疫治疗须停止应用于临床治疗,而仅限于临床研究。

历经这场风波,免疫治疗的名声在一定程度上受损,但免疫治疗进入中国是大势所趋。

一个利好消息是,国家食药监总局启动了进口药审批的变革。3月17日,发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定(征求意见稿)》,简化境外未上市新药进入中国的多项限制。比如鼓励境外未上市的新药经批准后在境内外同步开展临床试验,并取消进口药应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可要求的限制。

这将大幅提升进口药在国内的上市速度,特别是用于癌症治疗的药物。此前,2月和3月,治疗肺癌的第二代靶向药物阿法替尼和第三代靶向药物泰瑞沙先后获得在中国上市的批准。国内的肺癌病人很快就能买到这两种药物。

在癌症免疫药物研发领域,国内的研究团队多具有海归背景。他们站在知识和技术的前沿,加上鼓励新药研发的氛围,研制出免疫治疗新药的机会,比以往任何时候都要大。

(编辑:daisongyang)

新奇!科学家开发3D设备,定量检测血液中的肿瘤细胞

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:32

新奇!科学家开发3D设备,定量检测血液中的肿瘤细胞


工作中的新型设备:光纤发出蓝光,照亮从左向右流动的细胞样本。(图片来源:URV)

7月16日,Nature子刊《Scientific Reports》在线发表一篇题为“Optofluidic device for the quantification of circulating tumor cells in breast cancer”文章,揭示了一种检测乳腺癌患者血液中循环肿瘤细胞的定量微流控设备。

这一新型便携式设备由来自于罗维拉?维尔吉利大学(URV)物理、无机化学学院的科研团队开发。它能够实时计量血液样本中肿瘤细胞的数量,具有高效、便捷、无创的优势,可提高癌症监测、诊断和治疗效率。

循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells,CTCs)是从肿瘤病灶脱离并播散到血液中的肿瘤细胞,是恶性肿瘤患者出现术后复发和转移的重要原因。

作为肿瘤检测的重要标志物,基于CTCs进行的液体活检是当前肿瘤无创诊断和实时疗效监测的重要手段之一,可以实现癌症的早期筛查、疗效监测、复发转移检测、预后评估、耐药检测以及指导个体化治疗。


研究团队(图片来源:URV)

3D微流控设备

URV团队研发的微流控设备,能够荧光定量循环肿瘤细胞,包含2个微型系统:微流系统和光学系统。


新设备检测血液中的肿瘤细胞(图片来源:URV)

其中,微流系统用于控制血液细胞流速,而光学系统使用两个光纤(激光二极管和光电探测器)分析、计数癌细胞和非癌细胞。两种细胞的比例可以反映癌症发生、发展情况。

该系统能够检测各个阶段的乳腺癌患者 ,且可以通过分析血液样本中的不同抗体检测其他肿瘤。

参考资料

Researchers develop a device that detects tumour cells in blood

苹果公司的“医疗野心”靠什么实现?首先,他们要给每个病人配一台iPad

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:30

苹果公司的“医疗野心”靠什么实现?首先,他们要给每个病人配一台iPad

2017-07-18 07:59 苹果

作者| 石筱玉

编辑| 傅博

在医疗行业用上新硬件并不是什么新鲜事,苹果公司也早已想把iPad推广至医生手中。早在2014年,英国牛津的医生们就已经用上了iPad互相传递数据。这一举措也被逐渐推广至更多的医院中。

不过,苹果公司的设想比这个还要远大——在加州大学圣迭戈分校、芝加哥、洛杉矶的医院里,不仅是医生享受了iPad办公的便利,病患们也人手一台iPad,用于阅读体检数据、呼叫护理人员,还能在iPad上阅读康复指南,进行复健程序。

TechCrunch的记者Sarah Buhr对苹果的这一计划是这么评价的:

