Figura 1Epithelial defenses against microbial invasion. (A) Cross section through the wall of the human small intestine, showing three villi. Goblet cells secreting mucus are stained magenta. The protective mucus layer covers the exposed surfaces of the villi. At the base of the villi lie the crypts where the epithelial cells proliferate. (B) Close-up view of a crypt, stained using a method that renders the granules in the Paneth cells scarlet. These cells secrete large quantities of antimicrobial peptides and defensins into the intestinal lumen. (B, courtesy of H.G. Burkitt, from P.R. Wheater, Functional Histology, 2nd edn. London: Churchill-Livingstone, 1987.)

Figura 2 Neutrophil polarization and chemotaxis. The pipette tip at the right is leaking a small amount of the peptide formyl-Met-Leu-Phe. Only bacterial proteins have formylated methionine residues, so the human neutrophil recognizes this peptide as the product of a foreign invader (discussed in Chapter 25). The neutrophil quickly extends a new lamellipodium toward the source of the chemoattractant peptide (top). It then extends this lamellipodium and polarizes its cytoskeleton so that contractile myosin II is located primarily at the rear, opposite the position of the lamellipodium (middle). Finally, the cell crawls toward the source of this peptide (bottom). If a real bacterium were the source of the peptide, rather than an investigator's pipette, the neutrophil would engulf the bacterium and destroy it. (From O.D. Weiner et al., Nature Cell Biol. 1:75 --81, 1999. © Macmillan Magazines Ltd.)


Figura 3 Structure of lipopolysaccharide (LPS). On the left is the 3-dimensional structure of a molecule of LPS with the fatty acids shown in yellow and the sugars in blue. The molecular structure of the base of LPS is shown on the right. The hydrophobic membrane anchor is made up of two linked glucosamine sugars attached to three phosphates and six fatty acid tails. This basic structure is elaborated by attachment of a long, usually highly branched, chain of sugars. This drawing shows the simplest type of LPS that will allow E. coli to live; it has just two sugar molecules in the chain, both 3-deoxy-D-manno-octulosonic acid. At the position marked by the arrow, wild-type Gram-negative bacteria also attach a core saccharide made up of eight to twelve linked sugars and a long O antigen, which is made up of an oligosaccharide unit that is repeated many (up to 40) times. The sugars making up the core saccharide and O antigen vary from one bacterial species to another and even among different strains of the same species. All forms of LPS are highly immunogenic.

Figura 4 : Bacterial shapes and cell-surface structures. Bacteria are classified into three different shapes: (A) spheres (cocci), (B) rods (bacilli), and (C) spiral cells (spirochetes). (D) They are also classified as Gram-positive or Gram-negative. Bacteria such as Streptococci and Staphylococci have a single membrane and a thick cell wall made of cross-linked peptidoglycan. They retain the violet dye used in the Gram staining procedure and are thus called Gram-positive. Gram-negative bacteria such as E. coli and Salmonella have two membranes, separated by a periplasmic space (see Figure 11-17). The peptidoglycan layer in the cell wall of these organisms is located in the periplasmic space and is thinner than in Gram-positives; they therefore fail to retain the dye in the Gram staining procedure. The inner membrane of Gram-negative bacteria is a phospholipid bilayer, and the inner leaflet of the outer membrane is also made primarily of phospholipids; the outer leaflet of the outer membrane, however, is composed of a unique glycosylated lipid called lipopolysaccharide (LPS) (see Figure 25-40). (E) Cell-surface projections are important for bacterial behavior. Many bacteria swim using the rotation of helical flagella (see Figure 15-68). The bacterium illustrated has only a single flagellum at one pole; others such as E. coli are decorated with multiple flagella all over the surface. Straight pili (also called fimbriae) are used to adhere to surfaces in the host and to facilitate genetic exchange between bacteria. Both flagella and pili are anchored to the cell surface by large multiprotein complexes.

Figura 5 : The principal stages in complement activation by the classical, lectin, and alternative pathways. In all three pathways, the reactions of complement activation usually take place on the surface of an invading microbe, such as a bacterium. C1 --C9 and factors B and D are the reacting components of the complement system; various other components regulate the system. The early components are shown within gray arrows, while the late components are shown within a brown arrow.

Figura 6 : Assembly of the late complement components to form a membrane attack complex. When C3b is produced by any of the three activation pathways, it is immobilized on a membrane, where it causes the cleavage of the first of the late components, C5, to produce C5a (not shown) and C5b. C5b remains loosely bound to C3b (not shown) and rapidly assembles with C6 and C7 to form C567, which then binds firmly via C7 to the membrane, as illustrated. To this complex is added one molecule of C8 to form C5678. The binding of a molecule of C9 to C5678 induces a conformational change in C9 that exposes a hydrophobic region and causes C9 to insert into the lipid bilayer of the target cell. This starts a chain reaction in which the altered C9 binds a second molecule of C9, where it can bind another molecule of C9, and so on. In this way, a large transmembrane channel is formed by a chain of C9 molecules.

Figura 7 : Electron micrographs of negatively stained complement lesions in the plasma membrane of a red blood cell. The lesion in (A) is seen en face, while that in (B) is seen from the side as an apparent transmembrane channel. The negative stain fills the channels, which therefore look black. (From R. Dourmashkin, Immunology 35:205 --212, 1978. © Blackwell Scientific.)


