Ягудин, Р.К.; Внукова, М.А.

Ринология, no. 2, pp. 47-54, 2005.

Флутиказона пропионат (ФП) для интраназального применения в общемировой практике стал использоваться с начала 90-х годов. ФП представлял собой удачную попытку создания топического кортикостероида с выраженным противовоспалительным действием и минимальными системными побочными эффектами. Первоначально препарат был выпущен в виде водного назального спрея и впервые разрешен к клиническому применению 8 марта 1990 года в Великобритании. Показания к назначению фирма – производитель (GlaxoWellcome) ограничила аллергическими ринитами (до сих пор это положение сохраняется, и полипы носа не значатся в списке показаний спрея ФП).

К моменту появления флутиказона пропионата на фармацевтическом рынке уже существовали интраназальные глюкокортикоидные препараты с низкой системной биодоступностью при местном применении, такие как бекламетазона дипропионат, будесонид, флунисолид и триамцинолона ацетонид. В сравнении с преднизолоном и дексаметазоном, чья системная биодоступность при интраназальном введении больше 80%, биодоступность этих препаратов была низка (44%, 34%, 20% и 44% соответственно), но все же их применение вызывало побочные эффекты. В отличие от них системная биодоступность назального спрея ФП в начале 90-х оценивалась менее 1% [8] (в настоящее время 0,51% [9]), поэтому, естественно, что в схемы лечения многие исследователи стали включать ФП спрей.

Первой упомянула возможность применения спрея ФП при полипозных синуситах Lund в 1995 году [21]. От этой даты, наверное, и следует вести отчет времени использования ФП в лечении полипоза носа. Разделяя лечение на основное и поддерживающее, автор рассматривала интраназальные спреи как поддерживающую терапию, направленную на сохранение эффекта основного лечения, и рекомендовала назначать их после того, как медикаментозным или оперативным путем достигалось клиническое улучшение. Дозировку автор не указала, но считала необходимым применять спреи длительно, учитывая их минимальное системное влияние.

Как поддерживающую терапию использовали ФП спрей в дозе 200 мкг в день Mostafa (1996) [22] и большинство отечественных авторов [1-4].

Результаты применения ФП как основного препарата в лечении полипоза носа впервые были опубликованы в 1997 году Holmberg и соавт. [17]. Это было первое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, изучившее эффективность ФП в сравнении с бекламетазона дипропионатом (БДП) на 57 больных с умеренным полипозом носа, не требовавшим оперативного вмешательства. Примечательно оно не только своими результатами, но и тем, что дизайн и методы данного исследования наследовало большинство последующих работ по этой проблеме. Исследование состояло из вводного периода, во время которого всякое лечение было отменено, основного, продолжительностью 26 недель, когда применялся исследуемый препарат, и 2-недельного завершающего периода. Суточная доза ФП 400 мкг составляла на тот момент двойную дозу препарата. Эффективность лечения оценивалась при каждом посещении врача, давалась как субъективная оценка на основе градации жалоб пациента и визуальных размеров полипов, так и объективная определением пиковой назальной скорости вдоха.

По объективным измерениям, полученным через 8 и 26 недель, оба препарата облегчали носовое дыхание, а результаты статистически значимо отличались от применения плацебо. Разницы между препаратами не было. Любопытны данные эндоскопии носа. Оказалось, что без лечения (группа плацебо) состояние носа через полгода не изменилось у 72% больных, а ухудшение наступило только у 16%. Применение топических стероидов не уменьшило число отрицательных результатов, но привело к росту доли больных с улучшением картины носа до 42% в группе ФП и 50% в группе БДП. Такая сравнительно умеренная эффективность сопровождалась малым числом больных, выбывших из исследования до его окончания в группе плацебо, что навело авторов на мысль о возможном существовании положительного влияния на полипоз носа раствора, образующего плацебо.

Хотя полученные результаты не позволили выявить различие в эффективности между ФП и БДП, авторы пришли к выводу, что спрей ФП, как один из самых безопасных на то время интраназальных стероидов, может быть рекомендован для лечения полипоза носа.

