Trifolium pratense / Rode klaver

Rode klaver in de menopauze. Maurice Godefridi

Klaver is bij iedereen bekend als voer voor vee. Dat hoop ik tenminste. In mijn jeugd werd het tussen het graan gezaaid als groenbemester, als grondbedekker en als voedsel voor de dieren. Een plant met een veelzijdige functie dus. Nu, met de ontdekking in de plant van fyto-oestrogenen krijgt de klaver er een geneeskrachtige functie bij. Te gebruiken als voedingssupplement in de vrouwelijke menopauze.

Naamgeving / etymologie
De plant werd waarschijnlijk in de 16de eeuw in de Nederlanden ingevoerd. Het werd al snel een belangrijk landbouwgewas. Niet verwonderlijk, een plant die in een tijd zonder kunstmest, met zijn rhizobium bacteriën op de wortels zelf een stikstoffabriekje is, konden de boeren toen goed gebruiken. Daarbij was het ook een eiwitrijke voeding voor de dieren. Volgens de meest absurde vorm van signatuurleer, zou de V-vorm op het blad, voer voor vee betekenen. Veel dialectische namen verwijzen ten andere naar zijn voedingsgebruik: koeiebloem, paardeklaver en schapebloem.

Het woord klaver, klever, clafre, clover duidt mogelijk op het kleverige vocht van de plant. De officiële naam Trifolium, drie bladeren, verwijst naar de drie blaadjes aan de stengel en pratense, betekent wei of akker, zijn vanzelfsprekende groeiplaats. Ook Dodoens in de 16de eeuw heeft het al over ‘beemdclaveren’.
Hoe belangrijk de klaver was, wordt nog eens onderstreept, door de klaververordeningen die er vroeger waren. Zo moest tegen de tijd dat de pacht zou aflopen, het land opgeleverd worden bezaaid met klaver. Er waren ook speciale werktuigen, zoals de klaverruiters om het hooi op te drogen en de klaverrake, een tien tanden brede houten hark om het gewas te oogsten.

Geschiedenis als geneeskruid
Het is zeker nooit een veel gebruikte medicinale plant geweest. Al wordt hij reeds vermeld in het CruydBoeck van Dodoens ‘tegen scherpe, stekende pijnen in de darmen of getrokken in olie om bloedzweren en dergelijke gezwellen te laten rijpen’. Opvallender, zeker in het licht van het hedendaags gebruik, is zijn bewering dat klaverthee witte vloed kan stelpen.
Als je lang genoeg zoekt, vind je Rode klaver toch weer vermeld bij een resem van aandoeningen. Dat is ook het vervelende aan de vele, onkritische literatuur, die eindeloze opsommingen geven van wonderbaarlijke werkingen. Zo vermeldt Broeder Aloysius de rode klaver tegen chronische hoest, longzweren, koliek, witten vloed, ongeregelde menstruatie en astma. En tegen oogontstekingen zouden de gekookte bloemen lauwwarm als kompres werkzaam zijn.

Blankaart is dan blijkbaar kritischer of minder op de hoogte. Hij schrijft in 1698 dat ‘dit gewas in de geneeskunde niet werd gebruikt, maar alleenig gezaaid om de paarden, hoornbeesten en schapen tot voedsel te dienen’. Al voegt hij er aan toe ‘men kan het echter gebruiken op hete gezwellen en in tijd van nood om te eten’. Veel voedingswaarde, eiwitten en mineralen bevat de rode klaver zeker wel.

Hedendaags gebruik: Menopauze.
Rode klaver wordt nu, in de vorm van extracten, voornamelijk gebruikt om de symptomen van de menopauze te verlichten. De hormonale inhoudstoffen zijn vooral de isoflavonen formononitine en daidzine die in de darmflora omgezet kunnen worden in equol, een stof met een sterk oestrogeen effect. Afhankelijk van de mate van omzetting zullen de effecten dan ook verschillen van persoon tot persoon.

We kunnen ook rode klaverthee drinken, al is er weinig ervaring met deze bereidingswijze. We moeten dan de klaverbloemen tijdens de vroege bloei plukken, drogen en er samen met vrouwenmantel en salie thee mee maken. Ook een aftreksel op alcohol is te proberen, voor 100 cc alcohol van 30 tot 45% heb je 20 gr verse bloemen nodig, die je 1 week laat trekken. Dan uitzeven en 2 x daags 20 druppels inwendig gebruiken, dat kan eventueel in een kopje saliethee. Te gebruiken bij overgangsklachten zoals te sterke transpiratie en opvliegers.

Rode klaver is dus te gebruiken in de overgang, al zijn er andere planten zoals Cimicifuga en Vitex, die sterker werken en wetenschappelijk ook beter onderbouwd zijn.

