6ºAnfetaminas, metanfetaminas, metilfenidato y A. Clínicas

INTRODUCCIÓN

 

Las anfetaminas son sustancias psicoactivas e incluyen un amplio rango de subposturas, pudiendo ser estimulantes, euforizantes, anoréxicos, entactógenos, o agentes alucinógenos. Su estructura básica es compartida por los estimulantes de tipo anfetamina.

La metanfetamina es un estimulante con gran poder adictivo perteneciente al grupo de las llamadas drogas de síntesis.

De acuerdo a la World Drug Report 2014 of the United NationsOffice of Drugs and Crime (UNODC) es la segunda droga usada más ilícitamente y siguen siendo el grupo de sustancias más consumidas incluso por encima de heroína y cocaína

Metilfenidato o Ritalina es un narcótico de Clase II, que vendría a ser la misma clasificación que se le da a la cocaína y anfetamina. Es un estimulante muy potente del sistema nervioso central, y se emplea para tratar el déficit de atención de hiperactividad, basándose en una presumible acción sobre el metabolismo de la serotonina y la dopamina, neurotransmisores del sistema nervioso.

  1.  ANFETAMINAS

 La anfetamina tiene un anillo de fenilo, una cadena lateral de dos carbonos entre el anillo de fenilo y el nitrógeno, un Grupo metilo, y un grupo amino primario. Esta característica estructural básica es compartido por otros psicoestimulantes de tipo anfetamínico (ATS) que permiten a sus acciones farmacológicas características (1). Las anfetaminas (AMPH) son aminas simpatomiméticas, de fórmula química estructural semejante a la adrenalina. Entre los preparados psicoestimulantes anfetamínicos más utilizados destacan la anfetamina, fentermina, clorfentermina y metanfetamina (2).

 

  •  Farmacocinética

La anfetamina se absorbe rápidamente después de su ingestión oral. Los niveles más altos en plasma se producen de 1 a 3 horas, dependiendo de la actividad física y de la cantidad de comida que se encuentre en el estómago. Su completa absorción se produce normalmente a las 4 o 6 horas de ser ingerida. Las anfetaminas se concentran en el riñón, los pulmones, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro. Son sustancias altamente lipofílicas que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución normal es de 5 l/kg de peso corporal.

En condiciones normales, aproximadamente el 30% de la anfetamina es excretada en la orina sin metabolizarse. Sin embargo, esta excreción varía dependiendo del pH de la orina. Si ésta presenta un pH ácido (pH 5,5-6,0), la eliminación es predominantemente por excreción urinaria y casi el 60% de la dosis excretada no es modificada por el riñón. Si el pH es alcalino (pH 7,5-8,0) la eliminación es predominantemente por deaminación y menos del 7% es excretada sin cambios. La vida media oscila entre 16 y 31 horas. La principal vía metabólica de la anfetamina implica su deaminación por el citocroma P450 para formar la para-hidroxianfetamina y la fenilacetona. Este último compuesto se oxida a ácido benzoico y es excretado conjugado con ácido glucurónico o glicina. Pequeñas cantidades de anfetamina son convertidas a norepinefrina por oxidación. La hidroxilación produce un metabolito activo, el O-hidroxinorepinefrina, el cual actúa como un pseudotransmisor y pueden mediar algunos efectos de la droga, especialmente en consumidores crónicos.

  • Mecanismos de acción

Las ATS son los psicoestimulantes se sabe que interaccionan con los sitios de monoaminetransportadores en el sistema nervioso central (SNC). Las anfetaminas actúan como sustratos para los transportadores de membrana de norepinefrina (NET), dopamina (DAT), y la serotonina (5-HTT), debido a la similitud estructural con los neurotransmisores de monoamina, norepinefrina (NE), dopamina (DA) y serotonina (5 -hydroxytryptamine; 5-HT). Las ATS reducen la asimilación de los neurotransmisores endógenos al citoplasma y favorece el transporte inverso de los neurotransmisores endógenos en la hendidura sináptica, dando como resultado la liberación de neurotransmisores no de exocitosis. Las anfetaminas también pueden elevar las concentraciones citoplasmáticas transmisor mediante la promoción de DA y la liberación de 5-HT a partir de vesículas de almacenamiento a través del transportador vesicular de monoaminas (VMAT), mientras que la prevención de la absorción en vesículas, haciendo neurotransmisores más fácilmente disponible para el transporte inverso. A pesar de la Anfetamina y sus análogos presentan acciones similares en varios transportadores, su mecanismo de acción principal es cada vez mayor liberación de monoaminas de las terminales nerviosas presinápticas. Por lo tanto, la AMPH entra en las celulas actuando sobre los terminales DA. Esta entrada puede ocurrir a través de DAT, que es la ruta más común, o, también puede ocurrir por AMPH difusión lipófilo a través de la membrana plasmática, que es más eficiente a mayores concentraciones AMPH. La presencia del grupo metilo conduce a una mayor capacidad para atravesar las membranas debido a su naturaleza anfipática. Por otra parte, la estructura química de AMPH impide la monoamino oxidasa capacidad enzima (MAO) para oxidar la amina primaria debido a la presencia del grupo metilo. En general, DA se incrementa sobre todo por AMPH en la hendidura sináptica, por los mecanismos de transporte inverso de VMAT y DAT, como se indica anteriormente. En condiciones normales, DA se metaboliza a ácido dihydroxipheny-lacetic (DOPAC) por MAO. AMPH también influye en las vías de DA-metabólicas, disminuyendo los niveles de DOPAC, como resultado de la inhibición de MAO-inducida AMPH, prolongando así la transmisión monoaminérgica. Del mismo modo, la metanfetamina es también un agonista monoaminérgica indirecta. Es un sustrato de NET, DAT, y 5-HTT y aumenta los niveles de NA, DA, y 5-HT en la hendidura sináptica, actuando sobre su recaptación y también en las vesículas de almacenamiento. METH también prolonga la transmisión monoaminérgica mediante la inhibición de la actividad de MAO, lo que resulta en un aumento adicional de DA citosólica. La interacción con el sistema de MDMA monoaminérgica es similarto la de AMPH y METH, pero tiene efectos más significativos en el sistema de 5-HT, es decir, induciendo el transporte inverso de 5-HTvia 5-HTT y VMAT. La no vesicular almacenado 5-HT citoplasmática debe, en condiciones normales, ser degradado por la MAO, sin embargo, como MDMA es un inhibidor competitivo de la actividad de la MAO-A, que contribuirá a la acumulación de 5-HT extracelular después de la MDMA. (1).