“医生们早就习惯于使用移动设备了,他们中的很多人甚至早就在实践中使用了很多年iPad。但是让患者们使用iPad获取医疗信息,这还是医学界的一个新理念

在得出这一结论之前,Buhr在上周前往了洛杉矶的西达-赛奈(Cedars-Sinai)医疗中心进行了一番实地考察。西达-赛奈是美国西岸最大的非营利性医院。他们在心衰竭病房中配备了五十多个iPad,并且开发了一系列程序辅助患者的康复过程。

西达-赛奈开发的平台名叫My CS-Link,能够让患者在线检索他们的健康数据和相关医嘱。My CS-Link借助了Epic公司的MyChart数据平台,并通过这一平台记录了心衰竭病房中的患者数据。

在使用iPad之前,医生和护士们一般会花时间将患者的相关数据写在病床边的白板上,或者记录在纸质表格中。西达-赛奈的医生Shaun Miller对Buhr说,由于心脏衰竭这一病症的复杂性,患者们一般会住院很长时间,医生们也会面对数据丢失、弄错,甚至白板写不下等问题。

在没有My CS-Link平台的时候,医生们必须用纸笔将患者数据记录下来。(资料图片)

在医院中,Buhr见到了一名叫作Awad Lsallum的32岁患者。Lsallum从沙特来,希望能在西达-赛奈完成一项心脏移植手术。Lsalum在已经住院40多天,对于他来说,手边的iPad并没有很特别,但他也承认iPad让他“能知道发生了什么事”,因此“感到安心”。

苹果的这一计划也减轻了医护团队的负担。西达-赛奈的一个注册护士Michelle Williams就告诉Buhr,这一计划让护士的工作更容易了。在原来,护士们需要一边为病人抄写体检数据和医嘱,一边多次确认患者是否知道了所有需要知道的信息。现在,My CS-Link平台上不仅能够方便地让患者查询信息,还有专供患者学习的康复指导视频。

在My CS-Link上,患者可以与医生交流、定下会面时间,阅读实验室分析报告与医嘱,还能直接付医院账单。

在西达-赛奈,My CS-Link目前还只是在心衰竭病房进行试点。在医院的产科,新手爸妈们为没有装上My CS-Link系统的iPad找到了一个新的用法——爸妈们可以使用iPad给早产或者患病婴儿打FaceTime。

由于身体原因,早产或患病婴儿们必须呆在病房里,和外界的细菌、病毒隔离,所以也不能和爸爸妈妈们见面。因此,爸爸妈妈“给宝宝打的FaceTime”又被医护人员亲切地称为“BabyTime”.

西达-赛奈的医护人员正在帮助新父母使用FaceTime见到自己的宝宝。

不论是否搭载了像My CS-Link一样的诊疗数据平台,iPad在辅助医务人员诊断的同时也在逐渐帮助患者们更快、更准确地获取信息。不管是西达-赛奈还是背后的赞助商苹果公司,他们都在努力地将iPad送到患者手中。

与苹果这一计划最相似的,可能是IBM Watson目前在英国Alder Hey儿童医院所实施的患儿个性化看护。患儿可以和移动设备上的Watson“聊天”,在这一过程中Watson能够分析他们的焦虑程度。这样一来,Watson就能给他们设计个性化看护方案。

使用Watson智能设备的小患者。

乍一看,苹果和IBM公司的计划有一些类似:他们都希望通过智能产品进军医疗领域,并且逐步开发面对患者的产品。

不过,苹果这一计划的中心是硬件,也就是以iPad为代表的移动设备;而IBM计划的中心在于软件,也就是Watson人工智能系统。

在西达-赛奈医疗中心,他们开发了My CS-Link等平台以在iPad上使用,苹果的其它试点医院中也是类似的情况。但是这些医院自主研发的平台也引起了一些争议,比如将医疗数据对患者全部公开是否恰当,还有这样会不会造成医疗记录外泄等等。

尽管如此,医护人员还是非常欢迎iPad在诊疗过程中的使用。尽管外界质疑还会持续,Shaun Miller医生还是对Buhr表达了他对这一项技术的欢迎:

