Профилактика и лечение инсульта при фибрилляции предсердий



Антитромботическая терапия в профилактике и лечении инсульта

у пациентов с фибрилляцией предсердий


Фибрилляция предсердий (ФП) существенно повышает риск ишемического инсульта, наиболее высок риск у пациентов, перенесших ишемический инсульт/транзиторную ишемическую атаку. Он составляет около 10% в год [2].

Инсульт может развиться как у пациентов с невыявленной ранее ФП, так и у лиц, получающих адекватную профилактику в связи с установленным заболеванием.

Согласно доказательным данным, варфарин значительно эффективнее чем аспирин для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), в случаях если риск инсульта превышает 10% в год [26]. Использование препарата снижает риск почти на две трети, в то время, как приём аспирина только на четверть (22%).

Назначение варфарина для вторичной профилактики инсульта также сопровождается более выраженным снижением риска, по сравнению с аспирином: 3% против 7%, соответственно, у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку, 4% против 11% у пациентов, перенесших ишемический инсульт [11].

У пациентов с ФП, принимающих варфарин с поддержанием целевых уровней МНО (2,0-3,0), отмечена также меньшая инсультов с развитием грубых функциональных нарушений (отношение шансов 1.9 [95% ДИ 1.1–3.4]) или смерти (отношение рисков смерти в течение 30 дней 3.4 [95% ДИ 1.1–10.1]) [12]. При этом риск экстракраниальных и интракраниальных кровоизлияний при приёме варфарина не существенно отличается от подобных показателей при приёме аспирина [27].

Антикоагулянтная терапия более эффективна у пожилых пациентов (Класс I) [17] и у пациентов с хронической болезнью почек (Класс I). Однако, у всех пациентов с ХБП, принимающих варфарин, отмечается повышенный риск кровотечения [10].

Оценка риска инсульта и выбор антикоагулянта проводятся с использованием шкалы CHADS2 или её модификации - CHA2DS2-VASc.

Таблица 1 Соответствие риска инсульта оценкам по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc [8]

Баллы

Частота ишемического инсульта (% в год) без поправок на возможный приём аспирина


CHADS2 

(максимально 6 баллов)

CHA2DS2-VASc 

(максимально 9 баллов)

0

0.6%

0.2%

1

3.0%

0.6%

2

4.2%

2.2%

3

7.1%

3.2%

4

11.1%

4.8%

5

12.5%

7.2%

6

13.0%

9.7%

7

-

11.2%

8

-

10.8%

9

-

12.2%


Таблица 2 Шкала HAS-BLED*

Критерии

Баллы

Гипертензия (САД >160 мм рт.ст. )

1

Нарушенная функция почек (гемодиализ, состояние после трансплантации, креатинин > 200 мкмоль/л) (1 балл)

1

Нарушенная функция печени (цирроз печени, билирубин > 2 верхних границ нормы, АЛТ, АСТ или ЩФ > 3 верхних границ нормы (1 балл)

1

Инсульт в анамнезе

1

Значимое кровотечение в анамнезе или склонность к кровотечениям

1

Лабильное МНО

1

Пожилой возраст (более 65)

1

Лекарства, предрасполагающие к развитию кровотечения: антитромбоцитарные препараты и НПВС (1 балл)

1

Алкоголь 8 стандартных порций спиртного в неделю (1 балл)

1

Высокий риск значимого кровотечения — оценка 3 баллов - не является противопоказанием к ее назначению варфарина, но требует более тщательного наблюдения за пациентами.


Комбинация клопидогрела с аспирином уступает варфарину по эффективности профилактики инсульта, однако, её приём сопровождается меньшей частотой внутричерепных кровоизлияний. Дополнительно назначение клопидогрела к терапии аспирином снижает риск инсульта, но при этом возрастает риск значимого кровотечения. Апиксабан более эффективен, чем аспирин для профилактики инсульта, при сходном риске геморрагических осложнений.

