グリニドの薬理作用

a. 概説

グリニド薬は2型糖尿病のインスリン初期分泌の遅延と、食後血糖の抑制に対応する即効型のインスリン分泌刺激薬であり、現在日本では1999年に発売されたナテグリニドと、2004年に発売されたミチグリニドが使用されている。最近、グリニド薬の本来の作用に加えて、脂肪肝改善作用や動脈硬化進展抑制作用なども注目されている。

b. グリニド薬の薬理作用

ナテグリニドはD-フェニルアラニン誘導体、ミチグリニドはベンジルコハク酸誘導体である。両者はともにSU構造を持たないものの、膵β細胞膜のSU受容体 (SRU1) に高親和性に結合し,ATP感受性K+(KATP)チャネルの閉鎖を介してインスリン分泌を促進する(前項参照)。グリニドのSUR1に対する選択性はSUR2A、SUR2Bに対する選択性よりも、ナテグリニドで10倍

[1]、ミチグリニドで1000倍[2]とされ、膵β細胞のKATPチャネルに対する高い親和性を持つ。ナテグリニドの最大作用発現時間(Tmax)は90mgの投与で0.5時間、半減期(T1/2)は0.78時間であり、ミチグリニドのTmaxは0.28時間、T1/2は1.27時間である。実際の作用持続時間はどちらも2~3時間であり、SU薬と比較して早く効果が出現し、短時間で代謝される。ナテグリニド、ミチグリニドはともに、上部小腸粘膜より吸収され、ナテグリニドは肝臓のCYP2C9の作用で代謝を受けて尿中へ、ミチグリニドは肝臓および腎臓で代謝を受け、グルクロン酸抱合体の代謝物として尿中へ排泄される。

加齢に伴い初期インスリン分泌が低下する自然発症2型糖尿病OLETFラットを用いた実験では、ミチグリニド製剤単回投与により糖負荷後短時間で門脈血のインスリン値は上昇、末梢血の血糖値は低下し、同時に門脈内の遊離脂肪酸を一過性に低下させた[3]。これらの作用はナテグリニドでも確認されている[4][5]

グリニド薬の長期投与が膵β細胞の疲弊に及ぼす影響は、今のところ明らかにはなっていない。しかし、ナテグリニドは75g OGTT時の糖負荷後120~180分のインスリン曲線面積を有意に減少させる[6]ことや、ヒト膵β細胞を用いた実験で、グリベンクラミドはアポトーシスをきたしたものの、ナテグリニドではアポトーシスの促進は認めなかった[7]ことなどが報告されており、グリニド薬はSU薬に比べて膵β細胞の機能保持のためには有利であると推測されている。

c. グリニド薬が糖代謝以外に及ぼす影響

グリニド薬が食後高中性脂肪血症や脂肪肝などに及ぼす影響が注目されている。日本人2型糖尿病患者に対してナテグリニド単回投与することにより、食後の中性脂肪値が改善することが確認されている[8]。自然発症2型糖尿病ラットを用いた動物実験[9]でも食後のカイロミクロンやVLDL中の中性脂肪含有量が低下しており、脂肪組織のリポ蛋白リパーゼ mRNA発現量は増加していた。これらの成績は初期インスリン分泌が、食後高血糖のみならず食後高脂血症とも密接に関連していることを示している。

さらに最近、高脂肪食を負荷した自然発症2型糖尿病ラットにおいて、ナテグリニドの長期投与が肝臓の中性脂肪蓄積を抑制すること[10]が報告された。ナテグリニド投与ラットの肝臓ではmalic enzymeの発現低下、PPARαとその下流遺伝子の発現上昇、血中総ケトン体濃度の上昇などが観察され、肝臓における脂肪合成経路の抑制と脂肪分解経路の活性化を介したナテグリニドの肝臓に対する直接的な作用機序が推測されている。また、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)患者に対するナテグリニドの有効性[11]も確認されている。

このような食後高脂血症や脂肪肝の改善効果などから、ナテグリニドはメタボリックシンドローム進展抑制のアプローチといった面からも期待されている。加えて、急速投与の結果ではあるが、ナテグリニドが酸化ストレスや血管内皮機能を改善し[12]、線溶系を活性化[13]して、動脈硬化促進因子を抑制するとの報告もあり、動脈硬化の進展に対しても好影響を及ぼす可能性がある。現在、ナテグリニドの心血管イベント抑制効果について検証するNateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR Study) という大規模臨床試験が進行中である。

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