Bereidingswijzen en dosering
  • De aangeraden dosis voor menopauzale klachten bedraagt het equivalent van 40mg isoflavonen /dag
  • Gewoon voor de gezondheid de thee drinken:  2 tot 10 weken maximum, enkele koppen thee per dag.
  • Een aftreksel (1 theelepel per kop gekookt water)  van rode klaverbloemetjes helpt mogelijk ook bij bronchitis, heesheid,  irriterende hoest en kunnen helpen bij opvliegers en andere overgangsklachten, evenals bij prostaatvergroting. Ook kan het helpen bij pijn in de borsten tijdens de menstruatie.
  • In Rusland werd dit kruid veel gebruikt tegen astma.  
  • Kompressen en baden, maar ook inwendig thee ervan drinken, helpt mogelijk bij huidinfecties, eczema, psoriasis en ook bij huidkanker. Mondbaden helpen bij ontstekingen in de mondholte en bij keelontsteking: er mee gorgelen.  Je kunt bij psoriasis en huidkanker misschien nog het beste een zalf maken: kook de rode klaver en doe het in reuzel.
  • Kankerremmend: Onderzoek met proefdieren heeft aangetoond dat rode klaver de groei van vele soorten kankers afremt, bron: http://www.fitplein.nl/items/supplementen/overgang.php
  • Thee van de gedroogde plant helpt dan dus wel bij vruchtbaarheidsproblemen en daarnaast ook bij de menopauze en problemen met de hartvaten en het kan botontkalking voorkomen of helpen te verminderen. (Osteoporose) (zie onder andere deze site: http://www.isoflavones.info/nl/rode-klaver.php)
  • Een aftreksel van de stengel helpt bij diarree en spijsverteringsstoornissen.  Zes theelepels gedroogde stengel met 2 kopjes kokend water overgieten en 10 min. laten trekken met een deksel erop. Dan zeven en over de dag verdeeld in kleine teugjes drinken.
  • Gestandaardiseerd klaver extract, bij menopauzale klachten: 500 mg (met 40 mg fyto-oestrogene isoflavonen) /dag; bij ernstige klachten 1000 mg (met 80 mg isoflavonen)
  • Extract, gestandaardiseerd om 4% totaal flavonoïden en isoflavonoïden te bevatten
  • Tinctuur: bij eczeem en psoriasis: 3x /dag 15 à 25 dr.
  • Poeder: 2 g /dag voor de aanvoer van 40 mg isoflavonen /dag
  • Vloeibaar extract (1:1 in 25% alcohol): 30 à 60 dr, 2 à 3x /dag of 3,5 ml /dag
Mogelijke toch vooral theoretische bijwerkingen
  • Rode Klaver bevat cumarine (= bloedverdunnend) , als je al bloedverdunners gebruikt, dan geen rode klaver gebruiken.  
  • Rode klaver bevat oestrogeen en dient daarom ook  niet gebruikt te worden bij endometriose,
  • Bij de aangegeven doses zijn doorgaans geen neveneffecten te vrezen. In zeldzame gevallen kan er hoofdpijn, misselijkheid, spierpijn en huiduitslag. Best geen grote hoeveelheid rauwe klaver eten!!
  • De correcte verwerking van het kruid is zeer belangrijk: bij een slecht drogingsproces met fermentatie, ontstaat dicumarol, dat sterk stollingswerend werkt en bij overmaat uiterst giftig is (inwendige bloedingen, het antidoot is dan vitamine K).
  • Bij een voorgeschiedenis van bloedingen (maag-darmen) enkel op voorschrift van een arts gebruiken.
  • Geen zieke rode klaver gebruiken; die kunnen giftige indolizidine-alkaloïden bevatten ("slaframine")
Mogelijke maar toch vooral theoretische interacties
  • mogelijke interactie met bloedverdunnende medicatie zoals warfarine, aspirine, NSAID'S (ontstekingsremmers als ibuprofen) 
  • door de aanwezigheid van fyto-oestrogenen zijn er ook interacties mogelijk met geneesmiddelen met een hormonale werking (anti-conceptiva, hormonale substitutiepreparaten)
  • door het diuretisch effect kan kruid de electrolytenbalans in het lichaam verstoren==> opletten bij het gebruik van medicatie tegen hartritmestoornissen (anti-aritmica), hartglycosiden (digoxine), lithium, K-drijvende diuretica (thiaziden, lisdiuretica) en K-sparende diuretica (spironolactone, triamterene), theophyllinederivaten (anti-astma medicatie en bronchodilatatoren)
  • mogelijk bestaat er een interactie met planten die eveneens een fyto-oestrogene werking hebben zoals Cimicifuga Racemosa (zilverkaars), Glycine Max (soja), Salvia Officinalis (salie), Salvia Sclarea (scharlei), Humulus Lupulus (hop)...
  • dezelfde mogelijke interactie bestaat ook samen met planten die een bloedverdunnend effect hebben zoals Ginkgo Biloba, Zingiber off. (gember), Vaccinium Myrtillus (blauwe bosbes), Panax Ginseng (Ginseng), Capsicum annuum var. annuum (cayennepeper), Uncaria Tomentosa (katsklauw)...
  • het kruid kan ook een leverenzym cytochroom P 450 3A4 inhiberen waardoor gelijktijdige inname van bepaalde geneesmiddelen (bvb ketoconazole, fexofenadine, triazolam, HIV-medicatie) moet vermeden worden. Cytochroom P450 3A4 (afgekort CYP3A4) is een lid van de cytochroom P450 enzymfamilie. Het is het belangrijkste enzym dat lichaamsvreemde stoffen in het lichaam omzet. De lever bevat het meeste van dit enzym. Heel veel toegediende geneesmiddelen worden door dit enzym omgezet.
Meer verhalen en geschiedenis
Rond 700 v.Chr. zou rode klaver al als cultuurgewas gekweekt zijn door de Meden, in het hoogland van het huidige Iran.
Vanwege zijn belang voor het vee beschouwden de oude Grieken, Romeinen en Kelten de rode klaver als heilig. In de Keltische cultuur was de rode klaver ook nog het symbool voor bekoorlijkheid en vruchtbaarheid. Met de kerstening werd de plant verbonden aan de Heilige Drie-eenheid vanwege zijn drie bladeren. Het klavertje drie had de vorm van een kruis en men geloofde in het algemeen dat dit een teken was van perfecte eenheid.
Plinius raadde rode klaver in wijn aan bij stenen in de urinewegen; de wortel ervan bij waterzucht.

