rezisztencia3

www.hivpozitiv.hu

Vissza shivamantra oldalaihoz!

Olvasd shivamantra blogját!

Írj levelet shivamantrának!

A HIV-gyógyszerrezisztencia azt jelenti, hogy az alkalmazott gyógyszer (vagy gyógyszer-kombináció) csökkenő mértékben képes megakadályozni a HIV szaporodását a szervezetben.

 

A rezisztencia a HIV genetikai felépítésében bekövetkező változások, más szóval mutációk eredményeként jön létre. A HIV genetikai felépítését egy RNS határozza meg. Ez olyan fehérjékből és enzimekből álló lánc, melynek segítségével a vírus megfertőzi a sejteket és új vírusokat termel. A HIV esetében rendkívül gyakoriak a mutációk. A HIV megdöbbentően gyorsan szaporodik, és nem tartalmaz olyan fehérjéket, amelyek a szaporodás során keletkező hibákat kijavítanák – emiatt nagyon könnyen és gyorsan jönnek létre mutáns HIV változatok.

 

A HIV fontos enzimjei közül kettő kiemelt figyelmet érdemel: ezek a reverz transzkriptáz és a proteáz. A nukleozid analóg gyógyszerek, amiket nukleozid reverz transzkriptáz inhibitoroknak (NRTI) is nevezünk, és a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) a reverz transzkriptáz enzim működését teszik lehetetlenné. A proteáz inhibitorok (PI) a proteáz enzimet veszik célba.

 

Ugyancsak fontos szerephez jut a gp120 jelű fehérje, ami a HIV külső burkán található. Ez a fehérje kapcsolja a HIV-vírust az egészséges T-sejtekhez. Ma már létezik olyan gyógyszer (Fuzeon®) (enfuvirtide, T-20), ami ennek a fehérjének a működését gátolja. Az úgynevezett fúziós inhibitorok lehetetlenné teszik, hogy a HIV az egészséges T-sejtekhez kapcsolódjon a szervezetben, így azok nem fertőződnek meg.

 

Mindezek a HIV-gyógyszerek csak akkor hatásosak, ha először képesek kapcsolódni a szükséges enzimhez. Ugyanakkor vannak olyan mutációk, amelyek megakadályozzák a gyógyszer kötődését az enzimhez, ami miatt a gyógyszer kevésbé lesz hatékony a vírussal szemben.

 

HIV gyógyszer rezisztenciát okozó mutációk a gyógyszerszedés előtt és alatt is keletkezhetnek.

Hogyan keletkeznek mutációk a HIV-terápia megkezdése előtt?

 

A terápia megkezdése előtt két módon keletkezhetnek mutációk: természetes kiválasztódással, és gyógyszerrezisztens vírus átadásával.

 

Természetes kiválasztódás

Azután, hogy a HIV a szervezetbe kerül, nagyon rövid időn belül rendkívül gyorsan szaporodni kezd (naponta kb. 10 milliárd új vírus termelődik). Ennek során a HIV egyrészt tökéletes másolatokat készít magáról (wild-type vírus), másrészt hibás példányok is keletkeznek (mutált vírus). Más szóval a szervezetben nemcsak egyetlen típusú vírus fordul elő, hanem különféle vírusfajták jelentős populációi is, amiket kvázi-típusoknak nevezünk.

 A HIV szaporodása során arra törekszik, hogy az eredeti formát megőrizze. Ez ugyanis a legtermészetesebb és legműködőképesebb formája a vírusnak, éppen ezért ez is szaporodik a legjobban. A HIV-terápia megkezdése előtt az ilyen wild-type vírus található meg legnagyobb számban, sokkal több példányban, mint a többi kvázi-típus.

 

A szaporodás során keletkező hibás, mutáns vírusokat variánsoknak nevezzük. A variánsok között vannak olyanok, amelyek túl gyengék ahhoz, hogy életben maradjanak, és/vagy szaporodjanak. Más variánsok elég erősek a szaporodáshoz, de nem képesek felvenni a versenyt a wild-type vírussal. Következésképpen az arányuk is egyre csökken a wild-type vírushoz képest.