“现在,(和患者)交流变得更容易了。……下一部将是开放API、确立数据标准,最大程度上保证(患者信息的)准确性。”返回搜狐,查看更多

Cell子刊:美學者揭示HIV通過「綁架」細胞表面分子入侵細胞

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:28

Cell子刊:美學者揭示HIV通過「綁架」細胞表面分子入侵細胞

2017-07-19 由 生物幫 發表于 科學


2017年7月12日,國際著名學術雜誌《Cell》子刊、著名病原微生物學期刊《Cell Host Microbe》雜誌在線發表了美國國立衛生研究院Leonid V. Chernomordik研究組的一篇研究論文,研究報導了愛滋病病毒(HIV)是怎樣將遺傳物質注入細胞的。

本次發現了HIV入侵細胞的關鍵環節:為順利突破細胞膜的阻攔,HIV會「綁架」細胞表面的磷脂醯絲氨酸分子。若這個綁架對象不存在了,病毒的入侵進程就會受到阻礙,HIV遺傳物質也就無法侵入細胞。

為了感染細胞,HIV表面蛋白與細胞表面的分子結合。這個結合過程會引發一系列事件,最終使HIV的外膜與細胞膜融合,病毒的遺傳物質得以進入細胞。

Leonid V. Chernomordik研究小組發現在HIV表面蛋白與細胞表面分子結合的過程中,會激活一種名為TMEM16F的蛋白,這種蛋白能將細胞膜中的磷脂醯絲氨酸分子轉移到細胞膜表面。而一旦病毒包膜中的分子與暴露在細胞膜表面的磷脂醯絲氨酸結合,就會增強病毒融合細胞的能力。這表明,細胞表面的磷脂醯絲氨酸是促進HIV與細胞融合的重要輔因子,是HIV入侵細胞過程中的「綁架」目標,若這一目標不存在了,則會影響HIV的入侵。因此,阻斷外源性磷脂醯絲氨酸,或抑制TMEM16F蛋白,就會抑制病毒蛋白的介導融合,從而阻止HIV對細胞的感染。

從理論上說,若能阻止病毒入侵細胞的進程,就可預防HIV感染。因此新發現對於開發能預防HIV感染的藥物具有重要意義。但研究人員表示,若要開發出此類藥物,還需要進行更多研究。

原文連結:

原文摘要:

HIV-1 entry into host cells starts with interactions between the viral envelope glycoprotein (Env) and cellular CD4 receptors and coreceptors. Previous work has suggested that efficient HIV entry also depends on intracellular signaling, but this remains controversial. Here we report that formation of the pre-fusion Env-CD4-coreceptor complexes triggers non-apoptotic cell surface exposure of the membrane lipid phosphatidylserine (PS). HIV-1-induced PS redistribution depends on Ca2+ signaling triggered by Env-coreceptor interactions and involves the lipid scramblase TMEM16F. Externalized PS strongly promotes Env-mediated membrane fusion and HIV-1 infection. Blocking externalized PS or suppressing TMEM16F inhibited Env-mediated fusion. Exogenously added PS promoted fusion, with fusion dependence on PS being especially strong for cells with low surface density of coreceptors. These findings suggest that cell-surface PS acts as an important cofactor that promotes the fusogenic restructuring of pre-fusion complexes and likely focuses the infection on cells conducive to PS signaling.