St. Patrick werd in 387 als 'Maewyn Succat' geboren in Schotland. Op zijn 16e werd hij ontvoerd door piraten en verkocht als slaaf. Hij kreeg religieuze visioenen en putte kracht uit het geloof, ontsnapte, reisde naar Frankrijk en werd priester. Op zijn 60e keerde hij terug naar Ierland om daar het Christendom te verspreiden en volgens de legende wist St.Patrick alle slangen uit Ierland te verjagen. Ze kropen naar zee en verdronken.
St.Patrick overleed op 17 maart 460 en wordt vaak afgebeeld in bisschoppelijk gewaad met slangen en een klaverblad (shamrock) aan zijn voeten. De symboliek is duidelijk. De slang, symbool van het heidendom werd verdreven. Ierland was gered van het heidendom. Vanaf de zevende eeuw wordt hij op 17 maart herdacht door de Ieren - waar ook ter wereld - met een groot feest ("St.Patrick's Day") en het drieklaverblad is symbool van Ierland geworden.

Hildegard von Bingen (12de eeuw) prees het verder ook aan tegen staar. Tenslotte schijnen kompressen van rode klaver te helpen bij voetschimmel. In wijn gekookt raadde ze het aan bij blaasstenen. Dodoens zag er een middel in tegen witte vloed bij vrouwen (zie hoger)

Later zien we klaverbladeren ook in de vormgeving van vensters van gotische kerken veelvuldig terug. Rode klaver stond ook model voor de klaver in het kaartspel.
In de Middeleeuwen werd de plant gezien als een talisman die het kwade zou weren. Het gewone driebladerige klavertje bracht al geluk, voorspoed en gezondheid. Het dragen van driebladige klaver zou bescherming geven, en gedragen op de rechterborst gaf het succes. Een klavertje vier, nog veel zeldzamer werd gezien als een nog krachtigere talisman.
Vandaag nog brengt een klavertje met vier blaadjes geluk, of het nu met geld is, in het spel of in de liefde. Het klavertje vier werd ook gebruikt als 'naloopkruid'. Een vrouw moest proberen het klavertje vier stiekem in de schoen van de gewenste man te stoppen. Hij zou dan een niet te stuiten drang krijgen om haar te volgen. Wel moest ze dan binnen vier dagen zijn liefde voor zich zien te winnen. Minder kieskeurige vrouwen konden volstaan met een klavertje vier boven de deur te hangen. De eerste man die binnenkomt is de toekomstige echtgenoot. Van een vijfbladerig klavertje dacht men dat het door heksen gedragen werd om hen speciale krachten te geven, en een tweebladig klavertje gaf een jonge vrouw de kracht om haar toekomstige echtgenoot in haar dromen alvast te zien.  Daardoor werd het klavertje ook wel geassocieerd met deemoedig wachtende liefde, zowel aardse als goddelijke liefde, en het plantje komt dan ook in veel middeleeuwse minneliederen voor.