У пациентов с неклапанной формой ФП, новые оральные антикоагулянты (НОАК) дабигатран (Прадакса®) - интигибор тромбина, ривароксабан (Ксарелто®) и апиксабан (Элвикс®) - ингибиторы фактора свёртывания Ха, вероятно, обладают не меньшей эффективностью для снижения риска инсульта, чем варфарин, при этом их приём сопровождается меньшим риском внутричерепных кровоизлияний.

Они обладают более широким, чем варфарин, терапевтическим диапазоном и не вступают во множественные лекарственные взаимодействия с лекарственными препаратами и продуктами питания. Последнее вносит важный вклад в качество жизни пациентов, которым, нет необходимости соблюдать жёсткие ограничения в диете [16]..

Преимуществом НОАК является отсутствие необходимости контроля лабораторных показателей, что уменьшает затраты времени на лечение и тревожность пациентов по поводу возможного развития нежелательных явлений [23].

Несмотря на это, к настоящему времени не сформировалось общепринятого мнения в пользу варфарина или НОАК [32].

Назначение дабигатрана, вероятно, более эффективно для снижения риска инсульта или системной эмболии (150мг х 2 раза в день, относительный риск [ОР] 0.66; относительное снижение риска 34%) по сравнению с назначением варфарина. Приём дабигатрана в дозе 150мг х 2 раза в день и варфарина (МНО 2.0–3.0) сопровождаются сходным риском геморрагических осложнений, но при приёме дабигатрана отмечается меньший риск развития внутричерепных кровоизлияний (дабигатран по сравнению с варфарином, относительное снижение риска 40% [95% ДИ 27%–60%]) (Класс I). Однако, приём дабигатрана в дозе 150мг х 2 раза в день сопровождается более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений (1.51% в год по сравнению с 1.02% в год) [5].

Распространённым нежелательным явлением при приёме дабигатрана является диспепсия, частота которой составляет от 12 до 33% [22].В исследовании RE-LY, для участия в котором было рандомизировано 18,113 пациентов с ФП, которые получали дабигатран или варфарин, нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, не связанные с кровотечением (например, диспепсия, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальный рефлюкс), у лиц, получавших дабигатран, развивались в два раза чаще, чем при приёме варфарина (16.9 против 9.4%; относительный риск 1.81; 95% доверительный интервал 1.66-1.97) [4]. Диспепсия может ограничивать приём дабигатрана у отдельных пациентов.

Апиксабан 5мг х 2 раза в день более эффективен, чем варфарин у пациентов с неклапанной формой ФП и умеренным риском эмболических осложнений (относительное снижение риска 20.3% [95% ДИ 4.8%–33.3%]). Преимущество апиксабана связано со снижением риска геморрагических осложнений (включая внутричерепные кровоизлияния) и снижением смертности (Класс I), в то время, как, влияние препарата на снижение риска системной и церебральной эмболии во всех группах пациентов в целом не превосходит эффект варфарина. ()

Желудочно-кишечные кровотечения при приёме ривароксабана возникают чаще, чем при приёме варфарина, например, кровотечения, которые приводят к снижение уровня гемоглобина > 20г/л или требуют гемотрансфузии (2.8% в год при приёме ривароксабана и 2.3% в год при приёме варфарина). При приёме апиксабана частота желудочно-кишечного кровотечения была незначительно ниже (0.76% в год) чем при приёме варфарина (0.86% в год). Таким образом, пациентам с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, требующим назначения антикоагулянтов, показано назначение апиксабана [24].

Пациентам, принимающим варфарин, с достижением целевых значений МНО, клиническое состояние которых стабильно, не рекомендуется перевод на новые оральные антикоагулянты.

Рисунок 2 Относительное снижение риска различных исходов у пациентов с неклапанной ФП, получающих различные схемы антитромботической терапии по сравнению с варфарином или его производными




Лечение инсульта у пациентов, принимающих новые оральные антикоагулянты

Ежегодно, у 1,0-2,0% пациентов с ФП и 0,1-0,2% пациентов с венозной тромбоэмболией, получающих новые оральные антикоагулянты, (дабигатран, ривароксабан или апиксабан) ожидается развитие острого ишемического инсульта. Кроме того, 0,2-0,5% лиц с фибрилляцией предсердий, которые получают один из новых оральных антикоагулянтов, развивается внутричерепное кровоизлияние.