Figura 8 : The three-dimensional structure of leucine-rich repeats, similar to those found in the LRR serine/threonine receptor kinases. (Courtesy of David Lawson.)


Figura 9 : The activation of a macrophage by lipopolysaccharide (LPS). LPS is bound by LPS-binding protein (LBP) in the blood, and the complex binds to the GPI-anchored receptor CD14 on the macrophage surface. The ternary complex then activates Toll-like receptor 4 (TLR4). Activated TLR4 recruits the adaptor protein MyD88, which interacts with the serine-threonine protein kinase IRAK. Recruitment of IRAK to the activated receptor complex results in its autophosphorylation and association with another adaptor protein, TRAF6. TRAF6, in turn, associates with and activates a MAP kinase kinase kinase, TAK1. Via several intermediate steps, TAK1 activation leads to the phosphorylation and activation of the IkB kinase (IKK). IKK phosphorylates the NF-kB inhibitor, IkB, inducing its degradation and releasing NF-kB. By way of additional MAP kinases (ERK and JNK), TAK1 also activates the AP-1 transcription family members Jun and Fos, which, together with NF-kB, activate the transcription of genes that promote immune and inflammatory responses

Figura 10 : Microbial disease in a plant. These tomato leaves are infected with the leaf mold fungus Cladosporium fulvum. Resistance to this type of infection depends on recognition of a fungal protein by a host receptor that is structurally related to the TLRs. (Courtesy of Jonathan Jones.)

Figura 10 : Phagocytosis. This scanning electron micrograph shows a macrophage in the midst of consuming five red blood cells that have been coated with an antibody against a surface glycoprotein. (From E.S. Gold et al., J Exp. Med. 190:1849 --1856, 1999. © The Rockefeller University Press.)

Figura 11 : Eosinophils attacking a schistosome larva. Large parasites, such as worms, cannot be ingested by phagocytes. When the worm is coated with antibody or complement, however, eosinophils and other white blood cells can recognize and attack it. (Courtesy of Anthony Butterworth.)

Figura 12 : Inflammation of the airways in chronic asthma restricts breathing. Light micrograph of a section through the bronchus of a patient who died of asthma. There is almost total occlusion of the airway by a mucus plug. The mucus plug is a dense inflammatory infiltrate that includes eosinophils, neutrophils, and lymphocytes.

Figura 13 : The Jak-STAT signaling pathway activated by a-interferon. The binding of interferon either causes two separate receptor polypeptide chains to dimerize (as shown) or reorients the receptor chains in a preformed dimer. In either case, the associated Jaks are brought together so that they can cross-phosphorylate each other on tyrosines, starting the signaling process. The two different receptor chains are associated with different Jaks (Tyk2 and Jak1), and they recruit different STATs (STAT1 and STAT2). The STATs dissociate from the receptors and form heterodimers when activated by phosphorylation, and they bind to specific DNA sequences in the cell nucleus, where, together with other gene regulatory proteins, they induce the transcription of adjacent genes.

Figura 14 : Recognition by T cells of foreign peptides bound to MHC proteins. Cytotoxic T cells recognize foreign peptides in association with class I MHC proteins, whereas helper T cells recognize foreign peptides in association with class II MHC proteins. In both cases, the peptide-MHC complexes are recognized on the surface of an antigen-presenting cell or a target cell.

Figura 15 :  A natural killer (NK) cell attacking a cancer cell. The NK cell is the smaller cell on the left. This scanning electron micrograph was taken shortly after the NK cell attached, but before it induced the cancer cell to kill itself. (Courtesy of J.C. Hiserodt, in Mechanisms of Cytotoxicity by Natural Killer Cells [R.B. Herberman and D. Callewaert, eds.]. New York: Academic Press, 1995.)

Figura 16 : The processing of a viral protein for presentation to cytotoxic T cells. An effector cytotoxic T cell kills a virus-infected cell when it recognizes fragments of viral protein bound to class I MHC proteins on the surface of the infected cell. Not all viruses enter the cell in the way that this enveloped RNA virus does, but fragments of internal viral proteins always follow the pathway shown. Some of the viral proteins synthesized in the cytosol are degraded, and this is a sufficient amount to attract an attack by a cytotoxic T cell. The folding and assembly of a class I MHC protein is aided by several chaperone proteins in the ER lumen, only one of which is shown. The chaperones bind to the class I MHCa chain and act sequentially. The last one binds the MHC protein to the ABC transporter, as shown.

Figura 17 : Two strategies by which effector cytotoxic T cells kill their target cells. (A) The cytotoxic T cell (TC) releases perforin and proteolytic enzymes onto the surface of an infected target cell by localized exocytosis. The high concentration of Ca2+ in the extracellular fluid causes the perforin to assemble into transmembrane channels, which are thought to allow the proteolytic enzymes to enter the target cell cytosol. One of the enzymes, granzyme B, cleaves and activates specific procaspases, thereby triggering the proteolytic caspase cascade leading to apoptosis. (B) The homotrimeric Fas ligand on the cytotoxic T cell surface binds to and activates Fas receptor protein on the surface of a target cell. The cytosolic tail of Fas contains a death domain, which, when activated, binds to an adaptor protein, which in turn recruits a specific procaspase (procaspase-8). Clustered procaspase-8 molecules then cleave one another to produce active caspase-8 molecules that initiate the proteolytic caspase cascade leading to apoptosis.






















































































