Papaver somniferum / Slaapbol / Opium

Opium is het aan de lucht gedroogde melksap van Papaver somniferum L. (Papaveraceae), dat traditioneel wordt verkregen door insnijding van de nog onrijpe doosvrucht van de plant. Het aanvankelijk witte melksap droogt in tot een bruine, kleverige en gomachtige massa, als gevolg van oxidatie van
fenolische bestanddelen. Deze massa wordt verzameld en tot zogenaamde opiumbroden geperst. Hieruit worden verschillende alkaloïden geïsoleerd. Het morfinegehalte in het melksap is het hoogst ongeveer 3 weken na de bloei van de plant [4].

Opium wordt al sinds de oudheid medicinaal toegepast, vanwege hoestdempende eigenschappen, tegen diarree en als slaapmiddel. Aan het einde van de18de eeuw, toen de Verlichting haar intrede deed en de wetenschap zich ontplooide, gingen chemici en apothekers op zoek naar het ‘werkzame element’ van opium. Opium was het eerste natuurproduct waaruit werkzame bestanddelen werden geïsoleerd. Onafhankelijk van elkaar verkregen drie wetenschappers, bijna tegelijkertijd, enkele verbindingen uit opium: in 1804 isoleerde Dérosne morfine (“sel d’opium”) en narcotine, en in hetzelfde jaar kreeg Séguin morfine (“principe amer et insoluble de l’opium”) en meconzuur in handen, zonder echter nog de chemische structuur te kennen. Een jaar later isoleerde de apotheker Sertürner narcotine en meconzuur, gevolgd door morfine in 1806. Hij verdiepte zich als eerste in de structuur van de geïsoleerde verbindingen [5].

Tot op heden zijn er uit opium ongeveer 30 alkaloïden geïsoleerd. De meeste zijn echter weinig relevant voor de geneeskunde en de farmacie, omdat zij niet of nauwelijks tot een biologische respons in de mens leiden. Farmacotherapeutisch belangrijk zijn de fenantreen-alkaloïden morfine (narcotisch analgeticum) en codeïne (hoestmiddel, narcotisch analgeticum), en de benzylisochinoline-alkaloïden papaverine (spasmolyticum) en noscapine(hoestmiddel)[6]. Daarnaast is thebaïne belangrijk als uitgangsverbinding voor de productie van codeïne.
Aangenomen wordt dat de bakermat van de opiumpapaver in Midden- of Klein-Azië ligt en dat de plant zich in de loop der tijd verder heeft verspreid. Voor de winning van opium worden witzadige variëteiten van P. somniferum gebruikt; zwartzadige variëteiten zijn door hun lage gehalte aan alkaloïden ongeschikt als leverancier van opium [7].

WINNING
De teelt van papaver voor de winning van opium staat onder controle van een orgaan van de Verenigde Naties, de International Narcotic Control Board, die ook toeziet op de export van opium. India is op dit moment hoofdleverancier van opium. Legale teelt vindt, volgens afspraken die dateren uit 1953, verder plaats in Turkije, Bulgarije, Griekenland, Iran, Rusland en (voormalig) Joegoslavië. Ook wordt opium gewonnen in Tasmanië (20% van de wereldproductie van codeïne), China, Mexico en Vietnam. Veel illegale opium wordt gewonnen in de ‘Golden Triangle’ (het grensgebied tussen Myanmar, Thailand en Laos), en in de ‘Golden Crescent’ (Pakistan, Afghanistan en Iran). Illegale opium wordt gebruikt voor de productie van heroïne (diacetylmorfine) [8 9].