Тактика в отношении антикоагулянтов при инсульте


Варфарин

НОАК

Тромболитическая терапия (при отстутствии других противопоказаний)


При МНО < 1,8

Противопоказана в течение 48 часов с момента последнего приёма препарата

Начало приёма антикоагулянтов после инсульта

После инсульта с формированием очага инфаркта малых (до 1/3 бассейна СМА) и средних (1/3-2/3 бассейна СМА) размеров

Через 24 часа

Через 48 часов

После инсульта с формированием крупного очага инфаркта (>2/3 бассейна СМА) и/или в сочетании с неконтроллируемой гипертензией

Через 2 недели, до развития адекватного антикоагулянтного действия — приём аспирина


Альтернативный подход: Правило 1-3-6-12 дня — возобновление приёма антикоагулянтов пациентами с транзиторными ишемическими атаками через 1 день, с небольшими инфарктами мозга без функционально значимых нарушений — через 3 дня, с инсультами средней величины — через 6 дней, с обширными инфарктами, вовлекающими большие части сосудистых бассейнов — не ранее 2-х (или даже 3-х) недель.

Развитие инсульта на фоне приёма антикоагулянтов


Продолжить приём с поддержанием целевого значения МНО 2,5-3,5

Продолжить приём НОАК, предпочтителен Дабигатран 110 мг х 2 раза в день ввиду более низкого риска геморрагического инсульта/внутричерепных кровоизлияний, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, значимых кровотечений [17]

Геморрагический инсульт (геморрагическая трансформация ишемического инсульта) на фоне приёма антикоагулянтов


Возможно возобновление приёма варфарина не ранее 2-х недель после развития кровоизлияния.

Решение принимается индивидуально для каждого пациента, учитывается соотношение риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений

Не рекомендуется назначение НОАК ввиду небольшого клинического опыта использования этих препаратов, особенно в отдельных группах пациентов (деменция, злокачественные новообразования, соматические заболевания)


Получены единичные сообщения об успешном выполнении тромболизиса и тромбоэкстрации у пациентов, принимающих ривароксабан.


Лечение геморрагических осложнений

При развитии геморрагических осложнений на фоне лечения варфарином используются препараты витамина К, как внутривенно, так и внутрь. Возможно использование свежезамороженной плазмы, концентратов протромбинового комплекса (продукты крови, содержащиеми 4 витамин К-зависимых фактора свертывания (II, VII, IX и X)) и рекомбинантного фактора свёртывания VIIa [1,3].

При кровотечениях у пациентов, принимающих НОАК, в специальных исследованиях не изучалась и основана на единичных клинических наблюдениях. В условиях отсутствия данных клинических исследований, при развитии внутримозговых кровоизлияний на фоне лечения НОАК, рекомендуется лечение концентратом протромбинового комплекса [25].

Ввиду относительно короткого времени полувыведения НОАК (8-15 часов у всех препаратов), антикоагулянтное действие быстро уменьшается после пропуска приёма дозы, что делает лечение кровотечений, вызванных этой группой препаратов более лёгкой задачей. Используются препараты, рекомендованные для лечения геморрагических осложнений приёма варфарина.

В экспериментальных исследованиях изучены антидоты для прямых и непрямых ингибиторов фактора свертывания Ха (r-Antidote, PRT064445) [14], дабигатрана (aDabi-Fab) [21]

Таблица 5 Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП [20]

Общие рекомендации

Класс

Уровень

Антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоэмболии рекомендована всем пациентам с ФП, за исключением пациентов (как мужского, так и женского пола) с низким риском (возраст <65 лет, у которых ФП является единственным фактором риска) и пациентов с противопоказаниями к приёму антикоагулянтов

I

A

Пациентам, перенесшим криптогенный инсульт, без установленной ФП, показано проведение обследования для установления ФП, предпочтительно, суточный мониторинг ЭКГ по Холтеру. Более длительный мониторинг повышает вероятность выявления нарушений сердечного ритма.