Wetenschappelijk onderzoek

Atkinson C, Compston JE, Day NE, et al. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004;79(2):326-333.
Atkinson C, Warren RM, Sala E, et al. Red-clover-derived isoflavones and mammographic breast density: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial [ISRCTN42940165]. Breast Cancer Res 2004;6(3):R170-R179.
Baber RJ, Templeman C, Morton T, et al. Randomized placebo-controlled trial of an isoflavone supplement and menopausal symptoms in women. Climacteric 1999;2:85-92.
Beck V, Unterrieder E, Krenn L, et al. Comparison of hormonal activity (estrogen, androgen and progestin) of standardized plant extracts for large scale use in hormone replacement therapy. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;84(2-3):259-268.
Coon JT, Pittler MH, Ernst E. Trifolium pratense isoflavones in the treatment of menopausal hot flushes: a systematic review and meta-analysis. Phytomedicine 2007 Feb;14(2-3):153-9.
Howes J, Waring M, Huang L, et al. Long-term pharmacokinetics of an extract of isoflavones from red clover (Trifolium pratense). J Altern Complement Med 2002;8(2):135-142.
Howes JB, Sullivan D, Lai N, et al. The effects of dietary supplementation with isoflavones from red clover on the lipoprotein profiles of post menopausal women with mild to moderate hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2000;152(1):143-147.
Howes JB, Tran D, Brillante D, et al. Effects of dietary supplementation with isoflavones from red clover on ambulatory blood pressure and endothelial function in postmenopausal type 2 diabetes. Diabetes Obes.Metab 2003;5(5):325-332.
Nelson HD, Vesco KK, Haney E, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006 May 3;295(17):2057-71.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 7-17-2002;288(3):321-333.
Rotem C, Kaplan B. Phyto-Female Complex for the relief of hot flushes, night sweats and quality of sleep: randomized, controlled, double-blind pilot study. Gynecol Endocrinol 2007 Feb;23(2):117-22.
Teede HJ, McGrath BP, DeSilva L, et al. Isoflavones reduce arterial stiffness: a placebo-controlled study in men and postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 6-1-2003;23(6):1066-1071.
Tempfer CB, Bentz EK, Leodolter S, et al. Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertil Steril 2007 Jun;87(6):1243-9.
Tice JA, Ettinger B, Ensrud K, et al. Phytoestrogen supplements for the treatment of hot flashes: the Isoflavone Clover Extract (ICE) Study: a randomized controlled trial. JAMA 7-9-2003;290(2):207-214.


Studie naar rode-klaverextract

J.A. Tice et al. publiceerden in JAMA (www.jama.com) van 9 juli 2003 een studie naar het effect van rode klaver-extract op opvliegers tijdens de menopauze. Nu de reguliere hormoontherapie meer en meer wordt verlaten omdat deze een verhoogd risico op kanker en cardiovasculaire aandoeningen geeft is de belangstelling voor fyto-oestrogenen sterk gegroeid (zie ook de rubriek abstracts). Maar een zinvolle toepassing hiervan is een complexe zaak, zoals reeds bleek op het NVF congres over de overgang (najaar 2000). In dit geval werden twee rode-klaverextracten (gestandaardiseerd op 82, respectievelijk 57 mg isoflavonen per dag) met elkaar en met een placebo vergeleken. De studie duurde 12 weken (voorafgegaan door twee weken placebogebruik in alle groepen) en er werd door 246 vrouwen aan deelgenomen. De gemeten levenskwaliteit en de gerapporteerde bijwerkingen verschilden niet per groep. Het aantal opvliegers per dag verminderde significant in alle drie de groepen (41 %, resp. 34% in de 82, resp. 57 mg groep en 36% in de placebogroep). De verschillen tussen de behandelgroepen waren in dit opzicht niet significant. Echter in de groep met het 82 mg product kwam de verbetering significant eerder tot stand dan bij de andere twee groepen. De auteurs concludeerden ondanks deze resultaten dat het gebruik van dit preparaat geen klinisch relevante verbetering opleverde. Verschillende subgroepen werden geanalyseerd en het leek erop dat wat zwaardere vrouwen meer baat hadden bij de fyto-oestrogenen dan lichtere vrouwen. Dit was een onverwacht fenomeen waarvoor de auteurs geen verklaring konden geven.

De fabrikant van een wereldwijd bekend en veel gebruikt voedingssupplement met rode-klaverextract reageert met de tegenwerping dat deze studieresultaten afwijken van eerdere studieresultaten. Als voorbeeld worden enkele studies aangehaald, waarin een vergelijkbare reductie van opvliegers werd bereikt van meer dan 40% (44-48,5%), die wel significant was ten opzichte van de placebo. Gesteld wordt dat er in het hierboven besproken onderzoek van Tice et al. sprake is van een ongewoon hoog placebo-effect, hetgeen het beeld vertekent. In de andere studies werd meestal een placebo-effect van 15-20% gezien. Uitgezocht zou moeten worden wat de oorzaak is van het uitzonderlijk hoge placebo-effect. Aldus een commentaar van de fabrikant.


Red clover benefit research 
The benefit of red clover for reducing severity of hot flashes is hotly debated in the scientific community with some studies showing benefits whereas others have not shown this herb to be effective.

