ПАТОЛОГИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ ЧЕЛОВЕКА

В настоящее время известно 4 прионных заболевания: бо­лезнь Крейтцфельдта- Якоба (БКЯ), куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) и фатальная семейная инсомния (ФСИ). Основную массу прионных болезней состав­ляет БКЯ, чаще всего в виде спорадических случаев, в 10% слу­чаев БКЯ носит семейный характер. Наблюдается также ятрогенная форма БКЯ, которая, как и куру, манифестирует как инфекция в результате случайного заражения прионными бо­лезнями. СГШШ и ФСИ являются доминантно наследуемыми прионными болезнями, вызванные мутациями прионного гена.

За рубежом в последние годы значительно возросло число публикаций, в том числе и обоб­щающих, в которых на основании уже довольно большого числа наблюдений подробно описаны особенности изменений ЦНС при всех на сегодняшний день известных формах прионных за­болеваний, включая куру, БКЯ (спорадическую, наследствен­ную, ятрогенную формы и новый вариант), СГШШ и ФСИ.

При морфологическом исследовании мозга больных, погиб­ших от различных прионных болезней, выявлены черты их сход­ства и различия. Макроскопически выявляется снижение объема и массы головного мозга и уменьшение толщины (атрофия) его коры. Степень выраженности этих изменений тесно связана с продолжительностью жизни больных, однако может и не выяв­ляться каких-либо макроскопических изменений мозга. Хотя атрофия коры мозга является характерной находкой во многих случаях БКЯ, выраженность ее широко варьирует в пределах различных областей коры, в разных случаях. Характер корковой атрофии может быть связан с клиническими проявлениями заболевания. Так, в случаях корковой слепоты вы­является выраженная атрофия коры затылочных долей мозга.

Изредка масса мозга при БКЯ значительно уменьшена (ме­нее чем 1000 г), атрофия коры в таких случаях обычно сопро­вождается атрофией базальных ядер, таламуса и гипоталамуса. Избирательная атрофия таламуса харак­терна для ФСИ и может быть выявлена при макроскопическом исследовании мозга. Эти макроскопиче­ские изменения неспецифичны и могут наблюдаться при широ­ком круге других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, Пика, хорею Гентингтона и мультисистемную атрофию. Атрофия мозжечка может быть макроскопи­чески ярко выражена при некоторых прионных заболеваниях человека, особенно при куру и СГШШ, a также при ятрогенной БКЯ, развившейся у больных, которым проводилось лечение человеческим гормоном роста. В этих случаях атрофия коры большого мозга может отсутствовать. Дифференциальная диагностика должна прово­диться в первую очередь с различными формами спиноцеребеллярной дегенерации.

Для прионных болезней человека характерны следующие общие гистологические изменения: спонгиоформная дегенера­ция серого вещества головного мозга, атрофия и гибель нерв­ных клеток, астроцитарный глиоз, амилоидные бляшки, содер­жащие PrPSc. При различных формах прионных заболеваний эти изменения непостоянно присутствуют во всех отделах ЦНС и широко варьируют от случая к случаю и в пределах ЦНС в от­дельных случаях. Так, при БКЯ указанные изменения регист­рируются в коре большого мозга, базальных ядрах, таламусе, молекулярном слое коры мозжечка и верхней части ствола моз­га, причем амилоидные бляшки в спорадических случаях обнаруживаются в 5 - 10% случаев.

Существует широкий спектр морфологических изменений ЦНС (спонгиоз, гибель нейро­нов, астроцитоз и амилоидные бляшки) при прионных заболе­ваниях как в отношении их распространенности и тяжести, так и в отношении выявления и локализации в мозге. Оказалось, что при некоторых прионных заболеваниях, в частности при ФСИ, отсутствует такой кардинальный морфологический признак при­онных заболеваний, как спонгиоформная дегенерация серого ве­щества, а недавно появились сообщения о наследственных при­онных заболеваниях (так называемые атипичные прионные деменции), при которых отсутствуют все классические морфологические проявления БКЯ.