Inmunidad Innata

La gente está ;expuesta a millones de potenciales germenes patogenos diariamente, por el contacto, la ingestión, y la inhalación. Nuestra capacidad de evitar la infección depende en parte de el sistema inmunológico adaptativo , que recuerda encuentro anteriores con patogenos específicos y los destruye cuando ellos atacan otra vez. Las respuestas adaptativas inmunes, sin embargo, son lentas para desarrollarse sobre la primera exposición a un nuevo patógeno, como las reproducciones específicas de células B y de células  T tienen que ser activadas y ampliarse; esto por lo tanto puede tomar una semana o para que  las respuestas sean eficaces. Por el contraste, una bacteria sola con un tiempo de una hora  se duplica puede producir casi 20 millones de progenies, una infección verdadera, en solo un día . Por lo tanto, durante las primeras horas críticas y los días de exposición a un nuevo patógeno, confiamos en nuestro sistema inmunológico innato para protegernos de la infección.

Respuestas innatas inmunes no;son específicas a un patógeno particular  de la manera de la respuesta inmune adaptativas . Ellos dependen de un grupo de proteínas y las células fagociticas que reconocen los rasgos conservados de patogenos y se hacen rápidamente activados para ayudar destruir a invasores. Mientras que el sistema inmunológico adaptativo surgió en la evolución hace menos de 500 millones de años y es limitado a vertebrados, respuestas innatas inmunes han sido encontradas  entre vertebrados como entre invertebrados, así como en plantas, y los mecanismos básicos que los regulan son conservados. Como se ha señalado, también requieren las respuestas innatas inmunes en vertebrados para activar respuestas adaptativas inmunes.

Los epitelios Ayudan a prevenir infecciones

En vertebrados, la piel y otras superficies de epitelios, incluyendo aquellos que limitan la superficie figura 1 pulmonar y visceral, proporcionan una barrera física entre el interior del cuerpo y el mundo exterior. Uniones estrechas  entre células vecinas previenen la entrada fácil de  potenciales patogenos. Las superficies epiteliales internas  también están cubiertas de una capa de moco que las protege contra agresiones microbianas, mecánicos, y químicos; muchos anfibios y los peces  también tienen una capa de moco que cubre su piel. La capa de moco fangosa es hecha principalmente de mucina secretada y otras glicoproteinas, y esto físicamente ayuda prevenir que los  patogenos puedan adherirse al epitelio. Esto también facilita su remoción por medio del batimiento de los  cilios que existen en las células epiteliales.

La capa de moco también contiene sustancias que matan a los microbios  patogenos o inhiben su crecimiento. Entre los más abundantes se hallan unos  peptidos antimicrobianos, llamados defensinas, que es encontrado en todos los animales y plantas. Ellos son generalmente cortos (1250 --aminoácidos), positivamente cargados, y tienen dominios hidrofobicos o dominios amfipaticos en su estructura doblada. Ellos constituyen una familia diversa con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, incluyendo la capacidad de matar o inactivar bacterias gram negativas y bacterias gram positivas, hongos ,parásitos,( protozoa y nematodes), y virus diversos.Las defensinas  son también las proteínas más abundante que utilizan los  neutrofilos para matar a los microbios patógenos fagocitados.

Es todavía incierto como las defensinas matan a los  patógenos. Una posibilidad consiste en que ellos usan sus dominios  hidrofobicos o dominios anfipaticos para insertarlos  en la membrana de sus víctimas, así interrumpiendo la integridad de la membrana. Un poco de su selectividad para los patogenos sobre las células huésped puede venir de su preferencia por las membranas que no contienen  colesterol. Después de la interrupción de la membrana de los patógenos, los peptidos positivamente cargados también pueden actuar recíprocamente con varios objetos negativamente cargados dentro del microbio, incluyendo el ADN. Por la naturaleza relativamente no específica de la interacción entre defensinas y los microbios que  ellos matan,  es difícil para los microbios  adquirir la resistencia a las defensinas. Así, en principio, las defensinas podría ser agentes útiles terapéuticos para combatir la infección, solo o en  combinación con medicinas más tradicionales.

Células Humanas Reconocen los Rasgos Conservados de Patogenos

Los microorganismos realmente de vez en cuando violan las barreras de los epitelios. Entonces le corresponde a  los sistemas inmunológicos innatos superiores y adaptativos reconocerlos y destruirlos, sin dañar al huésped. Por consiguiente, los sistemas inmunológicos deben ser capaces de distinguirse lo propio de lo no propio.  El sistema inmunológico innato confía en el reconocimiento de los tipos particulares de las moléculas que son comunes a muchos patogenos, pero están ausentes en el huésped. Estas moléculas patógenas-asociadas (patógeno-inmunoestimulante asociado) de respuestas innatas inmunes respuesta inflamatoria y fagocitosis por células como neutrofilos y macrofagos. Ambos tipos de  respuestas pueden ocurrir rápidamente, incluso si el huésped nunca antes ha sido expuesto a un patógeno partícular.

El patógeno-inmunoestimulante asociado  son de varios tipos. En los Procariotas la iniciación de traducción se  diferencia de la iniciación de traducción eucariotica en que se utiliza  formylated methionine, más bien que methionine regular, como el primer aminoácido. Por lo tanto, cualquier peptido que contiene formylmethionine en el Término N debe ser de origen bacteriano. Peptidos que contienen Formylmethionine actúan como quimioatrayentes muy potentes para neutrofilos, que emigran rápidamente a la fuente de tales peptidos y destruyen  la bacteria que los produce (Ver figura 2).