Hot flashes
To investigate the benefit of a red clover isoflavone dietary supplement Promensil versus placebo on the change in hot flush frequency in postmenopausal women, a randomized, double blind, placebo-controlled trial was done at Vrije University Medical Center in Amsterdam, The Netherlands. Women with more than 12 months without periods and experiencing more than five flushes per day were enrolled. All received placebo tablets for 4 weeks and were subsequently randomized to either placebo or 80 mg isoflavones from red clover for a further 12 weeks. Improvement was measured by the decrease in number of hot flushes per day. During the first 4 weeks of placebo the frequency of hot flushes decreased by 16%. During the subsequent double blind phase, a further, statistically significant decrease of 44% was seen in the red clover isoflavone group, whereas no further reduction occurred within the placebo group. 
   Dr. Sahelian says: In this study, treatment with 80 mg red clover isoflavones per day resulted in a significant reduction in hot flushes from baseline. Since long-term hormone replacement with Premarin and synthetic progestins now appears to increase the risk for cancer, heart disease and blood clots, more women are searching for herbal alternatives to treating menopausal and postmenopausal symptoms. The research with red clover is still early and not all studies have shown that it reduces hot flashes in any significant way, but it does seem to have a mild effect.

Anxiety and depression
A study investigated the effects of isoflavones from red clover extracts on anxiety and depressive symptoms. Researchers recruited postmenopausal women aged 40 and over. The women were randomly administered 80 mg twice daily of red clover isoflavones or a placebo for 90 days. Then the medication was crossed over and taken for another 90 days. Women in the red clover extract group experienced a significant reduction in anxiety and depressive symptoms while the women in the placebo group experienced only minimal reductions. Red clover isoflavones were effective in reducing anxiety and depressive symptoms. Lipovac M, Chedraui P, Gruenhut C, et al. Improvement of postmenopausal depressive and anxiety symptoms after treatment with isoflavones derived from red clover extracts. Maturitas. Mar2010;

Benefit of red clover herb for blood pressure and bone density
Red clover may also benefit bone density and reduce blood pressure. One study shows red clover has an effect on lowering cholesterol although not all studies have been consistent in this regard. Red clover has been shown in lab studies to reduce the risk for prostate cancer.

Red clover and cholesterol, blood lipids
Effect of Trifolium pratense-derived isoflavones on the lipid profile of postmenopausal women with increased body mass index. Gynecol Endocrinol. 2008. 
We determined the effect of red clover derived isoflavone supplementation on the lipid profile of postmenopausal women with increased body mass index (BMI). Sixty postmenopausal women aged 40 years and older, HT non-users, were randomly assigned to one of two groups: either two capsules of 80 mg red clover isoflavones daily for a 90-day period or placebo. After a 7-day washout period, medication was crossed-over for another 90 days. Total cholesterol (TC), triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and lipoprotein A (LpA) levels were assessed at baseline, 90 and 180 days. Women were divided into two groups: those with increased BMI (>or=25 kg/m(2)) and those with BMI < 25 kg/m(2). Red clover isoflavone supplementation had a positive effect on the lipid profile of women with increased BMI, evidenced by a significant decrease in TC, LDL-C and LpA levels. Isoflavones derived from red clover are an attractive alternative therapeutic option for high-risk populations such as postmenopausal women with increased BMI and abnormal lipid profile.

What is the opinion of the medical establishment?
The field of hormone or herbal therapy during or after menopause is very complicated and there is no consensus within the medical community regarding the role of red clover or other options for long term therapy. The medical community seems to be shifting its viewpoint on hormone replacement. It appears that most traditional doctors now prefer using low doses of hormones for a brief period of time to treat menopausal symptoms, but prefer not to continue hormone replacement therapy indefinitely as in the past. There is no agreement in the medical community regarding the role of natural herbs as a treatment for menopause symptoms.

Review of red clover benefit
It is difficult to know for sure what role red clover plays in the treatment of menopausal symptoms. It appears that red clover has a weak effect and certainly not as noticeable as estrogen therapy. But, red clover does not have the major safety concerns of estrogen and some women may find red clover extract supplement use to be of benefit.

Availability
You can find red clover as a tea, red clover whole herb, and red clover extract. Red clover is also found combined with black cohosh and other herbs in many herbal formulas for menopause. Herbal ingredient suppliers sell various red clover extract concentrations including red clover 2.5 percent isoflavones and 8 percent isoflavones; Extract 8% /1% Isoflavone / Biochanin A and B.

Composition
Red clover supplements are used to treat symptoms of menopause because of their high content of the mildly estrogenic isoflavones which are daidzein, genistein, formononetin, and biochanin A.

Mechanism of action
Red clover extract acts on the mu-opiate receptor and the delta-opiate receptor. Therefore, red clover extracts act at the level of opiate receptors. Given the essential role of the opioid system in regulating temperature, mood, and hormonal levels and actions, this may explain in part the beneficial effect of red clover in reducing menopausal symptoms. There are other ways that red clover extracts act in the human body and further research will offer more explanations.


