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Maladie de Parkinson Parkinson's disease, Syndrome extrapyramidal Parkinsonism

Maladie de Parkinson

Classification internationale
des maladies
CIM-10 :G20

La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive.

Ses causes sont mal connues. Le tableau clinique est la conséquence de la perte de neurones du locus niger (ou « substance noire ») et d'une atteinte des faisceaux nigro-striés. La maladie débute habituellement entre 45 et 70 ans. C'est la deuxième maladie neuro-dégénérative, après la maladie d'Alzheimer. La maladie de Parkinson se distingue des syndromes parkinsoniens qui sont généralement d'origines diverses, plus sévères et répondent peu au traitement.

Sommaire

Historique

James Parkinson en fait la première description en 18171.

Épidémiologie

Sa prévalence dans les pays occidentaux augmente avec l’âge. Elle est de 1 à 2 pour 1000 dans la population générale. Elle est rare avant 40 ans. L’âge habituel de début est autour de 60 ans. Elle se déclare le plus souvent chez les hommes ayant plus de 40 ans. Elle est plus importante chez les sujets âgés, dépassant 4% chez les personnes de plus de 85 ans2. Cependant, les études épidémiologiques dans cette tranche d'âge ne distinguent pas la maladie de Parkinson des syndromes parkinsoniens. Les hommes seraient plus souvent atteints que les femmes mais les études ne sont pas unanimes3.
C'est une cause importante de handicap moteur chez les sujets âgés avec les accidents vasculaires cérébraux.4

Les non-fumeurs auraient un risque plus important de développer la maladie5. De même, la consommation de café pourrait avoir un rôle protecteur, du moins chez l'homme6.

Physiopathologie

Le dérèglement du système dopaminergique est une caractéristique importante de cette maladie. Il existe dans certaines structures du cerveau un déficit de dopamine (un neurotransmetteur, molécule servant de messager chimique entre deux neurones, synthétisée dans une terminaison axonale ; le neurotransmetteur est libéré dans la fente synaptique en réponse à un influx nerveux). Les altérations cérébrales ne se limitent pas seulement à la sphère dopaminergique et de nombreux systèmes de neurotransmetteurs (sérotoninergiques,cholinergiques, glutamatergiques, adénosinergiques ou encore adrénergiques) sont également atteints.

Il y a eu de très nombreux progrès dans la physiopathologie de la maladie à la suite de la découverte de nombreux gènes impliqués dans des formes rares de la maladie. Plusieurs structures cérébrales sont atteintes au cours de la maladie. Les tubercules olfactifs et le locus cœruleus sont affectés en premier rendant compte des troubles de l'olfaction et du sommeil (agitation nocturne et cauchemars) initiaux. Ensuite, des structures impliquées dans la régulation motrice (substance noire) situées dans la partie haute du tronc cérébral vont être atteintes et entrainer les signes moteurs caractéristiques de la maladie. Enfin après plusieurs décennies d'évolution, des structures corticales peuvent être touchées.

Les processus biologiques suspectées pouvant entraîner cette perte neuronale sont variés : stress oxydant, dysfonctionnement mitochondrialapoptose, accumulation de protéines......

Causes

Les causes de cette maladie ne sont pas encore déterminée. Elle pourrait être la conséquence de l'interaction entre une prédisposition génétique et des co-facteurs environnementaux. On suspecte depuis de nombreuses années des toxiques environnementaux, métaux lourds etpesticides notamment, mais sans preuves d'une cause unique.