•       Incremento de la liberación de dopamina

La d-anfetamina puede penetrar en la neurona y desplazar a la dopamina de sus depósitos citoplasmáticos no granulares con la consiguiente depleción del neurotransmisor. Los niveles elevados de dopamina en las vías nigroestriatales y mesocorticolímbicas han sido implicados en las propiedades psicoestimulantes y gratificantes de la anfetamina.

•         Inhibición en la recaptación de serotonina

La anfetamina se une a los transportadores de serotonina, por una parte evita que ésta pueda entrar en el terminal y por otra invierte el mecanismo de recaptura de modo tal que la serotonina sale al espacio sináptico. El aumento de serotonina también interviene en el efecto anorexígeno producido por las anfetaminas.

•         Aumento de la liberación de noradrenalina

Las anfetaminas al ser transportadas hasta las terminaciones nerviosas por el mecanismo de recaptación son captadas por el transportador vesicular a cambio de noradrenalina, que se escapa al citosol. Sólo actúan débilmente sobre los receptores adrenérgicos. Los efectos centrales son el incremento de la actividad motora, la disminución del cansancio y los efectos periféricos que acompañan a estos fármacos, como son taquicardia, sudoración y dificultad en la micción.

Perturbación del transportador vesicular de Monoaminas

El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) se localiza principalmente en el Sistema Nervioso Central y es el responsable del transporte de las monoaminas presentes en el citoplasma hacia las vesículas de almacenamiento. Las anfetaminas pueden interrumpir el gradiente de protones existente en las membranas de estas vesículas sinápticas y así también su funcionamiento. De esta forma invierten el flujo de estos transportadores produciendo un aumento de las concentraciones citoplasmáticas de noradrenalina, dopamina y serotonina.     

 

  • Efectos farmacológicos

•             A nivel periférico

Las anfetaminas producen vasoconstricción periférica y, como resultado, un aumento de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Incrementa la frecuencia cardíaca por acción beta adrenérgica, aunque también puede disminuir por vía refleja. A nivel del músculo liso contrae el músculo radial del iris dando lugar a una midriasis y a un aumento de la presión intraocular. El peristaltismo se ve disminuido, así como las secreciones. Relaja la musculatura bronquial por una acción beta adrenérgica. Contrae el esfínter de la vejiga, dificultando de esta manera la micción.

•             A nivel del sistema nervioso central

Las anfetaminas producen sensación de alerta, estimulación, mejoría del rendimiento intelectual y de la ejecución de tareas manuales, sensación de energía, disminución del cansancio, del sueño y del hambre. Tienen un gran potencial de abuso y pueden causar dependencia. En animales de experimentación las anfetaminas producen un aumento dosis-dependiente de la actividad locomotora, y a altas dosis producen estereotipias.

Tolerancia

Se da tras el consumo repetido de las anfetaminas y sus derivados, requiriendo una mayor dosis para conseguir el mismo efecto. Esta tolerancia se puede instaurar de forma crónica o aguda (taquifilaxia). El mecanismo propuesto para la tolerancia o desensibilización consiste en una fosforilación del receptor que induce un desacoplamiento entre la proteína G y el receptor propiamente dicho. Tanto la tolerancia crónica como la aguda son responsables, en parte, del abuso que se tiende a hacer de los derivados anfetamínicos, por la búsqueda de los efectos estimulantes. La taquifilaxia por su parte puede dar lugar a una sobredosis, poniendo en peligro la vida del consumidor. Además, se ha descrito una tolerancia inversa o sensibilización, característica del consumo de derivados anfetamínicos y que se manifiesta como un estado de sobredosis tras la ingesta de las dosis habituales.

Sensibilización

La sensibilización conductual se refiere al incremento de la respuesta a la anfetamina tras su administración repetida. El área tegmental ventral (ATV) ha sido implicada en la inducción de la sensibilización conductual producida por las anfetaminas. La expresión de la sensibilización se debe, supuestamente, a una desensibilización de los receptores dopaminérgicos D2 presinápticos, los cuales modulan negativamente la liberación de dopamina en algunas áreas cerebrales como el núcleo accumbens. Así, la administración de la droga supondrá un incremento mayor en la dopamina sináptica, con el consiguiente aumento en la intensidad del efecto. La sensibilización puede ser duradera y parece que se instaura más rápidamente cuando la droga se administra de forma intermitente. Recientemente se ha descrito otro mecanismo que intenta explicar la sensibilización. Pues, son capaces de utilizar el transportador presináptico para la serotonina desplazándola, y de esta manera impedir la fosforilación que conduce a una distribución intracelular del mismo, e incrementar el número de transportadores disponibles en la membrana para posteriores dosis de fármaco. Esta redistribución de las proteínas recaptadoras en la membrana puede representar algunos de los cambios moleculares implicados en la sensibilización a los efectos estimulantes.

Dependencia

Inicialmente las anfetaminas se consumen en dosis única y producen euforia y refuerzo (fase de inicio) debido fundamentalmente a su capacidad para liberar dopamina en los terminales dopaminérgicos de la vía mesocorticolímbica (núcleo accumbens y corteza prefrontal). Cuando aumenta el consumo (fase de consolidación), aparece la tolerancia que puede superarse con aumentos de las dosis o cambiando la vía de administración. En esta etapa se inicia la depleción de dopamina. La tolerancia se va incrementando y se inicia el consumo en forma de atracones (binges) para poder mantener la euforia. El atracón dura unas 12-48 horas y termina con el agotamiento del sujeto, que precisa varios días para recuperarse. En esta fase los niveles de dopamina están muy disminuidos y posiblemente existe alteración neuronal.

Los criterios generales de abuso del   Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) son válidos para las anfetaminas y las drogas de síntesis. Se observa un incumplimiento de las obligaciones, consumo en situaciones de riesgo y pueden tener problemas legales, sociales e interpersonales por este consumo y sus consecuencias.