Red Clover Research studies
The effect of red clover isoflavones on menopausal symptoms, lipids and vaginal cytology in menopausal women: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Gynecology Endocrinol. 2005. Foundation for Health and Well Being in the Climacteric 'FUCLIM', Guayaquil, Ecuador.
The unexpected results of the Women's Health Initiative study have decreased the use of conventional hormone therapy, changing physicians' and patients' attitudes towards hormone therapy and increasing their interest in alternative options. The present study aimed to evaluate the effect of isoflavones contained in red clover extracts (Trifolium pratense) on menopausal symptoms, lipids and vaginal cytology in menopausal women. Sixty postmenopausal women aged &gt;40 years, non-users of hormone therapy, with Kupperman index score 15, were double-blindly randomized to receive either a commercially available red clover isoflavone supplement (80 mg/day) or placebo for 90 days. Subsequently, after a 7-day washout period, subjects switched to receive the opposite treatment for a further 90 days. Results. There was no significant effect on body mass index, weight or blood pressure after either treatment phase. Red clover isoflavone supplementation significantly decreased the rate of menopausal symptoms and had a positive effect on vaginal cytology as expressed by improvement in karyopyknotic cornification and basal cell maturation indices. Mean total cholesterol, low-density lipoprotein-cholesterol and triglyceride levels also decreased; however, only the latter was significantly lower compared with placebo. Compared with placebo, red clover isoflavone supplementation in postmenopausal women significantly decreased menopausal symptoms and had a positive effect on vaginal cytology and triglyceride levels.

Comparison of the in vitro estrogenic activities of compounds from hops (Humulus lupulus) and red clover (Trifolium pratense).
J Agric Food Chem. 2005. Department of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, UIC/NIH Center for Botanical Dietary Supplements Research, College of Pharmacy, University of Illinois, Chicago, Illinois 
Because the prevailing form of hormone replacement therapy is associated with the development of cancer in breast and endometrial tissues, alternatives are needed for the management of menopausal symptoms. Formulations of Trifolium pratense L. (red clover) are being used to alleviate menopause-associated hot flashes but have shown mixed results in clinical trials. The strobiles of Humulus lupulusL. (hops) have been reported to contain the prenylflavanone, 8-prenylnaringenin (8-PN), as the most estrogenic constituent. Extracts of hops and red clover and their individual constituents including 8-PN, 6-prenylnaringenin (6-PN), isoxanthohumol (IX), and xanthohumol (XN) from hops and daidzein, formononetin, biochanin A, and genistein from red clover were compared using a variety of in vitro estrogenic assays. On the basis of these data, hops and red clover could be attractive for the development as herbal dietary supplements to alleviate menopause-associated symptoms.

Phytoestrogens derived from red clover: An alternative to estrogen replacement therapy? J Steroid Biochem Mol Biol. 2005. 
The benefits of plant extracts from soy and red clover as alternatives to conventional hormone replacement therapy (HRT) have been debated in the past. Here, an attempt has been made to summarize the biochemical and pharmacological data in the light of clinical aspects. Red clover and soy extracts contain isoflavones, which have a high affinity to estrogen receptor alpha (ERalpha), estrogen receptor beta (ERbeta), progesterone receptor (PR) and androgen receptor (AR). The higher affinity to ERbeta compared to ERalpha has been used as an explanation why red clover extracts function as food additives to treat menopausal disorders and may reduce risk of breast cancer. Biochemical analysis shows that these representatives of phytoestrogens have multiple actions beside selective estrogen receptor modulator (SERM)-activity. They act as selective estrogen enzyme modulators (SEEMs), have antioxidant activity and interact with transcription factors such as NF-kappaB. Furthermore, it is indicated that they have protective effects on osteoporosis and the cardiovascular system. Currently 40-50mg of isoflavones (biochanin A, daidzein, formononetin and genistein) are recommended as daily dose. This recommendation is based on the daily intake of phytoestrogens in a traditional Japanese diet.

Modest protective effects of isoflavones from a red clover -derived dietary supplement on cardiovascular disease risk factors in perimenopausal women. J Nutr. 2004.
Data suggest that soy protein, a source of isoflavones, may have favorable effects on cardiovascular risk factors. Women (n = 205), ages 49-65 y, were randomized into this double blind, placebo-controlled trial of 43.5 mg red clover-derived isoflavones/d. A total of 177 women completed the trial. There were no differences between treatments for changes from baseline to 12 mo in total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol, systolic and diastolic blood pressures, fibrinogen, and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1). Interactions between treatment and menopausal status were significant for changes in triglycerides and PAI-1, and changes were significant among perimenopausal women. Although there were potentially beneficial changes in triglycerides and PAI-1 among perimenopausal women consuming red clover isoflavones, this study suggests that isoflavones alone are not responsible for the well-documented effects of soy protein on blood lipids.

Effect of red clover isoflavones on cox-2 activity in murine and human monocyte/macrophage cells. Nutr Cancer. 2004. 
Long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs is associated with a reduction in the incidence of a range of cancers, the mechanism of which is thought to be cyclooxygenase (COX) inhibition. Because long-term ingestion of foods rich in isoflavones, such as legumes (beans, peas, lentils) has been associated with reduced cancer incidence, it was considered useful to examine the COX-inhibitory activities of individual isoflavones. Red clover dietary supplements also contain varying ratios of the 4 isoflavones commonly found in legume-based diets, namely, daidzein, genistein, formononetin, and biochanin. Thus, it is possible that the lower rates of some cancers in populations with a high intake of dietary isoflavones is linked to their inhibition of COX activity.