В 1998 году Lund и соавт. [20] провели исследование, в котором изучались возможности ФП не как поддерживающей терапии, а как основного препарата у больных с тяжелым полипозом носа. Цель работы состояла в оценке медикаментозной редукции полипов и возможности избежать операции после применения препарата. По своему дизайну исследование было практически аналогично работе Holmberg (1997). Особенностью являлось то, что все больные (29 человек) из-за выраженности патологии еще до начала исследования имели показания к оперативному вмешательству. Основной период продолжался 12 недель. Было установлено, что оба препарата уменьшают размеры полипов, но статистическая значимость достигается только в группе ФП и только через 12 недель лечения. Рост пиковой назальной скорости вдоха отмечен также в обеих группах, в группе ФП он приобрел достоверность к концу лечения. Авторы оценивали и другие критерии, главным образом субъективные, и пришли к выводу, что и ФП и БДП эффективны в симптоматическом лечении тяжелого полипоза носа, и что есть некоторые признаки более быстрого ответа на лечение спреем ФП по сравнению с БДП. Однако стоит заметить, что по основному критерию – числу пациентов, которым не требовалась операция после окончания лечения, разницы между плацебо и ФП не было. В группе плацебо операция потребовалась 8 больным из 9, в группе ФП – 7 из 10. В этой работе уже не отмечено положительного влияния плацебо на полипоз носа, хотя общая шкальная оценка размеров полипов до и после лечения в группе плацебо не изменилась.

В 1999 году были опубликованы результаты еще одного исследования влияния ФП на полипозную ткань [15]. В него вошли 20 больных с выраженным полипозом носа, основной период длился 4 недели, половина больных получала ФП спрей 400 мкг/сут, другая половина плацебо. Кроме оценки клиники, до начала лечения и после у каждого больного проводился забор образцов полипозной ткани для иммуноцитохимического анализа и исследования методом гибридизации in situ. И хотя основная цель авторов (Hamilos и др.) заключалась в изучении тонких механизмов редукции полипов на основе определения экспрессии провоспалительных цитокинов и молекул адгезии и влияния на эти процессы ФП, для настоящего обзора интересны полученные клинические результаты.

Было установлено, что пиковая скорость вдоха к концу лечения выросла только умеренно, причем она выросла и в группе плацебо, и этот рост тоже был статистически достоверным. Немного снизилась общая самооценка жалоб пациентами, получавшими ФП, но это снижение не достигло статистической значимости. Такие, довольно скромные клинические результаты авторы получили на фоне выраженного влияния ФП на воспаление в полипозной ткани на клеточном уровне (статистически значимое уменьшение числа эозинофилов и CD4⁺ Т-лимфоцитов, IL-4 и IL-13 мРНК-экспрессирующих клеток и снижение экспрессии эндотелиального P-селектина). По мнению авторов, выявленный диссонанс объяснялся как коротким основным периодом, так и наличием в полипозной ткани компонентов воспаления, относительно резистентных к лечению ФП. Это мнение согласуется с данными Mullol и соавт. (1997), in vitro изучившими влияние ФП и других топических кортикостероидов на выживаемость эозинофилов, индуцированную надосадочной жидкостью клеточных культур эпителия полипов носа человека и эпителия здоровой слизистой [23]. Последние установили, что хоть концентрация основных провоспалительных цитокинов в супернатантах обоих культур статистически не различалась, в секрете культуры клеток полипов носа присутствовали неизвестные факторы, вызывающие резистентность эозинофилов к действию кортикостероидов. В исследовании Mullol самое мощное ингибирующее влияние на выживаемость эозинофилов проявил ФП, но интересны различия концентраций, потребовавшихся для создания одного и того же снижения выживаемости. Если эозинофилы индуцировались секретом эпителия полипов носа, то для равного 50% угнетения было необходимо увеличение концентрации ФП в 28 раз, будесонида – в 13, триамцинолона – в 121 раз по сравнению с индукцией эпителием здоровой слизистой.

Примечательны итоговые выводы, сделанные Hamilos и соавт. [15]. Они пришли к заключению, что перспективно не удлинение периода лечения, а поиск возможных комбинаций препаратов для одновременного угнетения и чувствительных и нечувствительных к стероидам компонентов воспаления.