 

Болезнь Кройцфе́льдта — Я́коба, (синонимы: псевдосклероз спастический, синдром кортико-стриоспинальной дегенерации, трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия, коровье бешенство) — прогрессирующее дистрофическое заболевание коры большого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга. Считается основным проявлением губчатой энцефалопатии (прионная болезнь).

 

Заболевание было впервые описано в 1920 году Гансом Кройцфельдтом. Альфонс Якоб в 1921 году отметил сочетание при этом заболевании психических нарушений с симптомами поражения передних рогов спинного мозга, экстрапирамидной и пирамидной системы, и определил заболевание как спастический псевдосклероз или энцефалопатию с рассеяными очагами поражения ткани мозга. Шпильмейер предложил называть болезнь по имени авторов, впервые описавших её.[1]

Болезнь Крейцфельда — Якоба составляет около 85 % всех прионовых энцефалопатий человека, поражает людей всех национальностей и рас, мужчин и женщин, взрослых и детей. Отмечается некоторое преобладание частоты случаев болезни куру у женщин, что связывают с особенностями национальных традиций (ритуального каннибализма) аборигенов острова Новой Гвинеи, когда женщины поедают мозг умерших и получают высокую дозу PrPSс. Начало заболевания наступает, как правило, в среднем или позднем возрасте, в типичных случаях на пятом десятке жизни, но может возникнуть в любом возрасте. Так, возраст дебюта классической формы варьирует от 17 до 87 лет (средний возраст — 64 года), в то время как средний возраст новой формы значительно меньше и составляет 29 лет.

Формы болезни Крейтцфельдта — Якоба

Спонтанная — классическая (sCJD)

Болезнь обычно поражает людей в возрасте более 50 лет и проявляется с вероятностью 1-2 случая на миллион жителей. Вначале проявляется в форме кратких потерь памяти, изменениями настроения, потерей интереса к происходящему вокруг. Больной постепенно перестает осиливать и текущие действия, связанные с каждодневной жизнью. В конечной фазе наступает расстройство зрения, галлюцинации и расстройство речи (особенная медленная речь).

 

Основные характеристики:

около 40 % больных со спорадической формой имеют подострое течение с прогрессирующими когнитивными нарушениями, в 40 % случаев встречаются мозжечковые нарушения, в 20 % — их комбинация.

клиническая картина включает расстройства поведения, нарушения высших корковых функций, корковые нарушения зрения (вплоть до корковой слепоты), мозжечковую дисфункцию, сочетание пирамидной и экстрапирамидной симптоматики

эпилептические припадки — Практически у всех больных развиваются фокальные, в том числе миоклонус века, миоклонус губы и/или вторично-генерализованные миоклонические припадки, которые могут провоцироваться фоно- и фотостимуляцией, тактильным раздражением (прикосновением). У большинства больных во время ЭЭГ-исследования выявляются характерные периодические или псевдопериодические пароксизмы острых волн и/или спайков на общем замедленном низкоамплитудном фоне биоэлектрической активности головного мозга.

В терминальной стадии — глобальные выраженные когнитивные нарушения, летальный исход через 8 месяцев от дебюта заболевания.

Наследственная (fCJD)

Признаки и ход болезни подобны классической форме.

Ятрогенная (1CJD)

Признаки и ход болезни подобен классической форме.

Новый вариант (nvCJD)

 

Болезнь появилась впервые в 1995 году в Великобритании и от того момента от нее умерло не более 100 человек. Вероятнее всего, что они заразились мясными продуктами, содержащими бычьи прионы из мозга «бешеных коров». В отличие от «классической» формы болезнь поражает и молодых людей в возрасте около 20 лет. В первую очередь она проявляется в изменении личности. Люди теряют интерес к своему хобби, сторонятся и своих самых близких, поддаются депрессиям. Далее следует похудание, нарушение координации движений. Пациент неспособен сам о себе позаботиться, не соблюдает основные правила гигиены, не может без чужой помощи поесть. Повреждение мозга все больше и больше нарушает основные жизненные функции, и, наконец, пациент умирает. В отличие от классической формы при новом варианте болезни Кройцфельдта — Якоба отдалено наступление слабоумия, и пациент очень долго осознает свое ухудшающееся состояние.