Además, la superficie externa de muchos microorganismos está compuesta de  moléculas que no se encuentran  en sus organismos huésped multicelulares, y estas moléculas también actúan como inmunoestimulantes. Ellos incluyen el peptidoglican de   la pared de la  célula  y flagella de bacteria, así como lipopolysaccharide (LPS) sobre las bacterias gram Negativa  (Figura 3) y el ácidos teicoico sobre la bacteria gram Positiva  (Figura 4). Ellos también incluyen moléculas en las paredes de célula de hongos como zymosan, glucan, y chitin. Muchos parásitos también contienen componentes únicos de la membrana que actúan como inmunoestimulantes, incluyendo glycosylphosphatidylinositol en Plasmodium.

Secuencias cortas en el ADN bacteriano  también pueden actuar como inmunoestimulantes. El culpable es un " dinucleótido marcado CpG ", que consiste en el unmethylated dinucleotide CpG,flanqueado por el  lado 5'  de dos residuos de  purina y en el extremo 3' dos residuos de pyrimidinas. Esta secuencia corta es al menos veinte veces menos comunes en el ADN de vertebrados que en el ADN bacteriano, y esto puede activar macrofagos, estimular una respuesta inflamatoria, y la producción de anticuerpo  por las células de B.

Varias clases de patógeno-inmunoestimulantes asociado  a menudo ocurren sobre la superficie patógena en el modelo que repite. Ellos son reconocidos por varios tipos de receptores ados en el huésped, los que en conjunto se llaman receptores de reconocimiento de modelo. Estos receptores incluyen receptores solubles en la sangre (los componentes del sistema de complemento) y receptores de la membrana atados sobre la superficie de células del huésped (los miembros de la familia de receptor Parecida a un peaje). Los receptores superficiales de la célula tienen dos funciones: ellos inician la fagocytosis del patógenos, y ellos estimulan un programa de expresión génica en la célula del huésped para estimular respuestas innatas inmunes. Los receptores solubles también ayudan en la  phagocytosis y, en algunos casos, la matanza directa del patógenos.

Objetivos de Activación de el sistema de  Complemento  para Phagocytosis o Lysis del patógeno.

El sistema de complemento consiste en aproximadamente 20 proteínas solubles que actúan recíprocamente que son hechas principalmente por el hígado y difunden en la sangre y el fluido extracellular. Ellas  son inactivas hasta que ellos sean provocadas por una infección. Ellos al principio fueron identificados por su capacidad de amplificar "y complementar" la acción de anticuerpos, pero algunos componentes de complemento son también los receptores de reconocimiento de modelo que pueden ser activados directamente por patógeno-inmunoestimulantes asociado.

Los componentes tempranos  de complemento son activados primero. Hay tres juegos de estos, perteneciendo a tres vías  distintas de activación del complemento .La vía clásica, la vía lectin, y la vía  alternativo. Los componentes iniciales  de todas las tres vías actúan en la zona para activar C3, que es el componente giratorio de complemento (Figura 5 ). Los individuos con una deficiencia en C3 son sujetos de repetidas infecciones bacterianas. Los tempranos componentes y C3 son en conjunto una  proenzyma, que es activada  secuencialmente por la clivaje proteolitico. El clivaje  de cada proenzyme en la serie activa el siguiente componente para generar un serine protease, que cliva la  siguiente proenzyme en la serie, etcétera. Ya que cada enzima activada cliva  muchas moléculas de la  siguiente proenzyme en la cadena, la activación de los tempranos componentes consiste en una amplificación de la cascada  proteolitica.

Muchos de estos clivajes liberan un pequeño fragmento de un peptido biológicamente activo y un fragmento más grande de la membrana obligatorio. El ensamble  del fragmento grande a una membrana de la célula, por lo general la superficie de uno de  los patógenos, ayuda realizar la siguiente reacción en la secuencia. De este modo, la activación del  complemento es limitada en gran parte a la superficie de la célula en particular donde esta comenzó. El fragmento más grande de C3, llamado C3b, se ancla  covalently a la superficie del patógeno. Una vez en el lugar, esto no sólo actúa como un proteasa para catalizar la  subsecuente reacción en  la cascada de complemento, pero esto también es reconocido por receptores específicos sobre las células phagocytic que realzan la capacidad de estas células para  fagocitar el patógeno. El más pequeño fragmento de C3 (llamó C3a), así como los fragmentos de C4 y C5 (visto Figura 5), son señales  difusibles para  promover una respuesta inflamatoria  reclutando fagocitos y lymfocitos al sitio de infección.