  • L'exposition aux pesticides ; elle augmenterait le risque de près de 70 % : 5 % des personnes exposées aux pesticides risqueraient de développer la maladie contre 3 % pour la population générale7. Cette maladie est effectivement plus fréquente en milieu rural qu'urbain. Les organochlorés seraient les premiers responsables (risque jusqu'à 2,4 fois plus élevé que la normale alors qu'en moyenne le risque serait doublé pour l'exposition aux pesticides selon l'Inserm et l'université Pierre-et-Marie-Curie. En France, la Sécurité sociale a reconnu en 2006 un cas de maladie de Parkinson comme maladie professionnelle pour un ancien salarié agricole8.
  • un traumatisme crânien pourrait être facteur de risque. En effet, on en trouve fréquemment dans les antécédents des parkinsoniens9.
  • Le métier ? En France, cette pathologie ne figure pas dans le tableau des maladies professionnelles, malgré quelques exceptions10.
    En réaction, la Fédération CFE-CGC de la Chimie a souhaité, en septembre 2006, vouloir attirer « l'attention des employeurs sur les attitudes préventives à faire adopter aux salariés en cas de manipulation des pesticides », car les protections individuelles complètes (bottes, gants, masque et combinaison) sont encore trop rarement utilisées.
  • causes génétiques : Plusieurs gènes actifs ont été identifiés dans des familles de parkinsoniens
  • Des mutations du gène LRRK-2, notamment dans certaines populations où les formes familiales sont plus fréquentes11.
  • L'atteinte d'autres gènes a été décrites mais est sensiblement plus rare (c'est le cas, en particulier, de la maladie de Gaucher).
  • Le gène Pyridoxal kinase est anormalement activé chez les malades 12 13 ; une mutation de ce gène modifierait la quantité ou l'activité des enzymes Pyridoxal kinase (PDXK) qui transforme la vitamine B6 en sa forme active indispensable à production de dopamine. Or, un vieillissement prématuré puis la mort des cellules produisant la dopamine est toujours associé à la maladie de Parkinson. Dans ce cas des thérapies individualisées sont à l'avenir espérées ;
  • Synergies entre facteurs génétiques et environnementaux, dont habitudes alimentaires ; la vitamine B6 semblant notamment jouer un rôle important (facteur de risque, facteur d'efficacité du traitement) 11.

Diagnostic

Le diagnostic doit être évoqué devant la constatation de symptômes bien particuliers :

  • Akinésie : elle consiste en une rareté et une lenteur des mouvements (bradykynésie). Elle se manifeste aussi par une perturbation de la mimique et des mouvements automatiques comme ceux de la marche. C'est le signe le plus important de la maladie. Le patient a un visage impassible, la bouche entrouverte, clignant rarement des yeux. La marche est lente à petits pas, parfois entrecoupée d'arrêts avec piétinement. Elle est parfois rapide (festination), le malade penché en avant paraissant courir après son centre de gravité. Il y a toujours perte du ballant des bras. Les mouvements alternatifs rapides des membres (épreuve des marionnettes) sont mal réalisés.
  • Hypertonie musculaire extrapyramidale que l'on appelle « plastique » par opposition à l'hypertonie spastique, c’est-à-dire qu'on a la sensation de « tuyau de plomb » lors de la mobilisation passive du membre. Cette rigidité peut céder par à-coups (aspect de roue dentée). L'attitude générale est en flexion (Cyphose dorsale, membres semi-fléchis) et donne un aspect penché en avant. Elle est augmentée par la manœuvre de Froment, persiste en décubitus (signe de l'oreiller).
  • Tremblement de repos des extrémités notamment du pouce :  le patient semble compter sa monnaie, ou rouler de la mie de pain. Il est lent et régulier, pouvant plus rarement persister dans l'attitude. Classiquement, il disparait lors des mouvements volontaires et du sommeil, est augmenté par les efforts de concentration tels que le calcul mental, et respecte le cou et le chef mais peut toucher le menton.

Le diagnostic est parfois difficile, les symptômes pouvant donner l'aspect d'une dépression ou avoir une allure rhumatismale.

D'autres symptômes peuvent être rencontrés plus ou moins tardivement: dépression, chutes, hypersalivationréflexe oculo-palpébral inépuisable, une micrographie (la calligraphie diminue en amplitude), une dysarthrie (troubles de la parole), troubles de la déglutition, troubles du comportement en sommeil paradoxalhypotension orthostatique, troubles urinaires... L'altération de l'odorat est l'un des premiers signes même si elle est difficile à évaluer14. Des troubles cognitifs voire une démence peuvent survenir chez le patient âgé.

Le diagnostic de maladie de Parkinson est habituellement clinique. Il repose sur la mise en évidence d'une akinésie associée à un autre symptôme (rigidité, tremblement de repos, ou trouble postural). Il existe un certain nombre d'affections neurologiques avec des symptômes semblables mais qui souvent répondent peu au traitement. Ces affections sont regroupées sous le terme de syndromes parkinsoniens (paralysie supranucléaire progressiveatrophie multisystématisée, etc.). En théorie, la certitude du diagnostic n'est obtenue que par l'étudehistologique du cerveau mais les critères diagnostiques actuellement définis permettent de faire le diagnostic sans trop de difficultés. Dans certains cas, on peut avoir recours à la réalisation d'une scintigraphie cérébrale (DATscan) qui permet de montrer l'atteinte du striatum. Lescanner cérébral et l'imagerie par résonance magnétique sont normaux mais permettent d'éliminer d'autres maladies pouvant avoir des signes proches.