Egyes variánsok olyan mutációkkal rendelkeznek (ezt polimorfizmusnak is nevezzük), amelyek révén a vírus részben vagy egészben ellenáll a HIV-gyógyszereknek. Éppen ez az oka annak, amiért a HIV-pozitív személyek soha nem szedhetnek egyszerre csak egy HIV-gyógyszert (monoterápia). Például elég, ha a HIV reverz transzkriptáz enzimjében egyetlen mutáció (az „M184V” mutáció) létrejön, és máris teljesen rezisztens lesz az Epivir® (3TC) gyógyszerre. Ugyanez a probléma a Viramune® (nevirapine), a Rescriptor® (delavirdine) és a Sustiva/Stocrin® (efavirenz) nevű nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal. A „K103N” nevű mutáció révén a vírus jelentős mértékben rezisztenssé válik ezekre a gyógyszerekre.

 

Ezek a HIV-mutációk kiszámíthatatlanul fordulnak elő, és semmilyen kipróbált módszer nem létezik a megelőzésükre. Általában az ilyen mutációkat tartalmazó variánsok nem alakítanak ki további mutációkat, ha így történne, azzal ugyanis erősen lecsökkenne a túlélési képességük is. Éppen ezért igaz ugyan, hogy ezek a variánsok esetleg teljesen ellenállnak az egyik HIV-gyógyszernek, viszont szinte teljesen biztos, hogy érzékenyek a terápiában alkalmazott valamelyik másik hatóanyagra. Ez az oka annak, hogy a három gyógyszerből összeállított koktél megbízhatóbban működik: valamelyik variáns esetleg rezisztens lehet az egyik gyógyszerre, mégsincs túlzottan sok esélye, hiszen ott van még további két olyan gyógyszer, ami vagy ugyanannak az enzimnek másik részeit köti le, vagy a vírus más alkotóelemeit támadja.

 

Gyógyszerrezisztens vírus átadása

Ma már nagyon sok HIV-pozitív személy szed HIV-gyógyszereket. Ha valaki a gyógyszerek közül az egyikkel vagy akár többel szemben rezisztens, és így folytat védekezés nélküli szexuális életet vagy közös tűt használ HIV-vel nem fertőzött személlyel, akkor előfordulhat, hogy a partnerét már eleve gyógyszerrezisztens variánssal fertőzi meg – tehát olyan HIV-törzzsel, ami a mutációi miatt egy vagy akár több gyógyszerrel szemben ellenálló.

 

Nézzünk egy példát:

Dani HIV-pozitív és egy három gyógyszerből, Crixivanból, Retrovirból és Epivirből álló koktélt szed. Bár nem tud róla, de a vírusmennyisége kimutatható, ugyanis a szervezetében megtalálható vírus időközben a három gyógyszerrel szemben ellenálló mutációkat fejlesztett ki. Egyik éjszaka védekezés nélkül szeretkezik Jutkával, aki HIV-negatív. A Dani által hordozott vírus Jutka szervezetébe kerülve szaporodni kezd. Ennek eredményeként Jutka egy többszörösen gyógyszerrezisztens vírustörzzsel (MDR) fertőződik.

Kezdetben Jutka szervezetében az MDR variáns lesz domináns az összes többi vírusváltozattal szemben. Idővel megjelenik a wild-type vírus is, és arányában túlszárnyalja az MDR variánst. Ez ugyanakkor nem jelenti azt, hogy az MDR variáns eltűnne, hanem csak kisebbségbe kerül a szervezetben megtalálható összes HIV-vírushoz képest.

 

Ha Jutka néhány év múlva Crixivanból, Retrovirból és Epivirből összeállított kombinációt kezdene szedni, akkor a wild-type HIV száma gyorsan csökkenni kezdene, viszont azonnal felszaporodna az MDR variáns mennyisége. Mindezek miatt Jutka nagyon nehezen tudná csökkenteni vagy kimutathatatlan szinten tartani a vírusmennyiségét, ugyanis már eleve hordozza a gyógyszerrezisztens HIV-törzset.

 

Egyes tanulmányok szerint az összes új HIV-fertőzés (új fertőzésként azonosítjuk a két éven belüli HIV-fertőzéseket) 10-30%-a legalább egy gyógyszerre rezisztens HIV-törzset hordoz. Sajnos a kutatók véleménye szerint ez az arány várhatóan nőni fog a következő évek során, és még sokkal több ember fertőződik majd meg a gyógyszerekkel szemben már eleve ellenálló vírusváltozatokkal.

 

Az is előfordulhat, hogy valaki, aki már HIV-fertőzött, újra megfertőződik, de ezúttal gyógyszerrezisztens HIV-változattal. Ezt „felülfertőzésnek” vagy „szuperinfekciónak” nevezzük. Erről a még mindig igen ritka jelenségről itt olvashatsz bővebben.

Hogyan keletkeznek a mutációk a HIV-terápia alatt?