La vía clásico es activado por IgG o moléculas de anticuerpo IgM ancladas  a la superficie de un microbio. Mannan-unida lectin, la proteína que inicia la segunda vía  de activación de complemento, es una proteína de suero que forma los racimos de seis cabezas obligatorias de carbohidrato alrededor de un tallo central. Este conjunto se une directamente  a mannose y residuos  de fucose en las paredes de célula bacterianas que tienen el espaciado correcto y la orientación para corresponder perfectamente con los seis sitios obligatorios de carbohidrato, proporcionando un ejemplo bueno de un receptor de reconocimiento de modelo. Este  inicial acontecimientos obligatorios en las vías  clásicas y lectin causa el reclutamiento y la activación de los tempranos componentes de complemento. En la vía  alternativo, C3 espontáneamente es activado en niveles bajos, y el pasar C3b se une covalentemente tanto para  recibir células y patogenos. Las células del huésped  producen una serie de las proteínas que impiden la producción de la reacción del complemento  sobre sus superficies de célula. Como los patógenos carecen de estas proteínas, ellos son seleccionados para la destrucción. La activación de las vías  clásicas o lectin también activa la vía  alternativa por un bucle de realimentación positiva, amplificando sus efectos.

Inmovilizado por C3b en la  membrana , producido por cualquiera de las tres vías , provoca una remota cascada de las reacciones que conduce a el conjunto de los componentes tardíos a formar complejos de ataque de la membrana (Figura 6 ). Estos complejos se reúnen en la membrana patógena cerca del sitio de activación C3 y tienen un aspecto característico en micrográficos negativamente manchados de electrones, donde ellos son ocupado la forma poros acuosos por la membrana (Figura 7 ). Por esta razón, y porque ellos perturban la estructura de la bilacapa en su vecindad, ellos agujerean  la membrana  y, en algunos casos, puede causar la lisis de  la célula microbiana , tal  como las  defensinas antes mencionadas.

La auto-amplificación, de las propiedades inflamatorias, y destructivas de la cascada de complemento  hace esencial que los componentes activados puedan  ser rápidamente inactivados después de que ellos son generados para asegurar que el ataque no se extienda para las células cercanas. La desactivación es alcanzada de al menos dos modos. En primer término ,Proteínas  inhibidoras   específicas en la sangre o sobre la superficie de células del huésped   terminan la cascada, ya sea uniendose o clivando  ciertos componentes una vez que ellos han sido activados por el clivaje  proteolitico. Segundo, muchos de los componentes activados en la cascada son inestables; a no ser que ellos se unan  inmediatamente a un componente apropiado en la cascada o a una membrana cercana, ellos rápidamente se hacen inactivos.

Proteínas Parecidas a un peaje Son una Familia Antigua de Receptores de Reconocimiento de Modelo

Muchos de los receptores de reconocimiento de modelo de la superficie de la  célula responsables de provocar la expresión de genes de la célula huésped en respuesta a los  patogenos son los miembros de la familia  del receptor Parecido a un peaje (TLR) . En Drosophila el Peaje es una proteína de transmembrana con un dominio  extracellular grande que consiste de una serie de repeticiones ricas en  leucina ( Figura 8 ). Esto al principio fue identificado como una proteína complicada en el establecimiento de la  polaridad dorso-ventral en embriones de mosca que se desarrollan . Esto también es implicado, sin embargo, en la resistencia de la mosca adulta a infecciones fungicas. La vía  de transducción de la  señal a nivel  intracelular es activada río abajo de la proteína  Peaje cuando una mosca es expuesta a un hongo patógeno conduce al desplazamiento de la proteína de NF-Kb en el núcleo, donde esto activa la transcripción de varios genes, incluyendo aquellos  que codifican defensinas antifungicasa . Otro miembro de la familia de proteínas de Peaje en Drosophila es activado por la exposición a la bacteria patógena, conduciendo a la producción de defensinas  antibacterianas.

La gente tiene al menos diez TLRs, han mostrado importancia  en el reconocimiento innato inmune de patógenos-inmunoestimulantes asociados , incluyendo lipopolysaccharide, peptidoglycan, zymosan, flagelos bacterianos, y el ADN CpG. Como con miembros de familia de proteínas de Peaje de Drosophila, TLRs humano diferente es activado en respuesta a ligandos diferente, aunque muchos de ellos usen el NF-Kb en la vía  señalada (Figura 9). En mamíferos, la activación de TLR  estimula la expresión de moléculas que  inician una respuesta inflamatoria  y le ayuda a inducir respuestas adaptativas inmunes. TLRs es muy  abundante sobre la superficie de macrofagos y neutrofilos, así como sobre las células epiteliales que limitan  el pulmón y el intestino. Ellos actúan como un sistema despertador para alertar tanto al  sistema inmunológico innato como al adaptativo ante una infección.Las  moléculas relacionadas de peaje  y TLRS al parecer están implicadas en la inmunidad innata en todos los organismos multicelulares. En plantas, las proteínas con repeticiones ricas en  leucinas y con dominios homólogos a la parte citosolica del TLRS son requeridas para la resistencia a hongos,bacterias patogenas  y virus (Figura 10). Así, al menos dos partes del sistema inmune innato ---las defensinas y el TLRs--- parecen ser evolutivamente muy antiguos, quizás precediendo la división  entre animales y plantas hace más de mil millones de años. Su conservación durante la evolución indica la importancia de estas respuestas innatas en la defensa contra patogenos microbianos.