Аналогичное отличие в эффективности in vivo и in vitro установлено в работе Saunders и соавт. [27]. Предполагая, что воздействие топическими стероидами вызывает развитие апоптоза в воспалительных клетках полипов носа и это явление лежит в основе редукции их размеров, авторы назначали ФП 400 мкг/сут (либо плацебо) в течение 14 дней предоперационного периода, после чего выполняли полипэктомию, и оценивали процент клеток с апоптозом и митозом в обеих группах. Одновременно изучалось влияние стероидов (дексаметазон) на апоптоз in vitro. В исследовании in vitro была найдена значимая время- и дозозависимая индукция апоптоза в клетках стромы полипов носа, главным образом, в эозинофилах. Тем не менее, в клинической части исследования достоверных различий по индексам апоптоза и митоза между группами ФП и плацебо не оказалось ни в строме полипов, ни в эпителии. Клинический эффект также был минимальным.

В настоящее время резистентность части больных к стероидам в определенной мере связывают с наличием у них повышенного содержания β-изоформы глюкокортикоидного рецептора (ГР), отличающейся от обычной α-формы в области С-конца стероид-связывающего домена. Как результат, ГРβ не связывается с глюкокортикоидами, более того, образуя гетеродимер с ГРα действует как доминантный ингибитор α-изоформы рецептора [29]. Повышенную экспрессию β-изоформы рецептора находят при стероид-резистентной астме и язвенном колите, возможно, что данный механизм нечувствительности свойственен многим органам и тканям, в том числе и полипам носа. Так, работами Hamilos показано, что процент клеток, экспрессирующих данную изоформу рецептора, больше в тканях полипов носа по сравнению с нормальной слизистой, и имеется обратная корреляция между долей клеток в полипах носа, экспрессирующих β-изоформу рецептора и эффектом от лечения глюкокортикоидами. Среди 10 больных, получавших ФП [14, 15], наибольшее число клеток, экспрессирующих ГРβ было у трех больных, у которых отсутствовала положительная динамика в ответ на лечение, что позволило автору выделить среди больных с полипозом носа субпопуляцию нечувствительных к ФП, а маркером резистентности считать чрезмерную экспрессию ГРβ в воспалительных клетках полипов носа.

Еще одним из возможных механизмов нечувствительности к стероидам считается чрезмерная экспрессия транскрипционных факторов, таких как AP-1 и NF-κB. Активаторный протеин (AP-1) и ядерный фактор каппа B, названный так из того, что первым среди множества открытых эффектов этого фактора была стимуляция синтеза κ-легкой цепи иммуноглобулинов в B-лимфоцитах, индуцируют экспрессию целого ряда генов, кодирующих воспалительные медиаторы, и при этом сами факторы активируются воспалительными стимулами [26]. Считается, что противовоспалительный эффект глюкокортикоидов опосредован через супрессию вышеназванных транскрипционных факторов, и наоборот, повышенная экспрессия транскрипционных факторов ингибирует противовоспалительное влияние глюкокортикоидов.

Возможны и другие механизмы резистентности к интраназальным стероидам в клинике, один из них обусловлен собственно их топичностью. Местные препараты при выраженном полипозе не достигают места образования полипов, оседая в передних отделах носа, что особенно существенно для спреев. Желание непосредственного воздействия на очаги полипообразования привело к идее капельной формы ФП, так как считается, что капли глубже, чем спреи проникают в средний носовой ход [16]. Но возврат к каплям возродил проблему передозировки, которая тесно связана с развитием системных побочных эффектов. Показательны данные Patel и McGarry (2001), изучивших точность дозирования капель бетаметазона у 50 больных с риносинуситами и полипозом носа. Больным назначали по 8 капель препарата в сутки, но корректным считалось введение от 6 до 10 капель. Точность дозирования рассчитывали путем деления веса потраченного препарата на вес одной капли. Оказалось, что корректно закапывали препарат только 14% больных, 72% передозировали препарат, из них 20 человек (40%) закапывали себе более 16 капель в день, то есть ежедневно превышали дозу препарата в 2 раза [24].

Производитель ФП обошел проблему передозировки, зарегистрировав в Великобритании в 1998 году капельную форму препарата в отдельных микроконтейнерах-«пузырьках», каждый из которых содержал одну дозу 400 мкг без консерванта, всего по 7 контейнеров-капельниц в упаковке. Такая расфасовка на дозы не только облегчала введение, но и кардинально способствовала снижению вероятности передозировки. Единственным показанием для этой формы ФП остается полипоз носа, рекомендованная доза 400 мкг один или два раза в сутки. Системная биодоступность капель ФП примерно в 8 раз меньше, чем спрея и равняется по оценке Daley-Yates и Baker 0,06% [9].

