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Plasticidad Nerviosa

INTRODUCCION GENERAL

Este tema está dedicado a la plasticidad nerviosa o neuroplasticidad, es decir; una vez que se   establece un bosquejo de los circuitos o vías encefálicas como consecuencia de la propia actividad neuronal, los estímulos ambientales inducen a estas neuronas a modificar sus conexiones, de forma que las inervaciones iniciales no tienen por qué ser las mismas a las encontradas en otra fase del desarrollo. Esta redistribución en la cantidad y/o patrón de las sinapsis (plasticidad) como consecuencia del desarrollo permite al cerebro almacenar información en los circuitos formados y retenerla para la posteridad.


El objetivo de este tema no es el estudio de la plasticidad del sistema nervioso en desarrollo, sino el efecto de la experiencia sobre los circuitos ya maduros, en otras palabras, las bases celulares del aprendizaje y la memoria. Primero se estudia en modelos más simples como el del molusco Aplysia y posteriormente, se analiza en el encéfalo de mamíferos.


Las agresiones a que puede estar sometido el sistema nervioso es otra forma de inducir respuestas neuroplásticas. Una vez ocasionada la degeneración por los motivos cualesquiera, el sistema nervioso debe de regenerar (restituir) las neuronas dañadas así como reorganizar las existentes después de por ejemplo una lesión, o de la experiencia. A estos tres aspectos, degeneración, regeneración y reorganización,  dedica el texto la segunda parte del tema.


Tradicionalmente se ha aceptado que las lesiones del sistema nervioso son irreversibles. Sin embargo, recientemente, y gracias al estudio de los mecanismos celulares y moleculares de la plasticidad nerviosa, así como al desarrollo de la neurociencia molecular, se permite, si no regenerar tejido dañado, sí al menos “repararlo”. Así, impedir la extensión de las lesiones gracias a la utilización de antagonistas excitatorios y el trasplante de neuronas que permitan la reconstrucción de circuitos dañados serán dos de los objetivos claros en aras de permitir, al menos, una recuperación funcional. La última parte del tema está enfocada a esta nueva terapéutica, la ingeniería genética y el transplante de tejido.

 

OBJETIVOS

 

La idea de que el sistema nervioso es una red interconectada donde las conexiones no son perpetuas sino que cambian en función de su programa genético intrínseco a las células, del ambiente o de la experiencia (neuroplasticidad), subyace a lo largo del texto.

El estudio del capítulo debería permitir entender y ser capaz de explicar:

La diferencia entre habituación y sensibilización en la Aplysia. Facilitación presináptica.

El aprendizaje asociativo (condicionamiento clásico) en la Aplysia

 La potenciación a largo plazo. Co-ocurrencia de las células pre y postsinápticas. Papel de los receptores de NMDA. El magnesio y el calcio. Manifestación de la PLP.

 Las lesiones cerebrales conllevan cambios encaminados hacia la recuperación funcional de la región cerebral afectada. La degeneración, regeneración y la reorganización son tres de estas respuestas plásticas.


La implantación de nuevas tecnologías como la ingeniería genética y los transplantes de tejidos son dos alternativas validas para facilitar la regeneración de zonas cerebrales dañadas y su posible recuperación funcional.

 
ESQUEMA


Efectos de la experiencia en el desarrollo nervioso.

Primeros estudios sobre la experiencia y el desarrollo

Naturaleza competitiva de la experiencia y el desarrollo nervioso

Efectos de la experiencia en la formación de mapas topográficos en la corteza sensorial.

Mecanismos de los efectos de la experiencia sobre el desarrollo nervioso.


Bases neuronales del aprendizaje y la memoria en sistemas simples.

Aprendizaje en el circuito reflejo de retracción de la branquia en la aplysia

Potenciación a largo plazo en el hipocampo de mamíferos.


Degeneración, regeneración y reorganización neuronales

Degeneración neuronal

Regeneración neuronal

Reorganización neuronal

 
Repercusiones terapéuticas de la plasticidad nerviosa.

Promoción de la recuperación de lesiones cerebrales mediante ejercitación rehabilitadora.

Promoción de la recuperación de lesiones graves mediante ingeniería genética.

Promoción de la recuperación de lesiones cerebrales mediante trasplantes nerviosos.



 
ORIENTACIONES DIDÁCTICAS

 

La idea que trata de transmitir el texto en relación con la plasticidad nerviosa se basa en el hecho de que la conectividad neuronal es un proceso dinámico, es decir, las conexiones y redes originadas durante el desarrollo embrionario debidos a factores genéticos y epigenéticos se van modificando como consecuencia de señales ambientales externas así como por la experiencia.

 

Las bases celulares del aprendizaje asociativo y no asociativo, habituación y sensibilización, son analizadas en sistemas tan sencillos como el del caracol marino Aplysia. Se ponen de manifiesto la importancia de moléculas, tales como el calcio, responsables en última instancia de procesos tan importantes como el aprendizaje. El estudio de la potenciación a largo plazo en el hipocampo de mamíferos establece las condiciones por las cuales somos capaces de aprender. Nuevamente cobra especial importancia el calcio, aunque el óxido nítrico y los receptores de NMDA también son cruciales para el establecimiento de los cambios estructurales en las sinapsis responsables del aprendizaje y la memoria. Tanto los esquemas de referencia como el texto son bastante asequibles, no presentando en ningún caso una especial dificultad.