 

Основные характеристики:

психические расстройства и сенсорные нарушения,

характерны глобальные когнитивные нарушения и атаксия.

описано несколько случаев заболевания, дебютировавшего с корковой слепоты (вариант Heidenhain).

эписиндром представлен также миоклоническими припадками.

мозжечковая симптоматика выявляется в 100 % случаев

Клиника

 

Клиническими критериями деменции при БКЯ являются:

быстро прогрессирующая — в течение 2 лет — («опустошающая») деменция с дезинтеграцией всех высших корковых функций; пирамидные нарушения (спастические парезы);

экстрапирамидные нарушения (хореоатетоз);

миоклонус;

атаксия, акинетический мутизм;

дизартрия;

эпилептические припадки;

зрительные нарушения (диплопия)

 

Стадии заболевания:

Продромальный период — симптомы неспецифичны и возникают примерно у 30 % больных. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения.

Инициальный период — для первых признаков заболевания обычно характерны зрительные нарушения, головные боли, головокружение, неустойчивость и парестезии. У основной части больных постепенно развивается, реже — острый или подострый дебют. В некоторых случаях, как при так называемых амиотрофических формах, неврологические знаки могут предшествовать началу деменции.

Развернутый период — обычно отмечается прогрессирующий спастический паралич конечностей с сопутствующими экстрапирамидными знаками, тремором, ригидностью и характерными движениями. В других случаях может отмечаться атаксия, падение зрения или мышечная фибрилляция и атрофия верхнего двигательного нейрона.

 

Для спорадической БКЯ характерны:

Терминальный период — тяжелая деменция вплоть до маразма. Все прионозы — быстро прогрессирующие заболевания. Течение может быть подострым, но обычно приводит к смерти не более чем через 1-2 года от момента четко очерченной клинической манифестации. Средняя длительность спорадической — около 8 месяцев. Длительность новой формы больше и достигает в среднем 16 месяцев. Средняя длительность наследственной формы — 26 месяцев, после чего наступает смерть.

Диагностика

 

БКЯ должна предполагаться во всех случаях деменций, которые прогрессируют быстро в течение месяцев или 1-2 лет и сопровождаются множественными неврологическими симптомами.

 

Определенная БКЯ:

Характерная неврологическая и морфологическая в том числе патолого-анатомическая и нейрорадиологическая симптоматика.

Протеазорезистентный PrР (по данным Western-блоттинга).

Выявление скрепи-ассоциированных фибрилл.

 

Вероятная БКЯ:

Прогрессирущая деменция.

Характерный ЭЭГ-паттерн (для спорадической БКЯ).

По крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:

миоклонус;

ухудшение зрения;

мозжечковая симптоматика;

пирамидные или экстрапирамидные симптомы;

акинетический мутизм.

 

Возможная БКЯ:

Прогрессирующая деменция.

Нетипичные изменения на ЭЭГ (или ЭЭГ провести невозможно).

По крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:

миоклонус;

ухудшение зрения;

мозжечковая симптоматика;

пирамидные или экстрапирамидные симптомы;

акинетический мутизм.

Продолжительность заболевания — менее 2 лет.

 

Из параклинических методов диагностики БКЯ наиболее информативными являются:

характерные данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (особенно на поздних стадиях развития заболевания) в виде билатеральных гиперинтенсивных сигналов на Т2-взвешенных изображениях (симптом «медовых сот»), преимущественно в области хвостатых ядер (в области головки), подушки главным образом таламуса; показано, что симптом «медовых сот» наиболее характерен для нвБКЯ; могут выявляться признаки атрофии коры больших полушарий и мозжечка;

позитронно-эмиссионая томография (Позитронно-эмиссионная томография) менее информативна, выявляются множественные зоны гипометаболизма глюкозы на уровне подкорковых ядер и коры больших полушарий и полушарий мозжечка;