Первое многоцентровое клиническое исследование новой формы препарата было проведено сразу в нескольких европейских странах и опубликовано в 2000 году [25]. Авторы (Penttila и др.) сравнили эффективность обеих рекомендованных доз и плацебо в лечении двустороннего полипоза носа умеренной и средней выраженности. Дизайн работы был традиционным, длительность основного периода составила 12 недель, в исследование вошли 142 пациента.

Результаты вновь оказались неожиданными. По динамике жалоб и облегчению носового дыхания различий между приемом капель ФП в дозе 400 и 800 мкг в сутки не было, улучшение наблюдалось примерно у половины больных. Однако по степени редукции полипов достоверно отличалась от плацебо только группа, принимающая ФП два раза в день. Через 12 недель лечения размеры полипов в этой группе уменьшились у 41% больных. Статистически значимой разницы между получавшими препарат один раз в сутки и плацебо не было (24 и 15% соответственно).

В том же 2000 году Keith и соавторами [19] были опубликованы результаты еще одного многоцентрового рандомизированного исследования эффективности капель ФП в дозировке 400 мкг в сутки в сравнении с плацебо. Исследование проводилось в 11 центрах Канады и Финляндии, включило 104 человека, и по структуре абсолютно ничем не отличалось от работы Penttila, сходными были и полученные результаты. Носовое дыхание улучшилось у 55% больных, получавших ФП, но по влиянию на размеры полипов статистически достоверных различий с плацебо найти не удалось (27% vs. 16%).

Причины, по которым авторы не сумели выявить эффективность капель ФП в суточной дозе 400 мкг, возможно, лежат в субъективности определения размеров полипов. С этой проблемой сталкивались все исследователи, и ими предложены разные шкалы, вплоть до 10-балльных [15]. Penttila и Keith, а потом и другие авторы, в своих работах использовали верхний и нижний края нижней носовой раковины для градации размеров полипов. Полипы, не достигающие верхнего края, рассматривались ими как умеренно выраженные (1 степень), не достигающие нижнего края – как средней выраженности (2 степень), если полипы спускались ниже – это считалось тяжелым полипозом (3 степень). Соответственно, в данных работах улучшение регистрировалось, только когда средние полипы уменьшались до размера маленьких, а маленькие исчезали. Такое деление, хотя и малочувствительное, заключает в себе определенный клинический смысл. Градация на большее число степеней, конечно, выявила бы динамику у большего числа больных, но эти данные перестали бы содержать какое бы то ни было реальное значение для клиники.

Назначение ФП после удаления полипов носа описано даже несколько раньше, чем в качестве альтернативы операции. Здесь данные более противоречивые. Довольно скоро появились указания, что использование ФП ведет к учащению нагноения в пазухах по типу пансинуситов (у 20% по Mostafa, 1996). Противоположную точку зрения высказали Bross-Soriano и соавт. [7], опубликовавшие в 2004 году рандомизированное исследование по этому вопросу и не получившие нагноения ни у одного из 54 больных, которым они назначали после операции спрей ФП 400 мкг в сутки. Авторы пришли к выводу, что применение ФП после эндоскопического удаления полипов носа является безопасным. Что касается рецидивов, то через 12 месяцев после операции в контрольной группе, где делали только лаваж физиологическим раствором, рецидивирование наступило у 44,4% больных, а в группе, где дополнительно к лаважу использовали ФП – у 14,8%. Правда, в статье не сообщается, как долго проводился лаваж и назначались препараты.

Гораздо худшие результаты наблюдали Dijkstra и соавт. [12]. Авторы изучали влияние спрея ФП в дозе 400 и 800 мкг на частоту рецидивов после эндоскопической функциональной ринохирургии по поводу полипоза носа и хронического синусита у 162 больных в плацебо-контролируемом исследовании. Критерием оценки служило выведение из исследования, либо вследствие рецидива заболевания, либо вследствие продолжающего процесса или сохраняющихся жалоб. Длительность составила 12 месяцев. Полностью исследование сумели закончить только 59 человек (36,4%), остальные по разным вышеописанным причинам из него вышли. Авторам не удалось найти положительного эффекта ни для одной из дозировок ФП по сравнению с плацебо, ни в целом по всем больным, ни по отдельным подгруппам, в том числе по интересующей нас в рамках данной статьи подгруппе больных с полипами носа. Среди этих больных в группе получавших плацебо из исследования вышли 33%, из подгруппы ФП 400 мкг/сут – 31% и максимально из подгруппы ФП 800 мкг – 58% больных.