 

Modificaciones en el sistema nervioso también son inducidas tras las lesiones de éste. La degeneración, regeneración y la reorganización son tres fenómenos plásticos habituales que surgen tras las lesiones. Al igual que en el caso del aprendizaje, se pone de manifiesto los cambios, en este caso tan dramáticos, que aparecen en el sistema nervioso.

 

El último punto del texto hace referencia a las repercusiones terapéuticas de la plasticidad nerviosa. Trasplantes o ingeniería genética son dos posibilidades, o futuro inmediato de la neuroregeneración. El hablar, hoy por hoy, de la modificación de genes, o de células madre o pluripotenciales, son temas al alcance del público en general. La visión tan sencilla que realiza Pinel de estos aspectos, así como del resto del tema,  hacen posible una cómoda comprensión.

 
 
 
BIBLIOGRAFÍA

De entre la gran cantidad de revisiones existentes en relación con la plasticidad nerviosa hemos decidido seleccionar tres, quizás por ser número impar y primo. El primero, un clásico bibliográfico, está firmado por Eric Kandel, reciente premio Nóbel de fisiología, y Robert Hawkins. Este articulo (revisión de su trabajo de casi 30 años), uno de los pioneros en el que se abordaban las bases biológicas del aprendizaje, se analizan los mecanismos celulares responsables del condicionamiento clásico, descrito como conocéis por el fisiólogo ruso Ivan Pavlov a principios de siglo, en un sistema relativamente sencillo como es el de un caracol marino de nombre Aplysia. A la postre, el estímulo condicionado y el incondicionado convergen en la neurona en dos moléculas; un catión como el calcio, y la serotonina, y estos, en el AMPc. El aprendizaje explícito parece en un principio algo más complejo, pero de igual forma que como ocurre con el aprendizaje implícito, la activación de un tipo de receptores en las neuronas postsinápticas (NMDA) induce una señal en la célula presináptica, que se supone induce en esta (la pre) un incremento en la liberación del neurotransmisor. De este forma se ratifica la hipótesis hebbiana por la que debe de coincidir la actividad de las neuronas pre y postsináptica para reforzar las conexiones entre éstas.

 

En el articulo titulado “ratones expertos” se va aun más allá. Gracias al refinamiento de técnicas muy sofisticadas, y no faltas de ingenio por parte de la biología, se hace posible obviar los problemas que se generan con el uso de ratones knock-out, cuando el gen a inactivar es imprescindible para un desarrollo normal del animal. Este grupo de biólogos fue capaz de inactivar el receptor de  NMDA, en concreto la subunidad NR1, exclusivamente en la región CA1 hipocampal. Estos ratones perdieron la capacidad de modificar la intensidad de las conexiones nerviosas en CA1, al mismo tiempo que poseían una memoria y representación espacial anormales.

EL conocimiento de cómo podemos controlar la expresión de los genes, te permite sobreexpresar un gen concreto en una región determinada. En este caso, la subunidad NR2B del receptor de NMDA que presenta la peculiaridad de mantener abierto el canal durante mas tiempo, aproximadamente 250ms, hecho que podría explicar por que los animales mas jóvenes aprenden más fácilmente. Estos animales que sobreexpresaban este tipo de receptor aprendían más rápido y tenían mejor memoria.

Queda clara la importancia de moléculas como el receptor de NMDA en el aprendizaje, aunque probablemente ésta no sea la única. El avance de la biología va a permitir conocer el papel de ésta y otras moléculas involucradas en estos procesos, de forma que podremos descifrar los mecanismos que subyacen al aprendizaje y la memoria,  y por qué no, a otros procesos cognitivos.

El último y más reciente artículo forma parte de un monográfico dedicado por esta revista al aprendizaje y la memoria. En este trabajo se analizan los resultados mas recientes en este campo de las neurociencias. Se hace hincapié en el papel de la fosforilación de proteínas (kinasas puesta de manifiesto previamente por Kandel en el primer articulo), en concreto la calmodulina/Ca kinasa tipo II y las MAP kinasas (proteinas asociadas a los microtubulos) que de alguna forma activan la maquinaria genética que da lugar a los cambios típicos en tamaño y forma de las sinapsis.

Plasticidad y consolidación requieren cambios en la expresión génica. Se conocen una serie de genes que se expresan rápidamente (pocos minutos) y poco tiempo (horas). La PLP induce la expresión de este tipo de genes (el más conocido es fos, pero también se conocen otros como zif 268, que a su vez regulan la expresión de otros).