También son aplicables para las anfetaminas los criterios generales de dependencia del DSM-IV. La dependencia de anfetaminas se acompaña de tolerancia intensa, abstinencia y abandono de actividades habituales. Aparece una necesidad irresistible de consumo (craving). Es frecuente la aparición de cuadros psicóticos con el consumo. El cese brusco del consumo crónico de anfetaminas se caracteriza por la aparición de un síndrome de abstinencia con distintas fases. La inicial (crash) comienza a las pocas horas y dura hasta los 9 días. Aparece disforia, depresión, anergia, agitación, ansiedad, insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y un intenso deseo de consumir. La fase intermedia o de abstinencia aparece entre 1 y 10 semanas. Al principio se manifiesta con fatiga, falta de energía, anhedonia y depresión. El deseo de consumo va decreciendo y si no existe recaída van mejorando progresivamente los síntomas depresivos. En la tercera fase, que es indefinida, pueden aparecer intensos episodios de craving relacionados habitualmente con señales condicionadas y que pueden hacer recaer al paciente. En sujetos que han consumido grandes dosis puede aparecer ideación suicida. Un cuadro similar se ha descrito para la cocaína. No existe un tratamiento farmacológico específico para la dependencia de anfetaminas. Como parece que podría existir una disminución de dopamina durante la abstinencia se han utilizado desde agonistas   dopaminérgicos a antidepresivos. Los resultados con psicofármacos son desalentadores. La psicoterapia puede resultar de utilidad. Los trastornos inducidos por anfetaminas se tratan de forma sintomática, los antipsicóticos para las manifestaciones psicóticas y los ansiolíticos para la ansiedad y la crisis de angustia o trastorno de angustia (2).

 

  • APLICACIONES CLÍNICAS:

 

Dentro de los usos de las anfetaminas, se conoce que estás tienen un gran impacto en las etapas de la vida universitaria, en donde el avance de los estudios está relacionado a la cantidad de consumo de estos estimulantes.

Una revisión desde los años 1988 hasta el 2013 acerca del consumo de drogas en estudiantes de medicina (EM) revela que 13142 EM consumen estimulantes en situaciones de gran exigencia académica, siendo el continente Americano una zona de alto consumo de estas sustancias. (3)

Entre los aspectos negativos del consumo de anfetaminas, tenemos el caso clínico de un paciente con características de rabdomiolisis debido a la agresión física severa que había recibido unos días antes con puñetazos y golpes generalizados, de hecho, la paliza fue el principal motivo por el cual el paciente había acudido a Urgencias en 2 ocasiones previas. Además este paciente consumía estimulantes como anfetaminas y se prevee que su consumo pudiera haber contribuido de forma secundaria, en un paciente que ya tenía una destrucción muscular por el traumatismo previo, a agravar el daño muscular. (4)

 2. METILFENIDATO

 

El metilfenidato es también comúnmente conocido como “Ritalina”. Que según la Administración de Control de Drogas de Estados Unidos lo clasifica como un narcótico de Clase II, que vendría a ser la misma clasificación que se le da a la cocaína y anfetamina.

Es un estimulante muy potente del sistema nervioso central. Desde la década del sesenta se viene utilizando para el tratamiento del síndrome de hiperactividad y déficit de atención, en base a una presumible acción sobre el metabolismo de la serotonina y la dopamina, neurotransmisores del sistema nervioso  (5)

Se receta a las personas (generalmente niños) que padecen del trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD). Este trastorno consiste en un patrón persistente de niveles anormalmente altos de actividad, impulsividad, o falta de atención que se ve con más frecuencia o es más severo que lo que normalmente se observa en personas con niveles comparables de desarrollo. (6)

Puede tener graves efectos secundarios incluyendo nerviosismo, insomnio, anorexia, pérdida del apetito, cambios en el pulso, problemas de corazón y pérdida de peso. El fabricante dice que la droga causa dependencia. (7)

 

             Farmacocinética:

Metilfenidato administrado oralmente se absorbe bien desde el tracto digestivo tanto en adultos como en niños. Las concentraciones pico en suero se alcanzan en 1.9 horas. El rango de duración de la vida media es de 3 a 6 horas. La distribución del metilfenidato en humanos es desconocida, pero el fármaco atraviesa la barrera hemato-encefálica. El metabolismo del metilfenidato ocurre en el hígado por hidroxilación a ácido ritolínico. Las concentraciones plasmáticas de su principal metabolito parecen ser más altas en las mujeres adultas que en los hombres adultos. Pero no se observaron diferencias de género en las concentraciones plasmáticas de metilfenidato en los mismos sujetos. El principal metabolito del metilfenidato es casi eliminado completamente en la orina. Aproximadamente el 95% de una dosis es recuperada como metabolitos en la orina en un lapso de 90 horas.

 

             Farmacodinamia:

El metilfenidato exhibe una actividad similar a la de las anfetaminas. Este ejerce muchos de sus efectos a través del bloqueo de la recaptura de dopamina de neuronas adrenérgicas centrales, en contraste a las anfetaminas y la cocaína las cuales incrementan la liberación de catecolaminas como mecanismo primario. Específicamente, el metilfenidato bloquea a las proteínas que transportan a la dopamina. Como resultado de esto, se incrementa la actividad simpaticomimética en el sistema nervioso central.

Esta es una evidencia de que la alteración de los sistemas de transporte de la dopamina por parte del metilfenidato puede indirectamente aumentar la acción de la serotonina, sin embargo se requiere investigación farmacológica adicional para comprender estos procesos. Los principales sitios de actividad en el sistema nervioso central parecen ser: la formación reticular del tallo cerebral y la corteza cerebral, incluyendo la estructura subcortical del tálamo.

La estimulación del sistema nervioso central inducida por el metilfenidato produce un decremento en la sensación de fatiga, un incremento en la actividad motora, alertamiento mental y euforia ligera. También puede ocurrir un ligero efecto anoréxico. A diferencia de las anfetaminas y la cocaína, la dependencia física es infrecuente con el uso clínico normal a dosis terapéuticas. Acción sobre el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH): no existen evidencias concluyentes sobre cómo opera el mecanismo de acción del metilfenidato, en el tratamiento de las condiciones conductuales y mentales de los niños que presentan este trastorno. (7)

 

APLICACIONES CLÍNICAS:

•         Metilfenidato en el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad

Introducción

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno neurocognitivo con una elevada prevalencia mundial que podría afectar hasta al 10% de la población general. En España, las tasas de TDAH se sitúan alrededor del 1-4% en población escolar y entre el 3-4% en adultos.