По мнению Dijkstra [12], определяющее влияние на результаты оказал контингент больных. Всем больным в их работе ранее уже проводилась безрезультатная терапия топическими стероидами, после чего их и направили на оперативное лечение. Важно отметить связь полученных данных с работами Hamilos (2001) о наличие субпопуляции нечувствительных к глюкокортикоидам больных. Вероятно, если больной не реагирует на лечение стероидами, то ни увеличение дозы (800 мкг), ни удлинение срока лечения (12 месяцев) не даст ожидаемого эффекта.

Наилучшие результаты были получены отечественными авторами. Так, в работе Д.И. Заболотного [2] через год после операции в группе получавших ФП спрей дважды в день рецидивы не наблюдались, в контрольной группе рецидивы отмечены в 30% случаев. В исследовании С.К. Боенко [1] рецидивы после полипоэтмоидотомии в срок от 6 мес. до 4 лет возникли только у 3 из 72 больных с полипозным синуситом, получавших спрей ФП 200 мкг/сут. Положительный эффект от назначения ФП в дозе 400 мкг в сутки отмечал А.С. Лопатин [3, 4].

Поддерживающая терапия флутиказона пропионатом после медикаментозной «полипотомии» системными стероидами изучалась в единственной работе [28]. На группе из 17 больных Tuncer и соавт. оценивали степень редукции полипов в ответ на введение в течение 2 месяцев спрея ФП 200 мкг/сут после 16 дневного лечения метилпреднизолоном. К концу лечения у большинства (88%) наступило статистически значимое улучшение: у 13 человек размеры полипов уменьшились, а у 2 исчезли. Тем не менее, в последующем, девятерым из них была выполнена полипэктомия. Авторы пришли к выводу, что комбинированная стероидная терапия эффективна в купировании симптомов заболевания, но полностью избавить от полипов не может. Это исследование не имело контрольной группы и к его результатам необходимо относиться с некоторой осторожностью.

Идея медикаментозного лечения полипов носа глюкокортикоидами издавна сдерживалась развитием осложнений, связанных с системным действием препаратов, основными из которых считают угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, образование катаракты глаз и задержку роста, если препарат применяется у детей предпубертатного возраста. Естественно, что вопрос осложнений рассматривался и для ФП. Многочисленные работы, проведенные во время испытаний препарата, показали, что ФП спрей, в дозе от 50 до 1600 мг в день в течение от 2 недель до 12 месяцев при лечении сезонного или круглогодичного ринита не угнетает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [8]. В 2002 году Fowler и соавт. [13] подтвердили эти данные в отношении больных с полипозным риносинуситом, не установив значимого угнетения выделения эндогенного кортизола после 8 недель лечения каплями ФП в дозе 400 мкг в сутки. Аналогичных работ, касающихся формирования катаракты глаз и задержки роста у больных с полипозом носа не опубликовано. Однако в большом ретроспективном исследовании Derby и Maier [11], основанном на данных о более 88 тысячах больных с разной патологией, получавших интраназальные кортикостероиды, в том числе ФП, не было найдено ни повышения частоты образования катаракты, ни роста относительного риска ее формирования с увеличением длительности приема препаратов.

Во флутиказоне пропионате отразились все современные достижения и все недостатки стероидной терапии полипоза носа. Препарат представляет собой один из самых мощных глюкокортикоидов с минимальными побочными эффектами при интраназальном применении. Еще один препарат последнего поколения, мометазона фуорат (МФ), не имеет принципиальных преимуществ перед ФП, уступая последнему в аффинности к глюкокортикоидным рецептарам и в селективности связывания с ними [6, 18, 26]. ФП и МФ в целом имею равную способность репрессировать активность AP-1 и NF-κB, за исключением несколько более выраженного угнетения AP-1 флутиказона пропионатом при концентрациях от 10‾⁷ до 10‾⁶ М. [26]. Единственным преимуществом МФ до недавнего времени оставалась более низкая системная биодоступность, но это различие нивелировалось после создания новой формы выпуска ФП в виде капель в нос. Кроме того, МФ до сих пор, а уже прошло более десяти лет с его создания, ни разу не исследовался в лечении полипоза носа и судить о его эффективности невозможно (исключение составляет работа А.С. Лопатина [5], но она не имела контрольной группы). Поэтому выводы, сделанные на основе изучения ФП, будут характеризовать не только сам препарат, но и могут быть распространены на всю без исключения группу интраназальных стероидов.