 

A HIV-terápia megkezdése után a szervezetben megtalálható vírus mennyisége nagyon gyorsan drámai módon lecsökken. Ugyanakkor sajnos semelyik gyógyszer vagy gyógyszerkombináció sem képes arra, hogy teljesen megakadályozza a HIV szaporodását. Ez azt jelenti, hogy – kicsiny számban ugyan – mindig megtalálható bizonyos mennyiségű vírus a szervezetben, ami a gyógyszerek jelenléte ellenére folyamatosan szaporodik.

 

Az előző részben, ahol arról beszéltünk, hogy hogyan keletkeznek a mutációk a terápia megkezdése előtt, megemlítettük, hogy minden HIV-fertőzött szervezetében különféle vírusváltozatok léteznek egyszerre. A HIV-gyógyszerekből összeállított terápia az összes HIV-változat számát csökkenti egyszerre: a wild-type vírusok száma nagy mértékben csökken, de kevesebb lesz a különféle variánsokból is.

 

A wild-type vírus a HIV legtermészetesebb és legerősebb formája, de egyben ez a legérzékenyebb a HIV-gyógyszerekre. Éppen ezért a többi HIV-változatnak nagyobb a túlélési esélye a wild-type vírusokhoz képest. HIV-gyógyszerek jelenlétében ezek a variánsok válhatnak dominánssá a szervezeten belül annak ellenére, hogy egyébként sokkal kisebb mennyiségű vírus fordul elő általánosságban.

 

Idővel ezek a variánsok további mutációkat alakíthatnak ki. Ezek közül néhány lehetetlenné teszi a vírus további szaporodását, míg mások viszont a gyógyszerek hatásával szemben teszik ellenállóvá. Ha kellő számú ilyen mutációt alakított ki a vírus, akkor a HIV-gyógyszerek elveszítik azon képességüket, hogy kötődjenek ezekhez a vírusokhoz és megakadályozzák a szaporodásukat. Ahogy a gyógyszerek hatása gyengébbé válik, úgy nő a gyógyszerrezisztens vírusok száma a szervezetben. Ennek eredményeként a kimutathatatlan (határérték alatti) vírusmennyiség kimutathatóvá válik és lassan nőni kezd. Ha a gyógyszerrezisztens vírus tovább szaporodik, akkor még több mutációt alakíthat ki, míg végül teljesen ellenállóvá válik a gyógyszerekkel szemben.

 

A terápia során kialakuló mutációkat két csoportba osztjuk: primer mutációk és szekunder mutációk. Minden HIV-gyógyszerhez kapcsolódik legalább egy primer mutáció. Ezek a legaggasztóbbak, hiszen ezek okozzák a legnagyobb mérvű gyógyszerrezisztenciát. A szekunder mutációk nem okoznak rezisztenciát, csak primer mutációk jelenlétében. Ha primer és szekunder mutációk egyszerre vannak jelen, akkor rendkívül bonyolulttá válhat a rezisztencia kérdése.

A különféle mutációk egyrészről ellenállóvá teszik a vírust a gyógyszerekkel szemben, másrészről viszont gyengítik a vírus hatékonyságát is. Ezért fordulhat elő, hogy bár a vírusmennyiség növekedni kezd, a CD4-es sejtek száma mégsem csökken, legalább is eleinte nem. Másként fogalmazva a vírusnak elvész vagy meggyengül az a képessége, hogy gyengítse az immunrendszert. A vizsgálatok viszont azt mutatják, hogy bizonyos primer és szekunder mutációk révén a vírus igenis visszaszerzi ezt a képességét, sőt valószínűleg hatékonyabbá válik, mint a wild-type vírus. Végsősoron a legtöbb szakértő azt javasolja, hogy ilyen esetben azonnal módosítani kell a terápiát, még mielőtt a vírus további mutációkat halmozna fel.

 

A terápia ideje alatt keresztrezisztencia is felléphet. Ha a HIV ellenállóvá válik egy gyógyszerrel szemben, ez azt is jelentheti, hogy automatikusan ellenállóvá válik az azonos gyógyszerosztályba tartozó összes többi gyógyszerrel szemben is. Például a Crixivan® (indinavir) proteáz inhibitor szedése során kialakuló primer és szekunder HIV-mutációk egyben ellenállóvá teszik a vírust a Norvir® (ritonavir) proteáz inhibitorral szemben is. Még akkor is, ha az adott személy soha nem szedett Norvirt, valószínűleg keresztrezisztenciát tapasztal majd, és a gyógyszer szedése hatástalan lesz.

Forrás: www.aidsmeds.com