 

De acuerdo con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) y según las guías de práctica clínica el tratamiento farmacológico del TDAH se recomienda como parte del abordaje multimodal integrado cuando otras medidas son insuficientes. En la actualidad, los 2 fármacos comercializados en España para el tratamiento sintomático del TDAH en niños mayores de 6 años y adolescentes son el metilfenidato (MFD), un fármaco psicoestimulante ampliamente estudiado, y más recientemente la atomoxetina. De hecho, el MFD es considerado uno de los fármacos de primera línea en el tratamiento del TDAH tras demostrar su eficacia en la reducción de la hiperactividad-impulsividad y falta de atención, la mejoría del rendimiento académico, la concentración, la memoria (especialmente la memoria de trabajo) y el comportamiento social. (8)

 

Estructura química

El MFD es un derivado de la piperidina, relacionado estructuralmente con la anfetamina cuyo nombre químico es éster metílico del ácido 2-fenil-2-(2-piperidil) acético. El MFD se caracteriza, de forma similar a otros derivados anfetamínicos por poseer 2 centros quirales que dan lugar a 4 posibles isómeros. Las formulaciones farmacéuticas disponibles en España contienen la mezcla racémica de los isómeros [d,l]- treo-MFD, responsable en parte de los efectos secundarios cardiovasculares y anorexígenos. Actualmente en otros países ya están comercializadas preparaciones que únicamente contienen el isómero d-treo-MFD, es decir, la parte que proporciona exclusivamente los efectos psicoestimulantes terapéuticos.

 

Mecanismo de acción

El MFD es un potente inhibidor del transportador presináptico de la dopamina y en menor medida del transportador de noradrenalina. A diferencia de las anfetaminas que aumentan la liberación de dopamina, serotonina y noradrenalina en las sinapsis, el MFD bloquea casi de forma única su recaptación. Este mecanismo es similar a como actúa la cocaína, y por vía intravenosa bloquean el transportador de forma similar, pero en el caso del MFD mucho menos por vía oral. Este bloqueo amplifica la neurotransmisión mediante el aumento de la concentración de dopamina liberada de forma pulsátil en el espacio sináptico. El mecanismo de acción específico del MFD por el que mejora el TDAH no se conoce con precisión.

 

  •  Farmacocinética

 

Absorción

 

El MFD administrado por vía oral es absorbido rápida y extensamente en el tracto gastrointestinal. Debido al importante efecto del metabolismo de primer paso hepático, la exposición sistémica del fármaco no modificado (es decir, la biodisponibilidad absoluta) tras la administración oral es baja y variable (11-53%). El tiempo hasta la concentración máxima depende de la preparación farmacéutica.

 

De este modo, a dosis altas existen evidencias de no-linealidad, lo cual podría estar relacionado con la saturación del metabolismo de primer paso. Además, se ha demostrado una alta variabilidad en la biodisponibilidad inter e intraindividual. Su efecto clínico máximo se produce durante la fase de absorción, que es paralela a la liberación de los neurotransmisores al sistema nervioso central (SNC) aproximadamente 2 h después de la ingesta.

 

  • Distribución

 El MFD se distribuye rápidamente a los diferentes tejidos, con un volumen de distribución en estado de equilibrio de aproximadamente 2-6 l/kg y una unión a proteínas baja (10- 33%). El MFD difunde fácilmente a través de la barrera hematoencefálica y las concentraciones en el SNC pueden ser similares o superiores a las plasmáticas. El MFD se deposita en cabello y se encuentra en saliva.

 

  • Metabolismo

 El MFD se metaboliza por diferentes vías. Después de la absorción, sufre un importante metabolismo de primer paso hepático principalmente mediante hidrólisis. Esta vía está mediada esencialmente por la carboxiesterasa, que a través de un proceso de desesterificación forma el principal metabolito del MFD, el ácido ritalínico (AR). Este metabolito que es farmacológicamente inactivo es fácilmente excretado y representa el 60-80% de la dosis de MFD administrado. El 20-40% restante sufre un proceso de oxidación hepática. En presencia de alcohol, la carboxiesterasa puede formar etilfenidato.

  • Eliminación

 La depuración del MFD es rápida, con poca o ninguna acumulación diaria, incluso para las formulaciones de liberación prolongada (LP). La semivida de eliminación (t1/2) es de aproximadamente 2-6 h, mientras que la t1/2 del AR es de 8 h. Tras la administración oral de MFD de liberación inmediata (LI), alrededor del 50% de la dosis es excretada en orina en las primeras 8 h, principalmente en forma de AR (45%), mientras que solo entre el 0,6 y el 0,8% se excreta sin metabolizarse. Los resultados en el caso de las formulaciones de LP son ligeramente superiores: el 60% de la dosis se excreta como AR y aproximadamente un 3% como fármaco no metabolizado.

 

Dosis indicadas en trastorno por déficit de atención con hiperactividad

 

Actualmente, se considera que la respuesta clínica al fármaco es muy individualizada y muchos pacientes responden a dosis consideradas bajas. Los estudios realizados en población pediátrica indican que las dosis estándar de MFD de LI recomendada para los síntomas de TDAH son de 0,5- 2 mg/kg/día y la dosis máxima diaria de 60 mg/día. Se debe iniciar con dosis bajas de 2,5-5 mg en función del peso administrada 2 o 3 veces al día (desayuno, comida y merienda) e ir incrementando progresivamente 2,5-5 mg/semana en función de la respuesta clínica y de la presencia de efectos indeseables. En el caso de formulaciones de MFD de LP se recomiendan dosis entre 15 y 45 mg/día. La concentración en equilibrio estable se obtiene a las 3 semanas de tratamiento continuado. No hay pautas establecidas para el tiempo durante el cual se debe mantener el tratamiento. (9)

 Eficacia y seguridad del MTF en el TDAH

 

La eficacia del MTF en el tratamiento del TDAH está ampliamente demostrada. El MTF es uno de los fármacos más y mejor estudiados en psiquiatría infantil, observándose unas tasas de eficacia y de seguridad muy elevadas. Es eficaz para los síntomas centrales del cuadro clínico (hiperactividad, impulsividad, déficit de atención), con mejoría del rendimiento académico, la adaptación familiar y social, la imagen personal y el control de los impulsos.

 

El MTF es eficaz en niños, adolescentes y adultos, siendo comparable la eficacia de las formulaciones de LI y LP, con efectos adversos también similares. En la práctica clínica, el 75% de los niños mejora con la medicación y un 10% requiere ajustes de la dosis y del tiempo de administración. En los niños de edad inferior a los 6 años, la respuesta es más errática y se observan más efectos adversos, por lo que no se considera que el tratamiento farmacológico deba ser la primera opción, recomendándose empezar por terapia de conducta y asesoramiento a los padres.

 

Un método altamente fiable para conocer y comparar la eficacia de los estimulantes es el seguido por los autores de la guía del National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE), mediante el cálculo del ‘tamaño del efecto’ y del ‘número necesario que debe ser tratado’ (NNT). Con este método, la guía del NICE revisa tanto los trabajos publicados como los no publicados.