The effects of dietary supplementation with isoflavones from red clover on cognitive function in postmenopausal women. Climacteric. 2004.
To examine the effects of dietary isoflavone supplementation with an extract from red clover on cognitive function in postmenopausal women. Thirty postmenopausal women aged greater than 60 years received either two tablets of an extract of aglycone isoflavones from red clover (each containing formononetin 25 mg, biochanin 2.5 mg and less than 1 mg of daidzein and genistein) for 6 months in a randomized, controlled clinical trial. Cognitive function tests were performed at baseline and at the end of isoflavone or placebo therapy. Isoflavone supplementation was associated with an apparent improvement in block design (a test of visual-spatial intelligence) compared to placebo (isoflavone +12%, placebo -3%), no improvement in verbal memory compared to an improvement on placebo (isoflavone +1%, placebo +29%) and a deterioration in digit recall compared to placebo (isoflavone -6%, placebo +12%). However, these findings were not statistically significant when corrections were made for potential chance findings due to multiple comparisons. Isoflavone supplementation does not appear to have major short-term effects on cognitive function in postmenopausal women. However, further clinical trials are required to determine whether small effects or long-term effects on cognitive function occur during isoflavone supplementation.

The effects of red clover isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2004. 
Isoflavone phytoestrogen therapy has been proposed as a natural alternative to hormone replacement therapy (HRT). HRT has a beneficial effect on bone, but few trials in humans have investigated the effects of isoflavones on bone. The objective of the study was to determine the effect on bone density of a red clover-derived isoflavone supplement that provided a daily dose of 26 mg biochanin A, 16 mg formononetin, 1 mg genistein, and 0.5 mg daidzein for 1 y. Effects on biochemical markers of bone turnover and body composition were also studied. Women aged 49-65 y  were enrolled in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial; 177 completed the trial. Bone density, body composition, bone turnover markers, and diet were measured at baseline and after 12 mo. Loss of lumbar spine bone mineral content and bone mineral density was significantly lower in the women taking the red clover isoflavone supplement than in those taking the placebo. There were no significant treatment effects on hip bone mineral content or bone mineral density, markers of bone resorption, or body composition, but bone formation markers were significantly increased in the red clover group compared with placebo in postmenopausal women. These data suggest that, through attenuation of bone loss, red clover isoflavones have a potentially protective effect on the lumbar spine in women.

Red clover derived isoflavones and mammographic breast density: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Atkinson C, Warren RM, Sala E et al. Breast Cancer Res. 2004. 
Isoflavones are hypothesized to protect against breast cancer, but it is not clear whether they act as estrogens or anti-estrogens in breast tissue. Our aim was to determine the effects of taking a red clover derived isoflavone supplement daily for 1 year on mammographic breast density. Effects on estradiol, follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), lymphocyte tyrosine kinase activity and menopausal symptoms were also assessed. A total of 205 women (age range 49-65 years) with Wolfe P2 or DY mammographic breast patterns were randomly assigned to receive either a red clover derived isoflavone tablet (26 mg biochanin A, 16 mg formononetin, 1 mg genistein and 0.5 mg daidzein) or placebo. In contrast to studies showing that conventional hormone replacement therapies increase mammographic breast density, the red clover isoflavone supplement did not increase mammographic breast density in this population of women. Furthermore, there were no effects on estradiol, gonadotrophins, lymphocyte tyrosine kinase activity, or menopausal symptoms.

Red Clover Trifolium pratense Monograph: A Clinical Decision Support Tool. J Herb Pharmcother. 2003.
Red clover, a legume resembling soy is used by man as a phytoestrogen. Other uses include asthma, pertussis, cancer and gout. The authors systematically review red clover in terms of pharmacology, efficacy, safety, side effects, standardization, dosing, toxicology as well as other parameters.

Effects of dietary supplementation with isoflavones from red clover on ambulatory blood pressure and endothelial function in postmenopausal type 2 diabetes. Department of Clinical Pharmacology, St. George Hospital UNSW, Kogarah, NSW, Australia.
The aim of this study was to determine whether dietary supplementation with isoflavones from red clover affected ambulatory blood pressure and forearm vascular endothelial function in postmenopausal type 2 diabetic women.  Sixteen postmenopausal type 2 diabetics treated with diet or oral hypoglycaemic therapy completed a randomized double-blind crossover trial of dietary supplementation with isoflavones from red clover (approximately 50 mg/day) for 4 weeks compared to placebo. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure recordings and forearm vascular responses to acetylcholine, nitroprusside and L-nitromonomethylarginine (L-NMMA) were measured at the end of each treatment period. Mean daytime systolic and diastolic blood pressures were significantly lower during isoflavone therapy compared to placebo. The increase in forearm vascular resistance following L-NMMA was significantly greater during isoflavone supplementation, suggesting an improvement in basal endothelial function. Plasma lipoproteins, glycated haemoglobin and forearm vascular responses to acetylcholine and nitroprusside did not differ significantly between isoflavone and placebo therapy. Isoflavone supplementation from red clover may favorably influence blood pressure and endothelial function in postmenopausal type 2 diabetic women. Red clover herb Red clover blossom.