С

Выбор антитромботической терапии должен учитывать абсолютный риск инсульта/тромбоэмболии и кровотечения, а также пользу для каждого клинического случая

I

A

Для оценки риска инсульта у пациентов с неклапанной ФП рекомендуется пользоваться шкалой CHA2DS2-VASc

I

A

При оценке 0 по шкале CHA2DS2-VASc (т.е. пациенты в возрасте <65 лет, у которых ФП является единственным фактором риска инсульта) с низким риском инсульта без других предрасполагающих состояний, терапия антикоагулянтами не показана.

I

В

У пациентов с оценкой по CHA2DS2-VASc 1, рассматривается возможность назначения пероральных антикоагулянтов, при этом учитываются риск развития кровотечения и пожелания пациента:

адекватная доза антагонистов витамина К (МНО 2–3); или

прямой ингибитор тромбина (дабигатран); или

пероральные ингибиторы Xa фактора свёртывания (например, ривароксабан, апиксабан)

комбинация Трифлузала 600мг (антиагрегант - не доступен в России) и аценокумарола (МНО 1,25-2,0) (пациенты с умеренным риском инсульта)

IIa

A

У пациентов с оценкой по CHA2DS2-VASc ≥2, при отсутствии противопоказаний рекомендуется терапия пероральными антикоагулянтами:

адекватная доза антагонистов витамина К (МНО 2–3); или

прямой ингибитор тромбина (дабигатран); или

пероральные ингибиторы Xa фактора свёртывания (например, ривароксабан, апиксабан)

I

A

Женщины в возрасте <65 лет, у которых единственным фактором риска является ФП (но, по причине возраста оценка по шкале CHA2DS2-VASc составляет 1), относятся к группе низкого риска и им не требуется назначения антитромботической терапии.

IIa

В

Если пациенты отказываются от приёма каких либо пероральных антикоагулянтов (антагонистов витамина К или НОАК), необходимо рассмотреть возможность назначения антитромбоцитарной терапии с использованием комбинации аспирина 75-100мг с клопидогрелом 75мг в день (при низком риске кровотечения) или, что менее эффективно, аспирин 75–325мг в сутки.

IIa

В

При невозможности приёма антагонистов витамина K в адекватной дозе (МНО 2–3), когда рекомендовано назначение НОАК, в связи с трудностями в обеспечении терапевтического действия антикоагулянтов, развития нежелательных явлений приёма антагонистов витамина К, или невозможности обеспечить адекватный мониторинг МНО, рекомендуется назначение одного из НОАК:

прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или

перорального ингибитора фактора Xa (например, ривароксабан, апиксабан)

I

В

При наличии показаний к назначению пероральных антикоагулянтов, назначение одного из НПАК, либо прямого ингибитора тромбина (дабигатрана), либо перорального ингибитора фактора Xa (например, ривароксабан, апиксабан) предпочтительнее, чем назначение антагониста витамина К в адекватной дозе (МНО 2–3) у большинства пациентов с неклапанной ФП, в связи с преобладанием пользы от клинического использования над риском.

IIa

A

Приём комбинации аспирина в низкой дозе и антагонистов витамина К, вероятно, повышает риск геморрагических осложнений. Нет достаточных доказательных данных в пользу преимущества комбинации в снижении риска инсульта и других тромбоэмболических осложнений

II

А

Рекомендации по приёму новых оральных антикоагулянтов

При назначении дабигатрана, у большинства пациентов доза 150 мг два раза в день предпочтительнее, чем 110 мг два раза в день, назначение последней рекомендуется:

у пожилых пациентов ≥ 80 лет

одновременное назначение препаратов, вступающих во взаимодействие (например, верапамила)

высокий риск кровотечения (оценка по шкале HAS-BLED ≥3)

почечная недостаточность 3 степени (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).

IIa

В

При выборе ривароксабана, у большинства пациентов предпочтительна доза 20 мг один раз в день, а не 15 мг один раз в день; последняя показана пациентам:

с высоким риском кровотечения (оценка по шкале HAS-BLED ≥3)

с почечной недостаточностью 3 степени (клиренс креатинина 15–50 мл/мин).