Er zijn twee methoden in gebruik voor de opiumwinning. Eeuwenoud en nog steeds toegepast is de methode waarbij de zaaddoos van de papaverplant oppervlakkig wordt ingekerfd met een heft waarin 2 tot 4 zeer scherpe mesjes zijn gevat. Dit aansnijden geschiedt op de papaverakkers. Meestal gebeurt dit horizontaal, waarbij de zaaddoos rondom oppervlakkig wordt ingekerfd, zodanig dat het begin en eind van de snede elkaar niet raken. Er zijn ook streken waar overlangs wordt ingekerfd. Het naar buiten getreden melksap laat men overnacht aan de lucht drogen, waarna het met een speciaal instrument, dat het midden houdt tussen een blokschaaf en een sikkel, van de zaaddoos wordt verwijderd. 
Dit is de ruwe opium, Opium crudum, waaruit de alkaloïden kunnen worden geïsoleerd. Het op deze manier oogsten van opium is erg arbeidsintensief. Voor het verkrijgen van 1 kg ruwe opium moeten circa 50.000 zaaddozen worden aangesneden: een zaaddoos levert ongeveer 20 mg opium [9].

Voor grotere bouwakkers wordt een andere manier van opiumwinning toegepast. De onrijpe zaaddozen worden op het veld afgesneden, handmatig of met landbouwmachines, waarna ze in een schuur worden uitgespreid om te drogen. De zaaddozen worden gedorst en versneden, waarna het zaad wordt afgezeefd. De zaaddozen worden in een fermentatiekuip gebracht met een 1%-zwavelzuuroplossing van 50-60°C en beënt met een culture die bestaat uit een mengsel van bacteriën, schimmels en gisten. Gedurende 24 tot 28 uur wordt de kuip ter fermentatie met rust gelaten. Na deze fermentatieperiode wordt de inhoud van de kuip geneutraliseerd met een calciumhydroxidesuspensie, waarna de zaaddozen worden uitgeperst. Ballaststoffen slaan nu neer, terwijl de alkaloïden als calciumzouten in oplossing blijven. Deze oplossing wordt afgegoten en in grote afdampketels bij 40 à 50°C ingedampt tot een taaivloeibare massa en in kleinere porties in pannen verder gedroogd tot een halfdroog extract is verkregen.
Dit wordt warm tot een gelijkmatige, deegachtige massa gekneed, in vormen geperst en aan de lucht gedroogd. De zo ontstane opiumbroden, die ongeveer 5 kg wegen en 10% water bevatten, worden verscheept naar de verwerkende (farmaceutische) industrie, waar men de gewenste alkaloïden isoleert. 

Ruwe opium bevat 10-20% morfine, 0,8-2,5% codeïne, ongeveer 1% papaverine en 4-8% noscapine. Ter illustratie volgen enkele getallen uit het begin van de jaren negentig. De legale wereldproductie van opium bedraagt 1.000 ton per jaar. Dit levert 26 ton morfine en 100 ton codeïne op. Bolkaf levert jaarlijks 115 ton morfine. Van de gewonnen morfine wordt circa 90% door methylering omgezet in codeïne [6-10].
Morfine wordt via extractie uit opium gewonnen. De opiumbroden worden verkruimeld en met calciumchloride en water tot een pasta vermengd.
Meconzuur en andere aanwezige zuren slaan nu als calciumzout neer. Vervolgens worden de alkaloïden als HCl-zout met water geëxtraheerd. De hierop volgende scheiding van de alkaloïden berust op onderlinge verschillen in basiciteit. Door toevoeging van natriumacetaat aan het extract slaan noscapine en papaverine neer. Als aan het extract ammonia wordt toegevoegd, slaat morfine neer [9].

Voor de isolatie van codeïne en thebaïne (als grondstof voor codeïne) wordt de oplossing alkalisch gemaakt met natronloog en uitgeschud met chloroform. De chloroformfasen worden verzameld en ingedampt tot net niet droog. Dan wordt er water toegevoegd en wordt de rest van het chloroform afgedampt. Doordat codeïne beter wateroplosbaar is dan thebaïne, slaat thebaïne neer en kan het worden afgefiltreerd. Door het
filtraat uit te schudden met chloroform wordt codeïne geïsoleerd. Zoals reeds gezegd, wordt het grootste deel van de codeïne echter industrieel geproduceerd door methylering van morfine [6-10].