Red Clover Products
Natrol, Inc. has licensed the U.S. rights to the Promensil and Trinovin brands from Novogen Limited, an Australian-based biotechnology company. 
The Promensil and Trinovin brands are dietary supplements based on red clover isoflavones that are designed to meet specific health needs of aging adults. Christopher Naughton, CEO of Novogen, said, "Novogen is extremely pleased to have secured Natrol as its exclusive licensee for Promensil and Trinovin in the U.S. Natrol brings marketing expertise and the product critical mass that will enable the premium brands Promensil and Trinovin to be elevated to their potential in the U.S. marketplace." Promensil is a dietary supplement tested for menopausal symptoms, including hot flashes and night sweatsh. Promensil currently is distributed through mass and super center, chain drug and grocery stores, the health food channel, and direct sale over the Internet. Promensil is sold globally in 12 countries, including the U.S. Trinovin, which was first sold in the U.S. in 1999, helps maintain prostate and urinary health. Trinovin currently is distributed through the health food channel and direct sale over the Internet.

Red Clover Tea
Several companies make red clover tea. These include Alvita red clover tea, Botanic Choice red clover tea, Celebration Herbals red clover tea , and TerraVita red clover tea and blossom. If you purchase tea, it is preferable to have each tea bag individually sealed to prevent evaporation of volatile oils and to prevent oxidation of the herb. The benefit of red clover tea is difficult to compare to red clover extract since it is difficult to know how much of the isoflavones from the red clover tea bag seep into the hot water.

Traditional use
Red clover has been used traditionally as a medicinal agent by Asian, European, and Native American cultures as an expectorant in asthma, and as an alterative (blood purifier) to treat psoriasis, eczema, and other chronic skin conditions.



Menopause. 2006 Mar-Apr;13(2):251-64. Clinical studies of red clover (Trifolium pratense) dietary supplements in menopause: a literature review. Booth NL, Piersen CE, Banuvar S, Geller SE, Shulman LP, Farnsworth NR.
UIC/NIH Center for Botanical Dietary Supplements Research, Program for Collaborative Research in the Pharmaceutical Sciences (PCRPS), University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA.

Red clover (Trifolium pratense L., Fabaceae) botanical dietary supplements have received much attention recently for their potential use in the treatment of menopause symptoms, maintenance/improvement of bone and cardiovascular health, and reported benign effects on the breast and endometrium. Literature searches of four computerized databases were run to identify clinical studies of red clover botanical dietary supplements. The manufacturer of the red clover products used in the majority of the studies was contacted for unpublished information and/or clarification regarding the chemical content of their products. Red clover studies were reviewed that pertained to women's health or menopause. Clinical evidence is presently lacking to support the efficacy of semipurified red clover isoflavone extracts for alleviation of climacteric vasomotor symptoms or reduction of low-density lipoprotein levels in the blood. Furthermore, the safety of use of red clover isoflavone supplements in patients with breast or endometrial cancer has not been established. Limited evidence suggests possible efficacy in maintenance of bone health and improvement of arterial compliance, a risk factor for atherosclerosis. This literature review covers red clover botanical dietary supplement clinical studies having a possible impact on the health care of mature and menopausal women, and provides historical perspective regarding the traditional uses of red clover.



J AOAC Int. 2011 Jan-Feb;94(1):22-31.
Studies on phytoestrogenic and nonphytoestrogenic compounds in Trifolium incarnatum L. and other clover species using pressurized liquid extraction and high performance column liquid chromatography with photodiode-array and fluorescence detection. Zgórka G1.
HPLC coupled with photodiode array (PDA) and fluorescence (FL) detectors has been used for the identification and determination of phytoestrogenic (isoflavones and coumestrol) and nonphytoestrogenic (flavones) compounds in hydrolyzed and nonhydrolyzed extracts obtained from aerial parts of Trifolium incarnatum L. and related clover species. The effective isolation technique of pressurized liquid extraction (PLE) was used. Various types of extraction solvents, i.e., ethanol, n-propanol, n-butanol, and water solutions (75%, v/v) of methanol or ethanol at changeable or constant temperatures were tested, taking into account the chemical character of isolated compounds. Higher PLE efficiency in relation to isoflavone aglycones was found for ethanol. Predominant isoflavone glycosides determined in clover samples were sissotrin and ononin, reaching levels above 1.4% dry weight (wt) in T. medium. The presence of flavone compounds (apigenin and luteolin) in aerial parts of T. incarnatum, occurring in amounts exceeding 0.4% dry wt, documented chemotaxonomic distinction of this species from other clovers examined. Additionally, within the group of phytoestrogenic isoflavones, only biochanin A and formononetin derivatives were identified in above-ground parts of T. incarnatum. The application of simultaneous PDA and FL detection enabled unambiguous confirmation of the lack of a strong phytoestrogen, coumestrol, in all hydrolyzed and nonhydrolyzed clover extracts.


Comments