Las células fagocíticas  Busca, engloban y Destruye Patogenos

En todos los animales, tanto invertebrados  como  vertebrados, el reconocimiento de un invasor microbiano por lo general rápidamente es seguido por su englobamiento por una célula fagocitica. Las plantas, sin embargo, carecen de este tipo de respuesta innata inmune. En vertebrados, macrofagos residen en tejidos en todas partes del cuerpo y están  sobre todo abundantes en áreas donde las infecciones probablemente van a surgir, incluyendo los pulmones y los intestinos. Ellos están también  presentes en números grandes en tejidos conectadores, el hígado, y el bazo. Estas células duraderas patrullan los tejidos del cuerpo y están entre las primeras células para encontrar la invasión de microbios. La segunda familia principal de células fagociticas en vertebrados, los  neutrofilos, son células transientes, que son abundantes en la sangre, pero no están presentes en tejidos normales, sanos. Ellos rápidamente son reclutados a los sitios de infección tanto por macrofagos activados como por moléculas como peptidos que contienen  formylmethionine liberados por los microbios.

Los Macrofagos y neutrofilos muestran una variedad de los receptores de superficie de la  célula que les permiten reconocer y destruir a los  patogenos. Estos incluyen receptores de reconocimiento de modelo como TLRs. Además, ellos tienen receptores superficiales de la célula para la parte Fc de anticuerpos producidos por el sistema inmunológico adaptativo, así como para el componente C3b del complemento. Un Ligando uniendo  a cualquiera de estos receptores induce la polimerización de actina en el sitio de adhesión del  patógeno, causando la fagocitos y formando una vesícula llamada fagosoma. (Figura 11)Una vez que el patógeno ha sido fagocitado, el macrofago o neutrofilo sueltan un arsenal impresionante de armas para matarlo. El fagosoma es acidificado y se  fusiona con los  lisosomas, que contiene lisozima e  hidrolasas que pueden degradar las paredes de la  célula bacteriana  y proteínas. El lisosoma también contiene defensinas, que arreglan  aproximadamente el 15 % de la proteína total en los  neutrófilos. Además, el fagocito monta el complejo NADPH oxidasa  sobre la membrana fagosomal que cataliza la producción de una serie de compuestos sumamente tóxicos  a partir del oxígeno, incluyendo el superóxido (la O2-), hypochlorite (HOCl, el ingrediente activo en blanquear), el peróxido de hidrógeno,radicales  hydroxyl , y el óxido nítrico (NO). La producción de estos compuestos tóxicos es acompañada por un aumento del consumo  transiente de oxígeno por las células, llamada la explosión respiratoria. Mientras que macrófagos generalmente sobrevivirán a  este frenesí de matanza y seguirán patrullando tejidos para otro patogenos, neutrofilos por lo general mueren. Los Neutrófilos muertos es un componente principal del pus que se forma en heridas sumamente infectadas. El tinte verdoso distintivo de pus está provisto por  la abundancia en neutrofilos de una enzima que contiene cobre myeloperoxidase, que es uno de los componentes activos en la explosión respiratoria.

Si un patógeno es demasiado grande para ser satisfactoriamente fagocitado (si es un parásito grande como un nematode, por ejemplo), un grupo de macrophages, neutrophils, o eosinofilos  se juntará alrededor del invasor. Ellos secretarán su defensinas y otros productos lysosomales por exocytosis y también liberarán los productos tóxicos de la explosión respiratoria (Figura 11). Esta presa es generalmente suficiente para destruir el patógeno.

Muchos patogenos han desarrollado las estrategias que les permiten evitar ser  ingeridos  por fagocitos. Alguna cubierta en las bacterias gram positivasde poliosacáridos , o la cápsula, que no es reconocida por el complemento o ningún receptor de fagocito. Otros patogenos son  fagocitados , pero evitan ser muertos ,por ejemplo, el  Mycobacterium de  la tuberculosis previene la maduración del fagosoma y así sobrevive. Algunos  patogenos evitan el fagosoma completamente, y aún los otros secretan enzimas que detoxifican  los productos de la explosión respiratoria. Para tales astutos  patogenos , estas primeras líneas de defensa son insuficientes para limpiar la infección, y requieren que respuestas adaptativas  inmunes los contengan.

Macrófagos Activados Reclutan una célula fagocitica Adicional a los Sitios de Infección

Cuando un patógeno invade un tejido, este casi siempre obtiene una respuesta inflamatoria. Esta respuesta es caracterizada por el dolor, el enrojecimiento, el calor,  en el sitio de infección, todo causado por cambios de los vasos sanguíneos locales. Los vasos sanguíneos se dilatan y se hacen permeables al fluido y proteínas, conduciendo a la  hinchazón local y una acumulación de proteínas de la sangre que ayudan en la defensa, incluyendo los componentes de la cascada del complemento. Al mismo tiempo, las células endoteliales  que limitan  los vasos sanguíneos locales son estimuladas para expresar proteínas de adherencia de células  que facilita la adhesión  y salida de células sanguíneas blancas , incluyendo neutrofilos, linfocitos, y monocitos (los precursores de los  macrofagos).

La respuesta inflamatoria es mediada por una variedad de moléculas de señal . La activación de TLRS termina en la producción  de moléculas señal lipídicas  como prostaglandinas y de moléculas señal proteícas como las moléculas llamadas  citocinas ,todo lo cual contribuyen a la respuesta inflamatoria. La liberación de fragmentos proteoliticos  del complemento también  contribuyen. Algunas de las citocinas producidas por los macrófagos activados son quimioatrayentes y son llamadas quimocinas. Algunos de estos atraen neutrophils, que son las primeras células reclutadas en gran  número  al sitio de la infección . Los otros más tarde atraen monocytes y células dendriticas. Las células dendriticas  recogen informaciones de la invasión patogena y los llevan a ganglios  de la  linfa cercanos, donde ellos presentan las informaciones a linfocitos para ordenar las fuerzas del sistema inmunológico adaptativo.La citocinas provocan la fiebre .Una subida de temperatura del cuerpo. La fiebre ayuda al sistema inmunológico en la lucha contra la infección, ya que los  patogenos  crecen  mejor en temperaturas inferiores, mientras que respuestas adaptativas  inmunes están más potentes en temperaturas más altas.