 

Un índice del tamaño del efecto es la diferencia mínima estandarizada (SMD), observándose que no hay diferencias significativas entre los preparados de MTF de LI y LP. Los preparados de LI tienen una SMD de 0,8-1, y el máximo efecto terapéutico es sobre la atención, destructibilidad, impulsividad, comportamiento en clase y adaptación social; los resultados de los preparados de LP son equiparables.

Así como la SMD mide el cambio que experimenta el paciente con el tratamiento, el NNT o número necesario de sujetos que debe ser tratado para que uno se normalice es una medida de eficacia a largo plazo. El MTF de LI y el MTF de LP tienen valores de NNT parecidos (2,9-4,8 y 1,9-5,3, respectivamente), y tanto la SMD como el NNT aportan resultados muy favorables para los preparados de MTF en los niños con TDAH cuando se comparan con otros grupos de fármacos en los adultos. Así, por ejemplo, en los adultos, los antidepresivos tienen una SMD de 0,5 y un NNT de 9 en la depresión y en el trastorno obsesivo, mientras que los antipsicóticos atípicos tienen una SMD de 0,25 y un NNT de 20 en la esquizofrenia.

 

  • Conclusiones

Los parámetros farmacocinéticos del MFD deben ser considerados como punto de partida para tener una visión de eficacia y seguridad en el tratamiento del TDAH. El MFD y su metabolito, el AR, se han determinado habitualmente en plasma, pero los datos sobre su utilidad para la monitorización son limitados. Por este motivo los estudios más recientes presentan la posibilidad adicional de monitorizar el MFD y/o su metabolito, el AR, en matrices biológicas no invasivas mostrando que pueden ser detectados en saliva, sudor o cabello como una alternativa al plasma para el control de cumplimento en población pediátrica. (10)

 

 3. METANFETAMINAS

 

Definición:

La metanfetamina es un estimulante con gran poder adictivo perteneciente al grupo de las llamadas drogas de síntesis.

La metanfetamina se define químicamente como (S)-N-metil-1-fenilpropan-2-amina, d-Nmetilanfetamina o d-deoxiefedrina. Su fórmula empírica es C10H15N con un peso molecular de 149.24 g/mol y un pKa de 9.9

La síntesis de metanfetamina es relativamente sencilla. Se realiza con compuestos químicos relativamente baratos como efedrina o pseudoefedrina que se pueden conseguir sin receta médica, de ahí que sea una droga extremadamente abundante en el mercado ilegal.

Según la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito se estima que las anfetaminas (metanfetamina, anfetamina y metcatinona) sigue siendo el grupo de sustancias más consumidas incluso por encima de heroína y cocaína consideradas en conjunto (2008 Global ATS Assessment).

El número de consumidores de anfetaminas se ha calculado en 2009 entre 14 y 56 millones de personas, lo cual equivale a una tasa de prevalencia de entre 0.3% a un 1.3% de la población mundial con una edad comprendida entre 15 y 64 años. (11)

 

  • Mecanismo de acción

 

Las metanfetaminas estimulan el sistema nervioso central (SNC), vertiendo dopamina y serotonina en la terminal sinápticodopaminérgica, o bien, estimulando los receptores catecolaminérgicos. Sus efectos son más prolongados que los producidos por la cocaína, los que generan mayor dependencia psíquica. (12) 

 

  • Farmacodinamia y farmacocinética

 

Absorción:

Tras su ingestión, la metanfetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal

Los estudios monitorizados con formulaciones terapéuticas indican un t max con valores comprendidos entre las 3.13 y las 6.3 h tras la ingestión.

Si la administración es intranasal en polvo, la concentración máxima plasmática se alcanza 3 ó 4 h después (Harris et al., 2003; Huestis and Cone, 2007).

Cuando lo que se inhala es su vapor, la metanfetamina se detecta rápidamente en sangre, pero su concentración plasmática se incrementa lentamente, alcanzando el máximo a las 2 - 3 h aunque curiosamente, a diferencia del tardío pico plasmático, los sujetos experimentan un efecto subjetivo máximo similar al que se observa a los pocos minutos de la inhalación del vapor (Perez-Reyes et al., 1991).

La biodisponibilidad estimada cuando se ha fumada varía de un 67% a un 90.3% (Cook et al., 1993; Harris et al., 2003) dependiendo de la técnica utilizada y la temperatura de la llama. Tras su ingestión se estima que el porcentaje de droga no metabolizada es del 64 – 70% mientras (Cook et al., 1992) que, cuando se esnifa es mayor del 79% (Harris et al., 2003). (11)

Distribución:

La metanfetamina se distribuye ampliamente en el organismo. Para dosis de 0.25 mg/kg o 0.5 mg/kg, los volúmenes de distribución en humanos son de 3.73 ± 0.94 y 3.80 ± 1.05 l/kg respectivamente (Mendelson et al., 1995).

En cuanto a su unión a las proteínas plasmáticas, hay pocos datos respecto a metanfetamina, aunque en el caso de la anfetamina se ha demostrado una unión de aproximadamente un 20% (Franksson and Anggård, 1970).

Debido a su relativamente alta lipofilia y a su bajo peso molecular, la metanfetamina atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (Rivière et al., 2000), así como también la barrera placentaria y aparece en la leche materna (Bartu et al., 2009; Stewart and Meeker, 1997). (11)

Metabolismo: 

El metabolismo de la metanfetamina se realiza predominantemente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). En humanos las rutas metabólicas principales son la hidroxilación aromática, que produce 4- hidroximetanfetamina y la N-desmetilación para formar anfetamina (Lin et al., 1997) (11)

Excreción:

El 90% de la metanfetamina se excreta por vía urinaria (el restante a través del sudor o heces) con una vida-media entre 9 y 12 h. Dado que es una base débil (pKa ≈ 9.9) la acidificación de la orina puede incrementar su excreción. Bajo estas condiciones la metanfetamina aparece predominantemente en su estado ionizado, lo que se traduce en una disminución de la reabsorción tubular y un aumento de su eliminación renal (55-70 % de la droga no metabolizada). En cambio, cuando la orina es altamente alcalina el porcentaje de la droga no metabolizada que se excreta es tan solo de un 1 ó 2% (Beckett and Rowland, 1965) (11)

 

  • APLICACIONES CLÍNICAS:

 El abuso de la metanfetamina –un psicoestimulante poderoso y altamente adictivo– es un problema extremadamente serio, aunque al comienzo la droga se usó principalmente en Hawái y las zonas occidentales de los Estados Unidos, el abuso de la metanfetamina continúa extendiéndose hacia el este, viéndose cada vez más afectadas las áreas urbanas y rurales en todo el país.