Si el aprendizaje conlleva cambios en las sinapsis o creación de nuevas, también es posible la generación de nuevas neuronas. Parece que sí es posible ejemplarizándose al final del articulo

 

 

 

Bases biológicas del aprendizaje y de la individualidad Kandel, E. R. y Hawkins, R. D. Investigación y Ciencia:  194. Noviembre.1992

 

Ratones expertos  Tsien, J. Z. Investigación y Ciencia:  285. Junio. 2000.

 

Modelado neuronal de los recuerdos. Laroche, S. Mundo Científico. 227. 2002

 

 

 
PRACTICA

 

Aunque parecen más claros los fenómenos neuroquimicos postsinápticos responsables de la potenciación a largo plazo, aun no conocemos si la PLP se debe a incrementos en la liberación de neurotransmisor, o a cambios en la célula postsináptica que aumenten la receptividad al neurotransmisor. Describa algún abordaje experimental que pudiera añadir alguna luz a este fenómeno

 

La forma más sencilla de abordar estas dos posibilidades sería midiendo la cantidad de neurotransmisor liberado, pero esto no es aun posible técnicamente. Pero si podemos conocer por ejemplo si se produce un aumento en el numero de receptores postsinápticos, por ejemplo, a través de la síntesis de proteínas. También es posible que no se produzca un aumento en el numero de receptores, sino un aumento en la actividad de segundos  o terceros mensajeros como las proteínas quinasas. Si estas fosforilan proteínas, se puede valorar la incorporación de fosfato en estas neuronas, o cambios en la síntesis de estas. Recientemente se ha planteado que la PLP requiere una señal retrograda hacia la neurona presináptica que provoque un incremento en la liberación de neurotransmisor Si el papel lo ejerce el oxido nítrico, se podría estimar la actividad de la enzima que lo sintetiza o la del putativo ácido arachidonico. Si es real, también se podría valorar el papel de estos mensajeros retrógrados en las células presinapticas. Bien midiendo cambios en por ejemplo la expresión/inhibición  de algún gen. En el caso de que encontrásemos algún gen; podríamos generar animales deficientes en ese gen y valorar en estos la relación entre el aprendizaje y el gen en cuestión.

 
PREGUNTAS DE AUTOEVALUACION

PREGUNTAS CORTAS

 

1.- En la potenciación a largo plazo está implicado principalmente el neurotransmisor ___________________________________ a través de sus receptores ___________________________________

 

2.- El neurotransmisor que se difunde retrógradamente, y que se piensa que sea el responsable del mantenimiento de la PLP es el

 

3.- Se ha comprobado que la sensibilización es el resultado de un......................... en la cantidad de neurotransmisor liberado por las neuronas sensoriales del sifón en respuesta a sus propios potenciales de acción.

 

4.- ¿Qué dos tipos de mecanismos se han propuesto para la reorganización de los circuitos nerviosos?

 

 

 

DESARROLLO BREVE

1.- Explique la teoría del aprendizaje de la habituación del reflejo de retracción de la branquia en la aplysia.

 

2.- ¿En qué consiste la potenciación a largo plazo?

 

3.- Según Hebb, el mecanismo fundamental del aprendizaje y la memoria era la facilitación de la transmisión sináptica. Explique en qué consiste dicho mecanismo.

 

4.- ¿Qué dos condiciones neurofisiológicas deben darse para que se produzca la potenciación a largo plazo?

 

 

RESPUESTAS

CORTAS

1.- Glutamato ...................... NMDA (p.488)

2.- Óxido Nítrico (p.491)

3.- Aumento (p.481)

4.- El fortalecimiento de las conexiones existentes mediante la liberación de la inhibición y el establecimiento de nuevas conexiones mediante el crecimiento de brotes colaterales (p. 497).

 

DESARROLLO BREVE

1.- Cuando se provoca de forma repetida el reflejo de retracción de la branquia, cada contacto con el sifón sigue activando completamente las neuronas sensoriales, que envían la misma descarga completa de potenciales de acción a lo largo de sus axones. Sin embargo, debido a que entran menos iones calcio en los terminales sinápticos y a que las reservas de neurotransmisor se reducen parcialmente, se libera cada vez menos neurotransmisor desde las neuronas sensoriales a las sinapsis, se provocan cada vez menos potenciales de acción en las neuronas motores, y se vuelve cada vez más débil la contracción del músculo de la branquia en respuesta a cada contacto con el sifón (p.481).

2.- La facilitación duradera de la transmisión sináptica como resultado de la activación de una sinapsis por la estimulación de las neuronas presinápticas con un estímulo de alta frecuencia (p.485-486).

3.- Hebb pensaba que toda experiencia desencadena una configuración única de actividad neuronal, que reverbera a través de circuitos cerebrales; que la actividad de reverberación provoca cambios estructurales en las sinapsis de los circuitos que se activan de forma repetida; y que estos cambios estructurales facilitan la transmisión posterior a través de las mismas sinapsis (p.488).

4.- Para que el receptor de NMDA responda de forma máxima, produciendo entonces la PLP, deben producirse dos acontecimientos simultáneamente: el glutamato debe unirse a su receptor y la neurona postsináptica debe estar ya parcialmente despolarizada (p.488).


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