Algunas moléculas señal proinflamatoria  estimulan las células endoteliales  para expresar proteínas que causan la coagulación de la sangre en pequeños vasoslocales. Así  ocluyendo estos vasos , se interrumpe el flujo de sangre , esta respuesta puede ayudar , impidiendo que  el patógeno ingrese en la corriente sanguínea y  se extienda la infección a otras partes del cuerpo.

Las mismas respuestas inflamatorias, sin embargo, que son  tan eficaz en el control de infecciones locales, pueden tener consecuencias desastrosas cuando ellas se producen  en una infección diseminada en la corriente sanguíneo, una condición llamada  sepsis . La liberación sistémica de moléculas señal proinflamatorias  en la sangre causan  la dilatación de vasos sanguíneos, la pérdida de volumen plasmatico , y en la  sangre  se produce una coagulación extendida , que es una condición a menudo fatal ,conocida como el choque séptico. Respuestas inflamatorias inadecuadas o demasiado intensas  también son asociadas con algunas condiciones crónicas, como el asma (Figura 12)Tal como con phagocytosis, algún patogenos han desarrollado mecanismos para o prevenir la respuesta inflamatoria o, en algunos casos, lo aprovechan para extender la infección. Muchos virus, por ejemplo, codifican a antagonistas potentes de las citocinas que bloquean los aspectos de la respuesta inflamatoria. Algunos de estos simplemente son formas modificadas  de los receptores  a citocinas, codificados por genes adquiridos por el genome viral desde el huésped. Ellos unen a las  citocinas con una alta  afinidad  y bloquean su actividad. Algunas bacterias, como la Salmonella, induce una respuesta inflamatoria en el intestino en el sitio inicial de infección, así reclutando macrophages y neutrophils el que ellos entonces invaden. De este modo, la bacteria engancha un paseo a otros tejidos en el cuerpo.

Celulas Infectado por virus Toma Medidas Drásticas para Prevenir Réplica Viral

El patógeno-inmunoestimulante asociado  sobre la superficie de la  bacteria y los parásitos que es tan importantes en la obtención de respuestas innatas inmunes no están generalmente  presentes sobre la superficie de virus.Las  Proteínas virales son construidas por los ribosomas de  la célula huésped , y las membranas  envolventes del virus están  compuestas de lípidos de la  célula huésped . La única molécula insólita asociada con virus es el ARN doble-hebra(stranded)  (dsRNA) que es un intermediario en el ciclo de vida de muchos virus. Las células del organismo huésped  pueden descubrir la presencia de dsRNA e iniciar un programa de respuestas drásticas en la tentativa de eliminarlo.

El programa ocurre en dos pasos. Primero, las células degradan el dsRNA en pequeños fragmentos  de aproximadamente  21-25 pares de nucleotide de  longitud. Estos fragmentos se unen  a cualquier ARN solo-stranded  (ssRNA) en la célula del huésped con la misma secuencia para cualquiera de los  fragmentos de dsRNA, conduciendo a la destrucción del ssRNA. Este dsRNA-dirigido a la destrucción del  ssRNA es la base de la técnica de interferencia de ARN (RNAi) que es usado por investigadores  para bloquear la expresión específica de genes. Segundo, el dsRNA induce a  la célula del huésped  a producir y secretar dos cytocinas---interferon IFN alfa e interferon IFN beta  (la IFN-B), que actúan ambos en una manera  autocrina sobre la célula infectada tanto como en una manera  paracrina sobre vecinos infectados. La unión  del interferón a sus receptores de superficie  de la  célula estimula la transcripción específica génica por la vía de señalización intracelular  Jak/STAT  (Figura 13), conduciendo a la activación de ribonucleasa latente, la que degrada inespecíficamente  ssRNA. Esto también conduce a la activación de una proteína kinasa que  phosphorylates e inactivates el factor de iniciación de síntesis de proteína eIF-2, cerrándose la mayor parte de la síntesis de proteína en la célula del huésped  lista para el combate. Al parecer,  destruyendo la mayor parte del ARN que  contiene y deteniendo transitoriamente  la mayor parte de la  síntesis de proteína, la célula inhibe la réplica viral sin matarse. En algunos casos, sin embargo, una célula infectada por un virus es persuadida por células sanguíneas  a destruirse para impedir que el virus continúe reproduciendose.

Células asesinas Naturales  Inducen a las Celulas Infectada por virus a Matarse

Otro camino en los  vertebrados que  ayuda al interferón a  defenderse  contra virus es  estimulando tanto respuestas innatas como adaptativas  celulares inmunes. El interferón realza la expresión de las proteínas de la clase I de  MHC, que presentan informaciones virales a los linfocitos  T citotoxicos  (Figura 14 ). Aquí, consideramos como el interferón realza la actividad de células naturales asesinas (NK células), que es la parte del sistema inmunológico innato. Como las células  T cytotoxic, células NK  destruyen las células infectadas por virus  induciendo a la célula infectada a a matarse  sufriendo apoptosis. A diferencia de células de T, sin embargo, NK células no expresan receptores antigeno-específico. ¿Cómo, entonces, ellos distinguen las  células infectadas por virus de células no infectadas?