LITERATUUR
1 Woerdenbag HJ, De Smet PAGM, Scheffer JJC. Plantaardige geneesmiddelen in medisch-farmaceutisch perspectief. Pharm Weekbl 1993;128:164-77.
2 Pras N, Woerdenbag HJ, Van Uden W. Bioconversion potential of plant enzymes for the production of pharmaceuticals. Plant Cell Tiss Org Cult 1995;43:117-21.
3 Kinghorn AD, Seo E-K. Cultivating the pharmacopoeia. Chemtech 1996(juli):46-54.
4 Evans WC. Trease and Evans’ Pharmacognosy, 14e ed. Londen: W.B. Saunders, 1996.
5 Bijlsma UG, Hijmans van den Bergh AA, Van Itallie L, Magnus R, Wiersma ED. Opium en morphine. Leiden: A.W. Sijthoff’s Uitgeversmaatschappij, 1925:1-18.
6 Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants.Parijs: Lavoisier, 1995.
7 Heegen EF, Poethke W. Papaver somniferum L.: der Mohn. Anbau, Chemie und Verwendung. Aulendorf: Cantor, 1949:235-63.
8 Annet HE. Investigations on Indian opium, the effect of environmental factors on the alkaloidal content and yield of latex from the opium poppy (Papaver somniferum) and the bearing of the work on the functions of alkaloids in the plant. Calcutta: Thacker, Sprink & Co, 1921:61-89.
9 Steinegger E, Hänsel R. Pharmakognosie, 5e ed. Berlijn: Springer- Verlag, 1992.
10 Samuelsson G. Drugs of natural origin. A textbook ofpharmacognosy. Stockholm: Swedish Pharmaceutical Press, 1992.



De slaapbol of bolpapaver (Papaver somniferum, Engels : opium poppy) is een eenjarige plant die tot de papaverfamilie (Papaveraceae) behoort. Er bestaan verschillende cultuur en siervarianten van, maar vooral de opium papaver Papaver somniferum subsp. Somniferum levert een aantal zeer belangrijke geneeskrachtige stoffen. Het meest bekend daarvan is morfine. Daarnaast bevat de plant bijvoorbeeld codeine (wordt gebruikt om de hoestprikkel te dempen), noscapine (eveneens in hoestdranken) en papaverine. De stof heroine (diacetylmorfine) wordt uit morfine gemaakt via een relatief eenvoudige synthese. 
De opiumpapaver wordt geteeld om het melksap uit de zaadbol te winnen. Wanneer dit wordt gedroogd spreekt men van ruwe opium. 

Het gebruik van de papaver en (ruwe) opium is al duizenden jaren oud. Afbeeldingen ervan  zijn gevonden op vondsten uit de Sumerische beschaving in Mesopotamië (3000 jaar v. Chr.  en ouder). Opium kent een rijke geschiedenis en er zijn zelfs oorlogen om gevoerd. Nog  steeds is er papaver teelt vanwege de winning van medicinale morfine. Daarnaast is er natuurlijk veel illegale teelt. 
De stof morfine wordt zelf nog steeds gebruikt als sterke pijnstiller en er zijn verschillende andere geneesmiddelen afgeleid van morfine. Deels zijn dit ook pijnstillers, deels heeft het onderzoek bijvoorbeeld geleid tot morfine-antagonisten (bijvoorbeeld gebruikt bij overdosering). Vanuit het gegeven dat morfine de darm-peristaltiek bleek te remmen en bijvoorbeeld opiumtinctuur eeuwenlang tegen diarree is gebruikt wist men stoffen te maken die alleen nog op de darm werken. Zo is het bekende loperamide (in Immodium® of Diacure®) ook afgeleid van morfine. 

Comments