 El abuso de la metanfetamina lleva a devastadoras consecuencias médicas, psicológicas y sociales, los efectos adversos a la salud incluyen pérdida de la memoria, agresión, comportamiento psicótico, daño al corazón, malnutrición y graves problemas dentales. Asimismo el abuso de la metanfetamina también contribuye a incrementar la propagación de enfermedades infecciosas como la hepatitis y el VIH/SIDA, y puede afectar a comunidades enteras con nuevas olas de crimen, desempleo, negligencia o abuso infantil y otros males sociales.

 

La metanfetamina es una amina simpático-mimética de gran consumo indebido por sus efectos estimulantes sobre el sistema nervioso central.  Hoy día, hay cierta producción lícita de éstas drogas para uso médico en el tratamiento de la obesidad, los desórdenes de la atención y la narcolepsia.  Es un estimulante de la Lista II de la “Ley sobre Sustancias Fiscalizadas”, lo que significa que tiene un alto potencial para ser abusada y que se puede obtener solamente por medio de prescripción médica. Se utiliza para el tratamiento de la narcolepsia (un trastorno del sueño) y del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Sin embargo, estos usos médicos son limitados y las dosis son mucho más bajas que las que se usan típicamente cuando la droga es abusada.

Viene en muchas formas y se puede fumar, inhalar, inyectar o ingerir oralmente. El método preferido de abuso de la metanfetamina varía de acuerdo a la región geográfica y ha cambiado con los años. En años recientes se ha vuelto más popular fumar la metanfetamina, lo que hace que la droga penetre muy rápidamente al cerebro, aumentando su potencial adictivo así como las consecuencias adversas a la salud. La forma en que la droga altera el estado de ánimo también varía dependiendo de cómo se administre. Inmediatamente después de fumarla o inyectarla intravenosamente, el usuario siente una intensa sensación de euforia (un “rush” o “flash”), que dura apenas unos minutos y que se suele describir como extremadamente placentera. Cuando se inhala (“snorting”) o cuando se toma oralmente, también produce una sensación de euforia pero menos intensa. La inhalación de la droga produce efectos en 3 a 5 minutos, mientras que su consumo por vía oral produce efectos después de unos 15 a 20 minutos. Así como con otros estimulantes similares, la metanfetamina con frecuencia se abusa durante ciclos de “uso fuerte y desplome” (“binge and crash”). Debido a que los efectos placenteros de la metanfetamina desaparecen antes de que su concentración en la sangre baje significativamente, los usuarios tratan de mantener la sensación de euforia por más tiempo usando la droga repetidamente. En algunos casos, las personas que abusan de la metanfetamina se entregan a la droga en una forma excesiva y continua conocida como “corrida” (“run”), dejando de comer y de dormir mientras continúan con el abuso de la droga a veces hasta por varios días.

La metanfetamina es un potente estimulante del sistema nervioso central. Sus efectos son más potentes que la anfetamina porque atraviesa muy fácilmente la barrera hematoencefálica. Aunque tiene indicación terapéutica para el tratamiento de la narcolepsia y del TDAH, también se usa en espacios de fiesta (en menor medida que la anfetamina, dependiendo de la zona geográfica). Su uso recreativo suele ser por la vía esnifada u oral, pero hay un uso fumado o inyectado que en España es muy minoritario. Por vía nasal y fumada los efectos aparecen casi inmediatamente, mientras que si se consume oralmente los efectos tardan una media hora en aparecer.

Los efectos principales de la metanfetamina son la sensación de energía y euforia, con incremento en el nivel de alerta y rendimiento intelectual, disminución de la necesidad de dormir y comer y dilatación pupilar. En las primeras tomas el efecto puede parecerse más al MDMA que a otro estimulante, debido a que aparecen efectos de apertura intelectual acompañadas de euforia.

 

  • Presentación

 La presentación más habitual es en polvo blanco o color hueso, cristalino, inodoro y de sabor muy amargo. También se puede encontrar en pastillas, cápsulas o cristales grandes.

 

Posología

 La dosis depende de la persona, la sustancia, el nivel de tolerancia hacia la sustancia y el entorno donde se consume (lugar donde se consume y con quién se consume). La metanfetamina tiene efectos más potentes que el speed, por lo cual la dosis debe ser más pequeña. Además hay que tener en cuenta que la redosificación debe espaciarse mucho más debido a que los efectos duran entre 2 y 4 horas.

Tanto por vía oral como por esnifada y fumada las dosificaciones son parecidas, pero la subida es mucho más intensa por la vía fumada, menos por la vía esnifa y más lenta por la oral. En este sentido se debe de tener en cuenta que la duración del estado eufórico es menor cuanto más rápida es la absorción.

Según www.erowid.org las dosificaciones serían las siguientes:

o             5-10 mg (dosis baja)

o             10-30 mg (dosis mediana)

o             40-60 mg (dosis muy alta)

o             + 60 (dosis muy elevada o con tolerancia)

Contraindicaciones

 

Deben extremarse las precauciones si se está tomando algún tipo de medicación (sobretodo las que contienen Inhibidores de la Monoaminoxidas (IMAO), que normalmente son antidepresivos). Al igual que con la anfetamina, las probabilidades de una reacción adversa pueden ser más probables en personas con hipertiroidismo, glaucoma, diabetes o enfermedades cardiovasculares como la angina de pecho, hipertensión o arritmias. Su consumo durante el embarazo puede dar lugar a retraso en el crecimiento intrauterino, parto prematuro y puede provocar alteraciones cardíacas del feto, u otras complicaciones.

Los principales efectos de la metanfetamina son la sensación de energía y euforia, con incremento en el nivel de alerta y rendimiento intelectual, disminución de la necesidad de dormir y comer

Precauciones

Salvo que se realice un análisis exhaustivo en laboratorio, no existe método que pueda utilizarse para determinar el grado de pureza de la metanfetamina. Para saber más sobre la pureza de la metanfetamina consulta nuestro servicio de análisis. En el caso del consumo esnifado, el rulo debe ser personal e intransferible para evitar posibles contagios.

Para evitar hemorragias, conviene pulverizarlo bien, sobre todo si la sustancia se presenta en forma de cristal. Si se ha hecho una pasta, puede ser útil abrir la bolsa para secarlo. La metanfetamina es una sustancia clasificada como PII, por tanto, conviene estar informado de las normativas legales vigentes para evitar problemas con la ley.

Dado sus potentes efectos, conviene que las rayas sean más pequeñas que las del Speed y las de la coca, espaciando la toma y teniendo en cuenta que a partir de dos rayas se puede tener dificultad en conciliar el sueño.