для спорадической БКЯ характерно выявление на ЭЭГ трехфазной активности, ранняя пароксизмальная активность обычно диагностируется через 12 нед и более от дебюта спорадической БКЯ (у 80-88 % больных); фокальная, билатеральная и генерализованная миоклоническая пароксизмальная активность диагностируется в 15, 53 и 100 % случаев при продромальной, начальной и терминальной стадиях БКЯ соответственно; могут регистрироваться различные виды периодической пароксизмальной активности: двухфазные или трехфазные периодические комплексы, возникающие каждые 1-2 с; периодические комплексы с мультифазной конфигурацией; периодические полиспайковые разряды. ЭЭГ-паттерн «вспышка-подавление» характерен для терминальной стадии заболевания с явлениями декортикации;

для новой формы выше описанные изменения ЭЭГ не характерны, ЭЭГ-паттерн может значимо не меняться по сравнению с возрастной нормой;

результаты тестирования когнитивных функций (например, менее 24 баллов по краткой шкале MMSE;

анализ ликвора (люмбальная пункция должна проводиться во всех случаях заболевания), учитываются давление ликвора, уровень сахара, цитоз, наличие бактериальных и вирусных культур, криптококкового антигена и др.; может быть небольшое повышение уровня белка (но не более 100 мг/дл); важным диагностическим критерием является уровень маркера в ликворе — чувствительность и специфичность этого теста превышает 90 %;

если диагноз неясен, то возможно проведение прижизненной биопсии мозга (при наличии информированного согласия со стороны родственников или опекунов в случае недееспособности пациента);

морфологическое и гистологическое исследование тканей головного мозга (коры, подкорковых ядер) при аутопсии (посмертная диагностика).

Лечение

 

Этиотропной терапии нет. Проводится симптоматическое лечение. При выявлении БКЯ необходимо отменить все лекарственные препараты, которые могут негативно влиять на мнестические функции и поведение пациента. Множество потенциальных терапевтических вмешательств при БКЯ остаются в настоящее время на уровне дискуссии. Традиционные противовирусные средства, такие как амантадин, интерфероны, пассивная иммунизация и вакцинация человека и животных, оказались неэффективными.

 

Среди лекарств положительно влияющих на процесс:

Брефелдин А, разрушая аппарат Гольджи, препятствует синтезу PrPSc в инфицированной культуре клеток.

Блокаторы кальциевых каналов, в частности NMDA-рецепторов, способствуют более длительному выживанию инфицированных нейрональных культур.

 

Фатальная семейная бессонница

Фатальная семейная бессонница (англ. Fatal familial insomnia, FFI) — редкое неизлечимое наследственное (доминантно-наследуемое прионное) заболевание, при котором больной умирает от бессонницы. Известно всего 40 семей, поражённых этой болезнью.

 

История открытия заболевания, этиология и патогенез

 

Болезнь открыта итальянским доктором Игнацио Ройтером в 1979 году, наблюдавшего смерть от бессонницы двух родственниц жены. В архивах психиатрической клиники Сан-Серволо Ройтер сумел обнаружить истории болезни других членов семьи с похожей клинической картиной. Когда ещё один родственник жены заболел в 1984, ход болезни документировался, а после смерти мозг его был отправлен в США для дальнейших исследований.

 

В конце 1990-х, удалось идентифицировать мутацию, ответственную за болезнь. Оказалось, что в кодоне 178 гена PRNP, находящегося в 20-й хромосоме, аспарагин заменён на аспарагиновую кислоту. В результате форма белковой молекулы изменяется, и она превращается в прион. Под действием приона другие, нормальные белковые молекулы тоже превращаются в прионы.

 

Это приводит к накоплению амилоидных бляшек в таламусе, отделе мозга, отвечающем за сон. В начале амилоидные бляшки вызывают бессонницу, потом ещё более серьёзные проблемы, и, наконец, смерть.

