Yourdasmine ALI DAOUD - Développement d’un modèle plomb (Pb) pharmacocinétique basé sur la physiologie de la femme enceinte et son fœtus (p-PBPK)

Oral presentation

Abstract:

Contexte

Le plomb est un contaminant environnemental pour lequel plusieurs études épidémiologiques ont montré une association entre l’exposition prénatale et des effets neurodéveloppementaux chez les jeunes enfants. L’exposition prénatale est généralement caractérisée par une mesure de la concentration dans le cordon ombilical lors de l’accouchement ou dans le sang maternel au cours de la grossesse. Nous proposons de développer un modèle pharmacocinétique physiologique du plomb pour la période prénatale (p-PBPK) afin de prédire les doses internes dans les tissus cibles chez le fœtus.

Méthodes

Un modèle PBPK du plomb a été modifié pour intégrer les changements physiologiques observés chez la mère pendant la grossesse ainsi que le développement fœtal. Deux processus ont été estimés par inférence bayésienne : la résorption osseuse et le transfert placentaire entre la mère et le fœtus. Les données utilisées pour l’estimation sont, respectivement, l’évolution de la plombémie maternelle observée au cours de la grossesse, et des mesures de concentrations dans le sang maternel et dans le sang de cordon chez des paires mère-nouveau-né. Le modèle a ensuite été évalué.

Résultats

Le modèle calibré permet de reproduire la plombémie chez la femme enceinte lors de la grossesse, c’est-à-dire une diminution lors du premier trimestre, sous l’effet de l’augmentation du volume de distribution, et une augmentation du fait de la résorption de l’os qui libère du plomb dans le sang maternel. Le modèle prédit l’exposition interne fœtale avec des variations dues à son développement et sa croissance. À la naissance, le ratio entre la concentration dans le sang fœtal et la concentration dans le sang maternel est d’environ 0,8, comme observé lors d’études de biosurveillance.

Conclusions

Le modèle p-PBPK du plomb intègre les connaissances actuelles qui impactent sa cinétique pendant la grossesse. Il peut être utilisé pour prédire les expositions prénatales et ainsi palier aux manques de données.

Mots-clés

Modélisation PBPK, plomb, résorption osseuse, transfert placentaire, exposition, MCMC, Inférence bayésienne.

Florence ZEMAN- Projet NEUROPHYTO : Evaluation des effets sur le neurodéveloppement de l’exposition prénatale et postnatale aux produits phytopharmaceutiques

Oral presentation

Abstract:

Les périodes prénatale et néonatale constituent des fenêtres de sensibilité particulières vis-à-vis des contaminants chimiques de l’environnement. Un nombre croissant d’études épidémiologiques et toxicologiques suggère que l’exposition aux pesticides pendant ces périodes pourrait impacter la santé des enfants à la naissance ainsi que leur développement, avec des retentissements possibles tout au long de la vie.

Le projet NEUROPHYTO a comme premier objectif de décrire l’exposition de 200 enfants de la cohorte nationale Elfe à une large gamme de produits phytosanitaires, allant de la période in utero aux 3 ans et demi grâce aux dosages de biomarqueurs d’exposition dans les urines et dans les cheveux.
Une évaluation de l’exposition interne notamment au niveau de tissus cibles tels que le cerveau sera réalisée grâce à des modèles toxicocinétiques à fondement physiologique pour la petite enfance.
Une fois ces profils de doses internes établis pour les enfants, deux grands volets seront mis en œuvre afin de développer les connaissances sur les liens entre expositions et effets sur le neurodéveloppement.

Un premier volet sera consacré à la mise en œuvre d’une approche épidémiologique basée sur l’étude des données sur le développement neuropsychologique et moteur des enfants de la cohorte Elfe.
Le second volet sera dédié à l’amélioration des connaissances mécanistiques sur les liens entre l’exposition aux produits phytosanitaires et l’apparition de troubles neurodéveloppementaux, via des méthodologies innovantes. Des modèles computationnels seront développés et de nouveaux ‘adverse outcome pathways’ (AOPs) seront proposés.
Ce projet permettra d’appuyer les politiques publiques en apportant des éléments ciblés sur les fenêtres de sensibilité pré- et post-natales ainsi qu’une analyse des valeurs toxicologiques de référence existantes incluant la proposition de valeurs dédiées à l’évaluation des risques d’effets neurodéveloppementaux chez les enfants.

Mots-clés

Neurodéveloppement, produits phytosanitaires, exposition prénatale et postnatale

Abstract:

Contexte

La grossesse représente une période particulière de vulnérabilité vis-à-vis de l’exposition aux substances chimiques pour la mère ainsi que pour le fœtus en développement. Comme la population générale, les femmes enceintes sont exposées à des polluants qui peuvent affecter leur santé mais aussi celle de leur fœtus. Des répercussions de ces expositions in utero sur le développement des enfants à plus long terme sont de plus en plus mises en évidence (concept des origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD)). Les pyréthrinoïdes (PYR) font partie des pesticides les plus utilisés en France avec une exposition via l’alimentation et l’environnement domestique. Plusieurs études ont pu mettre en évidence des associations entre une exposition in utero aux pyréthrinoïdes et des troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant. Afin d’estimer des concentrations internes (maternelles et fœtales), des modèles toxicocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) et appliqué à la grossesse peuvent être élaborés.

Méthodes

Un modèle PBPK générique, développé sous MCSim® et intégrant la grossesse a été appliqué à trois pyréthrinoïdes (perméthrine, cyperméthrine, deltaméthrine). Le modèle est constitué de 23 compartiments maternels et 19 compartiments fœtaux, et a été validé grâce à des données de la littérature. Il intègre 4 métabolites urinaires (certains communs entre les pyréthrinoïdes parents étudiés) et le transfert transplacentaire de ces substances.

Résultats

Ce modèle p-PBPK a permis de déterminer l’exposition fœtale aux pyréthrinoïdes (notamment au niveau du sang, du foie et du cerveau) tout au long de la grossesse à partir des mesures de données d’exposition de la population française. Les concentrations en PYR dans le sang fœtal sont 10 fois inférieures à celles retrouvées dans le sang maternel. Dans le cerveau fœtal, on observe que les PYR s’éliminent au bout de 360h post-exposition. Enfin on observe que le PYR le plus présent dans le san fœtal (la deltaméthrine) n’est pas le même que celui le plus présent dans le cerveau fœtal (la cis-perméthrine).

Conclusions

Les premiers résultats montrent l’importance des modèles toxicocinétiques afin de prédire les expositions in utero et notamment au niveau du tissu cible de l’action toxique, le cerveau fœtal. Ce modèle sera ensuite utilisé dans un contexte de dosimétrie inverse afin de prédire l’exposition maternelle aux PYR d’après les données de biosurveillance maternelles de la cohorte Elfe (Étude longitudinale depuis l’enfance). Il permettra aussi d’estimer les concentrations internes fœtales en PYR (sang et cerveau) pour chacun des enfants de la cohorte Elfe. Ce travail s’inscrit dans le projet NEUROPHYTO.

Mots-clés

Exposition prénatale ; modélisation toxicocinétique basé sur la physiologie ; PBPK ; grossesse ; toxicocinétique ; pyréthrinoïdes