En ambientes donde hace mucho calor o hay alta actividad corporal, puede aumentar la temperatura. Es importante hidratarse o realizar descansos.

La metanfetamina provoca una tolerancia significativa y dependencia psicológica. El deseo por el consumo de la sustancia (craving) es muy fuerte y si el consumo es muy intenso puede dar lugar a depresión severa. Además, pueden aparecer síntomas de abstinencia fuertes si se deja el consumo de manera abrupta (cansancio, insomnio, pérdida de interés, ansiedad y tristeza y un intenso deseo de consumir).

Si estas precauciones son aplicables al consumo esnifado, en el caso de consumir la metanfetamina por vía fumada o inyectada, estos riesgos se hacen mucho más peligrosos. Y además aparecen nuevos riesgos propios de las vías, como patologías respiratorias en el caso de la vía fumada, o transmisión de enfermedades infecciosas como el VIH, Hepatitis o Tuberculosis en el caso de la vía inyectada, si se comparten jeringas.

Un consumo desmesurado o el consumo crónico pueden provocar una psicosis anfetamínica, con episodios psicóticos graves, normalmente magnificados por la falta de horas de descanso. Estos trastornos se caracterizan por la aparición de alucinaciones (auditivas o visuales) y paranoias. Los síntomas suelen desaparecer cuando se deja de consumir, en caso contrario, se debe llamar al teléfono de urgencias médicas o acudir a un centro médico.

La Metanfetamina provoca una tolerancia significativa y dependencia psicológica. El deseo por el consumo de la sustancia (craving) es muy fuerte y si el consumo es muy intenso puede dar lugar a depresión severa.

Efectos secundarios

 

Al igual que con el speed, junto con los efectos buscados y deseados, también aparecen otros efectos producto de la estimulación cerebral: aumento de la frecuencia cardíaca, del ritmo respiratorio y de la presión arterial, hipertermia, insomnio, ‘mandibuleo’ y convulsiones. Otros efectos secundarios son dolor de cabeza, boca seca, dificultades para orinar o para alcanzar la erección. Uno de los efectos de la metanfetamina, como sucede con las anfetaminas, es la pérdida de apetito.

Interacciones

 

La combinación con otros estimulantes (cocaína , MDMA, ETC.) puede aumentar el efecto de ambos aumentando la probabilidad de sufrir episodios de sobreestimulación.

La combinación con depresores (alcohol , ketamina , GHB , ETC.) puede hacer que se contrarresten los efectos por lo que se necesitará mayor cantidad para conseguir los efectos buscados en ambas.La combinación con psicodélicos (LSD, por ejemplo) puede aumentar el efecto de ambos aumentando la probabilidad de sufrir una reacción adversa. Atención a la combinación con medicamentos.

La metanfetamina combinada con furazolidona (medicamento para el tratamiento de la diarrea infecciosa) o con IMAOs (inhibidores de la monoaminaoxidasa) pueden provocar reacciones hipertensivas graves. Por otro lado, la anfetamina puede reducir el efecto de la guanetidina (medicamento para el tratamiento de la hipertensión).

Los antidepresivos tricíclicos, el bicarbonato y las píldoras anticonceptivaspodrían aumentar el efecto de la anfetamina y, por tanto, aumentar la probabilidad de reacción adversa (complicación cardíaca).

Intoxicación

 

Hay tres niveles de intoxicación:

Leve (agitación, irritabilidad, insomnio, temblores, hiperestimulación, sudoración, dilatación pupilar y ruboración); Moderada (hiperactividad, confusión, hipertensión, respiración rápida, taquicardia e hipertermia) Y Grave (delirios, manías, autolesiones, hipertensión, taquicardia, arritmia, fiebre, convulsiones, coma y colapso circulatorio).

 

Si la persona se siente mal, conviene separarla de la fiesta, no agobiarla y tratar de tranquilizarla. Puede ser útil hablarle calmadamente y tratar de aliviarle la ansiedad. Si la situación resulta difícil de manejar se debería acudir a un médico. En cualquier caso, no consumir más esa noche disminuirá el riesgo de tener problemas más serios.

Faltan datos claros sobre la sobredosificación por un uso excesivo de metanfetamina, pero hay estudios que indican, que a partir de 30 mg puede haber intoxicación, dependiendo de la tolerancia de la persona que consume y la vía que se esté usando.

Manténgase fuera del alcance de los niños. Consulte a su médico o a personal especializado. (13) (14) (15)

 

  • Metanfetamina y el eje hipotálamo-pituitario-adrenal

 

Numerosos estudios han demostrado que MA activa el eje HPA (Zuloaga et al, 2014). Similar al estrés inducido por la activación del eje HPA, aumento de la producción de secretagogos de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (CRF y AVP) en las neuronas de la PVN es esencial. Cuando se estimula, células de la parvocelular acto PVN AVP que expresan conjuntamente con las células de CRF-expresión para activar las células en la glándula pituitaria anterior. Esto, a su vez, estimula la escisión de proopiomelanocortina (POMC) para producir ACTH en las células corticotropic. ACTH entonces entra en la corriente sanguínea sistémica y estimula la corteza suprarrenal para liberar los glucocorticoides (por ejemplo, corticosterona y cortisol). Los glucocorticoides circulan por todo el cuerpo y ejercen efectos sobre numerosos órganos incluyendo el cerebro. Esta respuesta se termina mediante la activación de los recursos genéticos en el cerebro y la hipófisis, que, a través de la retroalimentación negativa, disminuir aún más la liberación de CRF y ACTH.

La activación de la HPA es una respuesta adaptativa que prepara un organismo de "lucha o huida" situaciones asociadas. Sin embargo, en los casos de activación crónica del eje HPA (por ejemplo, tratamientos de glucocorticoides, el estrés crónico, o el abuso de ciertas drogas ilícitas) glucocorticoides pueden ser perjudiciales. La exposición excesiva de glucocorticoides puede ejercer efectos negativos sobre el cerebro, incluyendo: (. Zuloaga et al, 2011) el aumento de la muerte celular, la alteración de los patrones de la proliferación celular, y la inducción de la remodelación dendríticas (Kim et al, 2014).. La exposición repetida a los glucocorticoides elevadas también puede alterar la expresión del cerebro de los genes y proteínas asociadas con el eje HPA incluyendo CRF, AVP, GR, y receptor de mineralocorticoides. Estas alteraciones contribuyen a los efectos duraderos en la función del eje HPA. Interrumpió la función del eje HPA, incluyendo la liberación de glucocorticoides alterado, son características de los trastornos depresivos y de ansiedad de espectro en los seres humanos, así como sintomatología relacionada en roedores. Estos estados de ánimo afectivos se han vinculado tanto al inicio del consumo de drogas, así como la recaída (Haass-Koffler et al., 2014) Cerebrales pertinentes. Las interrupciones en el eje HPA ycomportamientos relacionados, tales como la ansiedad y la depresión pueden contribuir potencialmente a la posterior utilización MA. (16)