IIa


С

Лечение каким либо непрямым антикоагулянтом (НПАК) требует оценки функции почек (клиренс креатинина) — исходно и в динамике — ежегодно, а у пациентов с умеренными признаками почечной недостаточности чаще - 2–3 раза в год.

IIa

В

Назначение НПАК (дабигатрана, ривароксабана и апиксабана) не рекомендуется пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин — в Канаде или <15 мл/мин и проведение гемодиализа в США)

III

A


Сравнительная фармакоэкономическая эффективность варфарина и НОАК



Выполнена оценка стоимости приёма варфарина и НОАК в экспериментальных исследованиях (ARISTOTLE, RE-LY, ROCKET-AF): эффекта от снижения частоты инсультов и осложнений. Установлено, что различия результатов зависят от риска инсульта, поскольку расходы на лечение таких больных являются наиболее высокими по сравнению с другими сосудистыми и геморрагическими осложнениями (инфаркт миокарда, кровотечения, тромбоэмболии).

У пациентов с умеренным (CHADS2 = 2 балла) и высоким (CHADS2 ≥3 балла) риском инсульта была показана сходная общая стоимость лечения варфарином и апиксабаном (без учёта расходов на контроль эффективности варфарина).

Фармакоэкономическая эффективность дабигатрана и ривароксабана, в-целом, не лучше, чем у варфарина.

Клинические исследования, сравнивающие эффективность и безопасность различных новых оральных антикоагулянтов не проводились, и, вероятно, не будут проводится в ближайшем будущем, поскольку их результаты могут повредить производителям отдельных препаратов [16].