 

Поскольку болезнь передаётся доминантным аллелем, если ни один из родителей не заболел, все их дети будут здоровыми. Если один из родителей заболел (причём из его родителей заболел только один), дети заболеют с вероятностью 50 %. (Исключение составляют мутации, но они крайне редки.)

Клиническая картина

 

Болезнь начинается в возрасте от 30 до 60 лет, в среднем в 50. Болезнь продолжается от 7 до 36 месяцев, после чего больной умирает.

 

Выделяют 4 стадии развития болезни.

Пациент страдает от всё более тяжёлой бессонницы, панических атак и фобий. Эта стадия длится в среднем 4 месяца.

Панические атаки становятся серьёзной проблемой, и к ним присоединяются галлюцинации. Эта стадия длится в среднем 5 месяцев.

Полная неспособность спать, сопровождаемая быстрой потерей веса. Эта стадия длится в среднем 3 месяца.

Пациент перестаёт говорить и не реагирует на окружающее. Это последняя стадия болезни, длящаяся в среднем 6 месяцев, после чего пациент умирает.

Лечение

 

Лечения нет. Снотворные не помогают. Основным направлением исследований является генная терапия.

 

Ку́ру — болезнь, встречающаяся почти исключительно в высокогорных районах Новой Гвинеи у аборигенов племени форе, впервые обнаружена в начале XX века.

История

 

Болезнь была подробно описана в 1957 г. австралийским врачом Зигасом и американцем словако-венгерского происхождения Карлтоном Гайдучеком.

 

Слово «куру» на языке племени форе имеет два значения — «дрожь» и «порча». Члены племени форе верили, что болезнь является результатом сглаза чужим шаманом.

 

Куру — наиболее типичный пример трансмиссивных прионовых заболеваний человека — губкообразных энцефалопатий. Именно при изучении куру сформировалась концепция трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека.

Клиника

 

Болезнь распространялась через ритуальный каннибализм. С искоренением каннибализма куру практически исчезла. Однако, всё ещё появляются отдельные случаи, потому что инкубационный период может длиться более 30 лет.

 

Главными признаками заболевания являются сильная дрожь и порывистые движения головой, иногда сопровождаемые улыбкой, подобная той, которая появляется у больных столбняком (risus sardonicus). Это, однако, не является типичным признаком. Обозначение «смеющаяся смерть» для куру находится на совести создателей заголовков газетных статей. Члены племени форе так о болезни никогда не говорят.

 

В начальной стадии болезнь проявляется головокружением и усталостью. Потом добавляется головная боль, судороги и, в конце концов, типичная дрожь. В течение нескольких месяцев ткани головного мозга деградируют, превращаясь в губчатую массу. Заболевание характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервных клеток центральной нервной системы, особенно в той области головного мозга, которая контролирует осуществляемые человеком телодвижения. В результате происходит нарушение контроля мышечных движений и развивается тремор туловища, конечностей и головы. Это заболевание встречается преимущественно у женщин и детей и считается неизлечимым — через 9-12 месяцев оно заканчивается смертельным исходом.

Иммунитет

В 2009 году американские учёные сделали неожиданное открытие: Некоторые члены племени форе, благодаря появившемуся у них в сравнительно недавнем времени новому полиморфизму гена PRNP, имеют врождённый иммунитет к Куру.[1] Результаты своих исследований они опубликовали в журнале The New England Journal of Medicine.[2]

 

Синдром Герстманна — Штройслера — Шейнкера

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (Gerstmann-Straussler-Scheinker) — болезнь, впервые описанная в 1936, вызвана повреждением гена для прионового протеина и прогрессирует очень медленно. У пациентов расстроена координация движения, и вдобавок пациенты поражены тяжелым слабоумием. Этот синдром встречается у лиц в 40-50 лет и характеризуется, главным образом, мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации, прогрессирующей деменцией на протяжении от 6 до 10 лет (средняя продолжительность болезни составляет 59,5 месяцев), после чего наступает смерть. Инкубационный период длится от 5 до 30 лет.

 


Comments