 

 

 

 

 

Consumo de Metanfetaminas en el embarazo

La metanfetamina (MA) es una de las drogas ilegales que suelen usar en el embarazo, sin embargo, los estudios sobre los resultados de la exposición de mentanfetaminas en el embarazo han sido limitados debido a las medidas retrospectivas de consumo de drogas; falta de control de los factores de confusión; uso de otras drogas, incluyendo el tabaco; pobreza; dieta pobre; y la falta de prenatal cuidado. Se encontró un estudio prospectivo de cohortes sobre el uso de MA y los resultados del parto, el control de la mayoría de los factores de confusión.

El aumento de los partos por cesárea podría ser secundaria al aumento de la gravidez y la paridad de las mujeres que consumen metanfetaminas, como la mayoría de los partos por cesárea fuera por la indicación de cesárea previa. Antes del establecimiento de la clínica, muchas de estas mujeres no recibieron atención prenatal y, a menudo terminaron en el hospital con complicaciones que requieran parto por cesárea que podría haber sido evitado con una atención prenatal adecuada, (por ejemplo, de nalgas presentación en la versión cefálica externa podría ofrecerse o mejor control de la presión arterial durante el embarazo por lo que no sería necesario para la hipertensión no controlada entrega tardía de parto prematuro).

Incluso en este estudio, las mujeres que utilizaron metanfetaminas iniciando la atención prenatal más tarde y en un menor número de visitas prenatales, y las mujeres que persistían usando MA eran mucho más propensos a tener cuidado prenatal inadecuado, lo que aumentará la tasa de complicaciones del embarazo. Incluso en pacientes con el uso de drogas durante el embarazo, el cuidado prenatal de al menos 4 visitas se ha demostrado que mejora los resultados del embarazo (El-Mohandes et al, 2009). La presentación tardía de cuidar también hace que sea menos probable que el embarazo se puede fechar con precisión, lo que puede aumentar inadvertidamente la tasa de parto prematuro, como las citas dependen de ultrasonido temprano o examen clínico.

La metanfetamina uso durante el embarazo se asocia con edades gestacionales más cortos y menor peso al nacer, especialmente si se usa de forma continua durante el embarazo. Dejar de consumir MA en cualquier momento durante el embarazo mejora los resultados del parto, por tanto, los recursos deben dirigirse a proporcionar tratamiento prenatal y la atención. (17)

 

Referencias:

 

1.            Teixeira-Gomes, A., et al., The neurotoxicity of amphetamines during the adolescent period. Int. J. Dev. Neurosci. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ijdevneu.2014.12.001
 
2.            Robledo P. Las anfetaminas. Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74. Puede verse: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1575097308763633 
 
3.            Roncero C, Egido A, Rodríguez-Cintas L, Pérez-Pazos J, Collazos F, Casas M. Consumo de drogas entre los estudiantes de medicina: Una revisión de la literatura 1988-2013. Actas Esp Psiquiatr 2015;43(3):109-21.
 
4.            Heras M, Callejas R, Rodríguez MA,  Molina A y Fernández-Reyes MJ. Rabdomiólisis severa tras una agresión física y agravada por anfetaminas. Rev. Colombiana de  Reumatología. 2016;23(1):44–46
 
5.            Fundación por un mundo libre de drogas [Internet].Estados Unidos. Fundación por un mundo libre de drogas; c2006 [citado 29 Junio 2016]. Disponible en: http://mx.drugfreeworld.org/drugfacts/ritalin.html
 
6.            National Institute on drug abuse. [Internet]. Estados Unidos. National Institute on drug abuse; c2006 [citado 29 Junio 2016]. Disponible en: http://sg.nl.gob.mx/IEJ_scaa/Archivos/adiccionet_guianida_metilfenidato.pdf 
 
7.            Vadecumen [Internet]. México: Vadecumen; c2014 [citado 29 Junio 2016]. Disponible en: http://mx.prvademecum.com/producto.php?producto=9635
 
8.            Papaseit E, García-algar O, Simó S, Pichini S, Farré M. Metilfenidato en el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad en pediatría : monitorización en matrices biológicas. An Pediatr. 2012;78(2):123.
 
 
9.            Mardomingo-Sanz MJ. Uso clínico de metilfenidato 30:70 de liberación modificada en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Rev Neurol 2012; 55: 359-69.
 
10.          Palencia Avendaño, María Luisa, Etchepareborda, Máximo, Arrebillaga, Lorena, Delgado Mejía, Iván, El dilema del metilfenidato en el TDAH: estudio de casoRevista Chilena de Neuropsicología [en linea] 2013, 8 (Junio-Diciembre) : [Fecha de consulta: 28 de junio de 2016] Disponible en:<http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=179329660006> ISSN 0718-0551
 
11.          Dolores CMIGL. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Farmacología. 2013;1–191. Disponible en: http://eprints.sim.ucm.es/21198/
 
 
12.          Pinacho-velázquez JL. Manejo por drogas adictivas y tóxicos letales en Pediatría. 2015;82(2):71–9. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/pediat/sp-2015/sp152g.pdf
 
13.          Chang L, Ernst T, Speck O, Grob CS. Additive effects of HIV and chronic methamphetamine use on brain metabolite abnormalities. Am J Psychiatry 162:361- 369, 2005.
 
14.          Gavrilin MA, Mathes LE, Podell M. Methamphetamine enhances cell-associated feline immunodeficiency virus replication in astrocytes. J Neurovirol 8:240- 249, 2002.
 
15.          Huber A, Ling W, Shoptaw S, Gulati V, Brethen P, Rawson R. Integrating treatments for methamphetamine abuse: A psychosocial perspective. J Addict Dis 16(4):41-50, 1997.
 
16.          Zuloaga G. et al; “Methamphetamine and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis” Frontiers in Neuroscience 2015; 178(9):233-237. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4444766/
 

17.          Wright E. et al “Methamphetamines and Pregnancy Outcomes” J Addict Med. 2015; 9(2): 111–117. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4374990/pdf/nihms644231.pdf

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kimberly vela flores,
8 jul. 2016 20:17
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