Science树立新观念:能遗传的不仅仅是基因

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:26

Science树立新观念:能遗传的不仅仅是基因

2017/07/18 来源:生物探索

导读 德国Max Planck研究所的研究人员证明在生命的传递过程中下一代不仅继承了DNA本身。Nicola Iovino的实验室首次在分子水平描述了这种遗传信息的生物学后果,新见解于7月14日发表在Science上。


我们不仅仅是基因的总和。由饮食、疾病或生活方式等环境因素调节的表观遗传机制可以通过调节基因的开关来调节DNA。长久以来人们一直争论不休的是:如果表观遗传修饰在整个生命中积累,它是否可以跨越世代的边界,遗传给下一代。

现在,德国Max Planck研究所的免疫生物学和表观遗传学研究人员获得有力的证据:在生命的传递过程中,下一代不仅继承了DNA本身,也继承了有助于在后代中基因表达调节的表观遗传指令。Nicola Iovino的实验室首次描述了这种遗传信息的生物学后果,新见解于7月14日发表在Science上。研究证明,母亲的表观遗传记忆对新一代的发育和生存至关重要。

表观遗传是什么

人类有250多种不同的细胞类型。它们的DNA碱基序列完全相同;然而,比如肝脏和神经细胞看起来非常不同,功能也不同。造成这种差异的原因是一个称为表观遗传学的过程。表观遗传修饰能够给DNA的特定区域添加标记,用来吸引或阻挡激活基因的蛋白。由此,这些表观遗传修饰逐步为每种细胞类型产生活性DNA和非活性DNA序列模式。

此外,与DNA中固定不变序列顺序相反的是,表观遗传标记能够在生命过程中发生变化,并对环境或生活方式作出反应。比如,吸烟改变肺细胞的表观遗传组成,最终导致癌症产生。应激、疾病或饮食等外部刺激影响,也被认为储存在细胞的表观遗传记忆中。

表观遗传标记能遗传的证据

长期以来,人们一直认为这些表观遗传修饰不会跨代遗传。科学家们认为,在精子和卵细胞发育过程中,整个生命过程中积累的表观遗传记忆是完全清除的。就在最近,几项研究因证实表观遗传标记确实能够跨代遗传,轰动了科学界。2015年的Science上就证明了:在小鼠精子形成过程中如果改变组蛋白的生物化学信息,后代则容易有出生缺陷及异常骨骼形成。随后2016年Developmental Cell上发表了表观遗传变化影响胎盘发育的文章,Nature Genetics上也有研究文章证明不良饮食通过卵子的表观遗传学影响后代。

但是迄今为止,分子水平上表观遗传标记如何准确地传递,以及它们对后代产生什么影响仍然是未知的。论文通信作者、Max Planck研究所的研究员Nicola Iovino说,“自从上世纪九十年代初表观遗传学出现以来,就存在表观遗传信息跨代遗传的迹象。比如,流行病学研究显示,祖父的食物供应和他们的孙辈患糖尿病和心血管疾病风险有着显著的相关性。自从那时以来,多篇报道已提示着不同的有机体中存在表观遗传传递,但是它的分子机制是未知的。”

找到跨代传递的表观遗传标记

Iovino和他的团队使用果蝇研究了表观遗传修饰如何从母体传递到胚胎。他们关注一种人类身上中发现的、被称作H3K27me3的表观遗传修饰。它改变了染色质的包装,主要与抑制基因表达相关联。


发出绿色荧光的是H3K27me3修饰标记

Max Planck研究所的研究人员发现在母体卵子中标记染色质DNA的H3K27me3修饰在受精后的胚胎中仍然存在,即便其他的表观遗传标记被擦除。论文第一作者Fides Zenk解释说:“这表明母体将它的表观遗传标记传递到了后代中。但是我们同样感兴趣的是,这些标记是否在胚胎中发挥着重要作用。”

可遗传的表观遗传标记对胚胎形成很重要

因此,这些研究人员运用多种遗传工具在果蝇中移除了添加H3K27me3标记的酶,结果发现缺乏H3K27me3的胚胎在早期发育期中不能够完成胚胎形成。Iovino说,“结果表明在繁殖中,表观遗传信息不仅能跨代遗传,而且对胚胎本身的发育是比较重要的。”