ВЫВОДЫ: Несмотря на убедительную доказанность многочисленными рандомизированными исследованиями эффективности флутиказона пропионата при аллергических ринитах, положение с применением этого препарата при полипозе носа до сих пор остается неясным.

ФП эффективен в устранении заложенности носа и восстановлении носового дыхания. Как и остальные топические стероиды, ФП облегчает носовое дыхание за счет двух механизмов: устраняя сопутствующие воспаление слизистой оболочки носа и уменьшая размеры полипов [17], причем второй механизм имеет меньшее значение. Существует субпопуляция больных, у которых заболевание прогрессирует, несмотря на лечение топическими стероидами. Клинически до половины всех больных с рецидивным полипозом носа резистентны к подобным препаратам, и вероятная причина нечувствительности связана с повышенным содержанием в их клетках β-изоформы ГР. Лечение таких больных только стероидами малоперспективно. В настоящее время не существует приемлемого метода определения чувствительности полипозной ткани к гормональным препаратам, поэтому, если лечение в течение 4-8 недель не дало результата, то продолжение гормональной терапии, будет, по всей видимости, не обосновано. Показано, что оперативное удаление полипов у больных с безуспешной гормональной терапией не устраняет имеющейся резистентности. Более перспективным кажется сочетание глюкокортикоидов с другими препаратами для воздействия как на чувствительные, так и нечувствительные к стероидам компоненты воспаления, однако широко такие исследования не проводились. В меньшей степени надежды стоит связывать с увеличением дозы препарата или удлинением сроков лечения. Хотя такая тактика и дает определенное увеличение доли положительных результатов, она будет сопровождаться ростом числа и увеличением тяжести системных побочных эффектов. Вряд ли будет перспективна смена одного препарата на другой при возникновении резистентности. Учитывая общность влияния на ГРα можно думать о наличии перекрестной резистентности. Так как проблема рецидивирования после оперативного удаления полипов существует не для всех больных с впервые установленным полипозным риносинуситом, а только для определенной группы, размер которой по некоторым данным [10] не превышает 35%, то применение гормональных препаратов можно ограничить случаями рецидивирования, при которых эффективность подобной терапии будет составлять 40 – 50%.

В заключение необходимо отметить, что ФП является не только одним из самых мощных и безопасных, но и одновременно и наиболее изученным интраназальным кортикостероидом последнего поколения. У довольно внушительной, чувствительной к стероидам части больных его применение позволяет значимо уменьшить размеры полипов и удлинить сроки безрецидивного периода после оперативного лечения.

Bibliography

1. Боєнко С.К. Інтраназальні кортикостероїди в лікуванні алергічного риніту і поліпозного синуситу // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2002. – №5С. – С.5–6.

2. Заболотный Д.И. Лечение больных аллергическим ринитом, полипозным риносинуитом, ассоциированными с бронхиальной астмой // Украинский пульмонологический журнал. – 2000. – № 2 (додаток). – С.43–46.

3. Лопатин А.С. Медикаментозное и хирургическое лечение полипозного риносинусита. Лечение синусита, ассоциированного с бронхиальной астмой // Российская ринология. – 1999. – №1. – С.65–67.

4. Лопатин А.С. Роль топической кортикостероидной терапии в лечении хронического полипозного риносинусита // Вестник оториноларингологии. – 1999. – №2. – С.54–58.

5. Лопатин А.С. Эффективность назонекса в леченииаллергического ринита и хронического полипозного риносинусита // Вестник оториноларингологии. – 2000. – №4. – С.60–63.

6. Austin RJ, Maschera B, Walker A, et al. Mometasone furoate is a less specific glucocorticoid than fluticasone propionate. Eur Respir J. 2002;20(6):1386-92.

7. Bross-Soriano D, Arrieta-Gomez JR, Prado-Calleros H. Infections after endoscopic polypectomy using nasal steroids. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130(3):319-22.