NK células supervisan el nivel de proteínas de la clase I de  MHC, que son expresadas sobre la superficie de la mayoría de las células vertebradas. La presencia de los niveles altos de estas proteínas inhibe la actividad de matanza de células NK, para que las células NK con criterio selectivo maten células que expresan bajo nivel incluyendo tanto células viralmente infectadas como algunas células de cáncer (Figura 15 ). Muchos virus han desarrollado mecanismos para inhibir la expresión de clase I moléculas MHC sobre la superficie de las células que ellos infectan, para evitar la detección por la T cytotoxic lymphocytes. Adenovirus y el virus de immunodeficiencia humano, por ejemplo, codifican proteínas que bloquean la clase I transcripción MHC génica. El virus  herpes simplex  y cytomegalovirus bloquea el peptido translocador en la membrana ER que transporta peptides en proteasome desde el citosol a el lumen del ER; Tales peptides son requeridos para la clase I recién hecha de  proteínas MHC para reunirse en la membrana ER y ser transportados por el aparato Golgi a la superficie de célula (Figura 16). Cytomegalovirus causa la  retrotranslocación de las proteínas de la  clase I del  MHC desde  la membrana del ER hacia el interior del  cytosol, donde ellos rápidamente son degradados por proteasomas. Las proteínas codificadas por  otros virus previenen la entrega de proteínas de la clase I ensambladas del MHC desde el RER a el aparato de golgi , o del aparato Golgi a la membrana plasmatica . Evadiendo el reconocimiento por las células  T cytotoxic , sin embargo, un virus incurre en la ira de células NK. La producción local de IFN-A Y LA IFN-B activa la actividad de matanza de células NK y también aumenta la expresión de proteínas de la clase I  MHC en células ininfectadas. Las células infectadas por un virus que bloquea la expresión de la clase I  MHC así son expuestas y se convierten en las  víctimas de las células activadas NK. Así, esto es difícil o imposible para un virus ocultarse tanto de los sistemas inmunológicos innatos como de los adaptativos  simultáneamente.

Tanto las células NK como los linfocitos  T citotoxicos mataron células blanco infectadas  induciendolas a sufrir apoptosis antes de que el virus haya tenido una posibilidad para reproducirse. Esto no es sorprendente, entonces, que muchos virus han adquirido mecanismos para inhibir apoptosis, en particular al inicio de  la infección. La  apoptosis depende de una cascada proteolítica intracelular , la que la célula cytotoxica puede provocar por la activación de receptores de muerte de la superficie de la célula o  inyectando una enzima proteolytic en la célula blanco (Figura 17 ). Las Proteínas virales pueden interferir con los pasos iniciales en esta vía . En algunos casos, sin embargo, los virus codifican proteínas que actúan tarde en su ciclo de réplicación para inducir apoptosis en la célula huésped , así liberando la proggenie de el virus  que puede infectar a las células vecinas.

La batalla entre pathogenos y la defensa del huésped es  notablemente  equilibrada. Actualmente, la gente parece ganar una ventaja leve, usando medidas de saneamiento públicas, vacunas, y medicinas(drogas) para ayudar los esfuerzos de nuestros sistemas inmunológicos innatos y adaptativos . Sin embargo, enfermedades infecciosas y parásitas son todavía la causa principal de muerte por todo el mundo, y epidemias nuevas como el SIDA siguen surgiendo. La evolución rápida de patogenos y la variedad casi infinita de los caminos a través de los que  ellos pueden invadir el cuerpo humano y eludir respuestas inmunes nos prevendrá de alguna vez ganar la batalla completamente.


Las respuestas innatas inmunes son la primera línea de defensa contra la invasión de  patogenos. También requieren que ellos inicien respuestas específicas adaptativas  inmunes. Respuestas innatas inmunes confían en la capacidad del cuerpo de reconocer los rasgos conservados de patogenos que no están  presentes en el huésped no infectado. Estos incluyen muchos tipos de moléculas sobre superficies microbianas y el ARN doble-varado(stranded) de algunos virus. Muchas de estas moléculas patógenas específicas son reconocidas por proteínas de receptor Parecidas a un peaje, que son encontrados en plantas y en animales invertebrados y vertebrados. En vertebrados, moléculas microbianas superficiales también activan el complemento, un grupo de proteínas de la sangre que actúan juntos para destruir  la membrana del microorganismo blanco  para phagocytosis por macrophages y neutrophils, y producir una respuesta inflamatoria. Las células phagocytic usan una combinación de enzimas degradative, peptides antimicrobianos, y la especie reactiva al oxígeno  para matar los microorganismos invasores. Además, ellos liberan las moléculas señal que provocan una respuesta inflamatoria y comienzan a ordenar las fuerzas del sistema inmunológico adaptativo.Las células infectadas por virus producen interferon , que inducen una serie de respuestas de la célula para  inhibir la réplica viral y activar  las actividades de matanza de células naturales asesinas y la T cytotoxic lymphocytes.

© 2002 by Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walter.