当他们仔细研究这些胚胎时,研究小组发现在正常情形下被关闭的、几种重要的发育基因在缺乏H3K27me3的胚胎中处于开启状态。Zenk解释:“我们猜测在发育期间过早地激活这些基因会破坏胚胎形成,并且最终导致胚胎死亡。事实上,它表明表观遗传信息是加工和正确转录胚胎中的遗传密码所必需的。”

对人类健康的影响

有了这些结果,此项研究工作向前迈出了重要的一步,并清楚地显示了可遗传的表观遗传信息的生物学后果。不仅提供证据表明果蝇的表观遗传修饰可以世代相传,而且还揭示了从母亲遗传来的表观遗传标记是一种在早期胚胎发育的复杂过程中控制基因激活的微调机制。

研究人员深信他们的发现具有深远影响。Iovino解释道:“我们的研究表明我们不只从我们的父母那里遗传基因。它表明了我们还能遗传到能够被我们的环境和个人生活方式所影响的、可微调的基因调节机制。这些认识为之前发表的研究——一些情形下获得性的环境适应结果够从生殖细胞系传递到我们的后代这样的观察提供新的分子基础。”此外,鉴于破坏表观遗传机制可能导致癌症、糖尿病和自身免疫疾病等疾病,这些新的发现可能对人类健康产生重要影响。

相关阅读

Science:父亲“原罪”之表观遗传

高龄母亲当不得的另一原因:表观遗传变化影响胎盘发育

Nature子刊:被遗漏的母亲责任,不良饮食通过”卵子“表观遗传学影响后代

参考资料

Germ line–inherited H3K27me3 restricts enhancer function during maternal-to-zygotic transition

Epigenetics between the generations:Researchers prove that we inherit more than just genes

新奇!科学家开发3D设备,定量检测血液中的肿瘤细胞

发布者:TJUAA GNY,发布时间:2017年7月27日 上午9:22

新奇!科学家开发3D设备,定量检测血液中的肿瘤细胞

2017/07/20 来源:生物探索
 
导读 循环肿瘤细胞(CTCs)是从肿瘤病灶脱离并播散到血液中的肿瘤细胞,是肿瘤检测的重要标志物。近日,来自于罗维拉•维尔吉利大学的科学家们开发出一套3D版微流控装置,能够定量检测腺癌患者血液中循环肿瘤细胞数量。


工作中的新型设备:光纤发出蓝光,照亮从左向右流动的细胞样本。(图片来源:URV)

7月16日,Nature子刊《Scientific Reports》在线发表一篇题为“Optofluidic device for the quantification of circulating tumor cells in breast cancer”文章,揭示了一种检测乳腺癌患者血液中循环肿瘤细胞的定量微流控设备。

这一新型便携式设备由来自于罗维拉•维尔吉利大学(URV)物理、无机化学学院的科研团队开发。它能够实时计量血液样本中肿瘤细胞的数量,具有高效、便捷、无创的优势,可提高癌症监测、诊断和治疗效率。

循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells,CTCs)是从肿瘤病灶脱离并播散到血液中的肿瘤细胞,是恶性肿瘤患者出现术后复发和转移的重要原因。

作为肿瘤检测的重要标志物,基于CTCs进行的液体活检是当前肿瘤无创诊断和实时疗效监测的重要手段之一,可以实现癌症的早期筛查、疗效监测、复发转移检测、预后评估、耐药检测以及指导个体化治疗。


研究团队(图片来源:URV)

3D微流控设备

URV团队研发的微流控设备,能够荧光定量循环肿瘤细胞,包含2个微型系统:微流系统和光学系统。


新设备检测血液中的肿瘤细胞(图片来源:URV)

其中,微流系统用于控制血液细胞流速,而光学系统使用两个光纤(激光二极管和光电探测器)分析、计数癌细胞和非癌细胞。两种细胞的比例可以反映癌症发生、发展情况。

该系统能够检测各个阶段的乳腺癌患者 ,且可以通过分析血液样本中的不同抗体检测其他肿瘤。

参考资料:

Researchers develop a device that detects tumour cells in blood

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