Список литературы

    1. Концентраты протромбинового комплекса в терапии коагулопатий негемофильного генеза (обзор литературы). Д.б.н. М.А. Чарная, к.м.н. Ю.А. Морозов, Анестезиология и кардиреанимация, 2, 2012, с.104-108
    2. American Academy of Neurology. Practice parameter: stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1998; 51:671–673. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart
    3. Bershad EM, Suarez JI. Prothrombin complex concentrates for oral anticoagulant therapy-related intracranial hemorrhage: a review of the literature. Neurocrit Care. 2010;12(3):403–413.
    4. Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, Ezekowitz M, Formella S, Reilly PA, Aisenberg J, Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Mar;11(3):246-52.e1-5. Epub 2012 Oct 24. Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke), ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J 2001;22:1852–1923, 2001
    5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151
    6. Deitelzweig S1, Amin A, Jing Y, Makenbaeva D, Wiederkehr D, Lin J, Graham J., Medical Costs of Oral Anticoagulants vs Warfarin for Atrial Fibrillation Patients with Different Stroke Risks. Cardiol Ther. 2013 Dec;2(2):165-70. doi: 10.1007/s40119-013-0020-5. Epub 2013 Aug 17.
    7. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary Hein Heidbuchel, Peter Verhamme, Marco Alings, Matthias Antz, Werner Hacke, Jonas Oldgren, Peter Sinnaeve, A. John Camm, and Paulus Kirchho. European Society of Cardiology, 2013
    8. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012; 33:1500.
    9. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.
    10. Hart RG, Pearce LA, Asinger RW, Herzog CA. Warfarin in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2599–2604. Eikelboom JW, Connolly SJ, Gao P, et al. Stroke risk and efficacy of apixaban in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429–435.
    11. Hart RG, Pearce LA, Koudstaal PJ, Transient ischemic attacks in patients with atrial fibrillation: implications for secondary prevention: the European Atrial Fibrillation Trial and Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III trial. Stroke. 2004;35(4):948.
    12. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019–1026.
    13. Kimura S, Ogata T, Fukae J, Okawa M, Higashi T, Iwaasa M, Inoue T, Tsuboi Y. Revascularization for Acute Ischemic Stroke is Safe for Rivaroxaban Users. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014 Aug 20. pii: S1052-3057(14)00254-7. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.05.015. [Epub ahead of print]
    14. Laulicht B, Bakhru S, Lee C, et al. Small Molecule Antidote for Anticoagulants. Los Angeles: AHA; 2012. [Accessed April 24, 2014]. Available from: http://www.perosphere.com/content/presentations/documents/Perosphere_ISTH_Talk.pdf.
    15. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, et al; FFAACS (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spon- tané) Investigators. Anticoagulant (fluindione)-aspirin combination in patients with high-risk atrial fibrillation: a randomized trial. Cerebrovasc Dis 2001;12:245–252.
    16. Mani H, Lindhoff-Last E., New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness.Drug Des Devel Ther. 2014 Jun 17;8:789-98. doi: 10.2147/DDDT.S45644. eCollection 2014.
    17. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370: 493–503.
    18. Rasmussen LH1, Larsen TB, Graungaard T, Skjøth F, Lip GY.
    19. Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs for stroke prevention in atrial fibrillation: indirect comparison analysis.
    20. BMJ. 2012 Nov 5;345:e7097. doi: 10.1136/bmj.e7097.
    21. Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor-Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation Gregory Y. H. Lip , MD ; Robby Nieuwlaat , PhD ; Ron Pisters , MD ; Deirdre A. Lane , PhD and Harry J. G. M. Crijns , MD, CHEST/137/2/ February, 2010)
    22. Rhythm Association. Authors/Task Force Members: A. John Camm (Chairperson) (UK), Gregory Y.H. Lip (UK), Raffaele De Caterina (Italy), Irene Savelieva (UK), Dan Atar (Norway), Stefan H. Hohnloser (Germany), Gerhard Hindricks (Germany), Paulus Kirchhof (UK), European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 с дополнениями по Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Antonio Culebras, Steven R. Messé, Seemant Chaturvedi, et al. Neurology 2014;82;716-724 DOI 10.1212/WNL.0000000000000145 This information is current as of February 24, 2014 (курсивом)
    23. Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood. 2013;121(18):3554–3562.
    24. Schulman S, Shortt B, Robinson M, Eikelboom JW. Adherence to anticoagulant treatment with dabigatran in a real-world setting. J Thromb Haemost. 2013 Jul;11(7):1295-9., Cheng JW, Vu H, Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for the management of thromboembolic disorders. Clin Ther. 2012 Apr;34(4):766-87. Epub 2012 Mar 22., Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L, RE-LY Steering Committee and Investigators, Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139.
    25. Silva de Assis MC, Nascimento Cruz L, Zuchinali P, Rohde LE, Rejane Rabelo E. Does treatment guided by vitamin K in the diet alter the quality of life of anticoagulated patients? Nutr Hosp. 2012;27(4):1328–1333.
    26. Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Antonio Culebras, Steven R. Messé, Seemant Chaturvedi, et al. Neurology 2014;82;716-724 DOI 10.1212/WNL.0000000000000145 This information is current as of February 24, 2014
    27. Veltkamp R, Horstmann S., Treatment of Intracerebral Hemorrhage Associated with New Oral Anticoagulant Use: The Neurologist's View. Clin Lab Med. 2014 Sep;34(3):587-594. doi: 10.1016/j.cll.2014.06.007. Epub 2014 Jul 29.
    28. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, Laupacis A, Connolly S, Petersen P, Koudstaal PJ, Chang Y, Hellemons B, Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA. 2002;288(19):2441.
    29. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC).
    30. http://athero.ru/AF_risk-assessment_1.pdf
    31. http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines_focused_update_atrial_fib_ft.pdf
    32. http://www.mdcalc.com/chads2-score-for-atrial-fibrillation-stroke-risk/
    33. http://www.mdcalc.com/cha2ds2-vasc-score-for-atrial-fibrillation-stroke-risk/
    34. http://www.northderbyshireccg.nhs.uk/assets/Clinical_Guidelines_/Cardiovascular/Antrial_Fibrillation_guideline_for_NOAC%20_for_precention_of-stroke_August_2012%20updated%20nov%2012.pdf
    35. http://www.rmj.ru/articles_7266.htm
    36. http://www.uptodate.com/contents/anticoagulation-with-direct-thrombin-inhibitors-and-factor-xa-inhibitors


*Представление шкалы отличается от оригинального (приводится вариант для онлайн-версии)



Comments