8. Bryson HM, Faulds D. Intranasal fluticasone propionate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in allergic rhinitis. Drugs. 1992;43(5):760-75.

9. Daley-Yates PT, Baker RC. Systemic bioavailability of fluticasone propionate administered as nasal drops and aqueous nasal spray formulations. Br J Clin Pharmacol. 2001;51:103-105.

10. Dalziel K, Stein K, Round A, et al. Systematic review of endoscopic sinus surgery for nasal polyps. Health Technol Assess. 2003;7(17):iii,1-159.

11. Derby L, Maier WC. Risk of cataract among users of intranasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunology. 2000;105:912–916.

12. Dijkstra MD, Ebbens FA, Poublon RM, Fokkens WJ. Fluticasone propionate aqueous nasal spray does not influence the recurrence rate of chronic rhinosinusitis and nasal polyps 1 year after functional endoscopic sinus surgery. Clin Exp Allergy. 2004;34(9):1395-400.

13. Fowler PD, Gazis AG, Page SR, Jones NS. A randomized double-blind study to compare the effects of nasal fluticasone and betamethasone on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and bone turnover in patients with nasal polyposis. Clin Otolaryngol. 2002;27(6):489-93.

14. Hamilos DL, Leung DY, Muro S, et al. GRbeta expression in nasal polyp inflammatory cells and its relationship to the anti-inflammatory effects of intranasal fluticasone. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(1):59-68.

15. Hamilos DL, Thawley SE, Kramper MA, et al. Effect of intranasal fluticasone on cellular infiltration, endothelial adhesion molecule expression, and proinflammatory cytokine mRNA in nasal polyp disease. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(1 Pt 1):79-87.

16. Hardy JG, Lee SW, Wilson CG. Intranasal drug delivery by spray and drops. J Pharm Pharmacol. 1985;37:294-7.

17. Holmberg K, Juliusson S, Balder B, et al. Fluticasone propionate aqueous nasal spray in the treatment of nasal polyposis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;78(3):270-6.

18. Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 1998;101(4 Pt 2):S434-9.

19. Keith P, Nieminen J, Hollingworth K, Dolovich J. Efficacy and tolerability of fluticasone propionate nasal drops 400 microgram once daily compared with placebo for the treatment of bilateral polyposis in adults. Clin Exp Allergy. 2000;30(10):1460-8.

20. Lund VJ, Flood J, Sykes AP, Richards DH. Effect of fluticasone in severe polyposis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124(5):513-8.

21. Lund VJ. Diagnosis and treatment of nasal polyps. BMJ. 1995;311:1411-1414.

22. Mostafa BE. Fluticasone propionate is associated with severe infection after endoscopic polypectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;122(7):729-31.

23. Mullol J, Lopez E, Roca-Ferrer J, et al. Effects of topical anti-inflammatory drugs on eosinophil survival primed by epithelial cells. Additive effect of glucocorticoids and nedocromil sodium. Clin Exp Allergy. 1997;27(12):1432-41.

24. Patel RS, McGarry GW. Most patients overdose on topical nasal corticosteroid drops: an accurate delivery device is required. Journal of Laryngology and Otology. 2001;115:633–635.

25. Penttila M, Poulsen P, Hollingworth K, Holmstrom M. Dose-related efficacy and tolerability of fluticasone propionate nasal drops 400 mg once daily and twice daily in the treatment of bilateral nasal polyposis: a placebo-controlled randomized study in adult patients. Clinical and Experimental Allergy. 2000;30:94-102.

26. Roumestan C, Henriquet C, Bousquet J, Mathieu M. Fluticasone propionate and mometasone furoate have equivalent transcriptional potencies. Clin Exp Allergy. 2003;33(7):895-901.

27. Saunders MW, Wheatley AH, George SJ, et al. Do corticosteroids induce apoptosis in nasal polyp inflammatory cells? In vivo and in vitro studies. Laryngoscope. 1999;109(5):785-90.

28. Tuncer U, Soylu L, Aydogan B, et al. The effectiveness of steroid treatment in nasal polyposis. Auris Nasus Larynx. 2003;30(3):263-8.

29. Umland SP, Schleimer RP, Johnston SL. Review of the molecular and cellular mechanisms of action of glucocorticoids for use in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2002;15(1):35-50.