Sous l'influence des traitements, les symptômes vont se modifier. On voit apparaitre des mouvements anormaux dyskinésies pouvant être parfois très impressionnants. Ce sont des mouvements parasites très variés des mouvements volontaires (ouverture-fermeture des yeux, grimace, mouvements de langue, de rotation de la tête, d'ascension d'une épaule, d'enroulement du bras ou de la jambe...)

Diagnostic différentiel

Autres syndromes parkinsoniens

  • Maladie à corps de Lewy : syndrome parkinsonien débutant chez le sujet âgé rapidement associé à des troubles cognitifs, des troubles attentionnels, du sommeil et des hallucinations visuelles.
  • Manganisme : intoxication chronique au manganèse par inhalation dans certaines professions (soudeurs, etc) ou ingestion (teneur de manganèse trop importante de l'eau) pouvant provoquer un syndrome parkinsonien16.
  • Syndrome parkinsonien postneuroleptiques (butyrophénonesphénothiazines),      mais aussi neuroleptiques atypiques et neuroleptiques cachés(ex: Primpéran: Métoclopramide). Il a également été décrit après l'emploi de certaines herbes ( dont le kava15)

et exceptionnellement :

  • Atrophie multi-systematisée : signes extrapyramidaux associés plus ou moins à des signes pyramidaux, dysautonomiques (hypotension orthostatique, impuissance) ou cérébelleux (troubles de l'équilibre)
  • Dégénérescence cortico-basale : affection rare se traduisant par une apraxie, des signes extrapyramidaux unilatéraux.
  • hydrocéphalie à pression normale.
  • Maladie de Wilson : Diagnostic à évoquer chez un sujet jeune avec des antécédents familiaux
  • Paralysie supranucléaire progressive (P.S.P.) ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski.
  • Parkinson vasculaire : accidents vasculaires touchant les noyaux gris centraux.
  • Rares intoxications : MPTP (toxicomanie), pesticides,..

Tremblements non parkinsoniens

Il existe plus d'une vingtaine d'autres causes de tremblements, notamment la plus fréquente, le tremblement essentiel, qui est un tremblement lors des mouvements (ou dans le maintien d'attitude : tremblement postural), et non de repos, comme le tremblement parkinsonien. Seul un diagnostic posé par un neurologue permet de confirmer l'existence d'une pathologie précise.

Prise en charge

Traitement médicamenteux

Actuellement, aucun médicament n'a démontré d'efficacité sur la progression de la maladie : il n'existe pas de traitement curatif de la maladie. Les traitements médicamenteux restent donc aujourd'hui encore purement symptomatiques (agissant sur les symptômes).

La L-DOPA est le traitement le plus utilisé car le plus actif. Ce médicament va être transformé en dopamine et utilisé par l’organisme. La transformation se passe dans le système nerveux central mais aussi dans tout l’organisme par la DOPA décarboxylase au niveau sanguin. Pour cette raison, ce traitement est couplé à un inhibiteur de la décarboxylase périphérique ou de la catheco-O-méthyl transférase qui permet de diminuer la transformation périphérique et ainsi de diminuer les effets secondaires tout en multipliant par 10 la disponibilité au niveau du système nerveux central. Les effets secondaires comme des nausées ou des vomissements sont devenus rares lorsque l'on augmente les doses progressivement. La L-DOPA a une demi vie (temps au bout duquel la molécule est à moitié éliminée de l'organisme) comprise entre 1h30 et 3h. Les prises du médicament seront donc répétées et régulières tout au long de la journée afin de maintenir un taux sanguin stable, et donc un effet clinique permanent. L'effet des médicaments va se modifier au cours du temps en raison d'une augmentation de la sensibilité des récepteurs cérébraux à la L-DOPA et de la diminution de la durée d'action de chaque prise de médicaments. Ces deux particularités vont respectivement entraîner des fluctuations d'effet et des dyskinésies (mouvements involontaires). Les fluctuations motrices peuvent être précoces. Le malade présentent des états de blocage au cours de la journée imposant des modifications d'horaires et l'utilisation de formes à libération prolongée. Les dyskinésies surviennent le plus souvent au moment où les taux de L-DOPA sont le plus importants dans le sang. Elles peuvent être retardées par la prise d'agonistes dopaminergiques. Lorsque celles-ci surviennent, il est nécessaire de diminuer la dose de la prise unitaire de L-DOPA.

La deuxième grande catégorie de traitement médicamenteux est la classe des agonistes dopaminergiques: bromocriptine, cabergoline, pramipexole, ropinitole, pirebidil, lisurdide, apomorphine. Ces substances agissent directement sur les récepteurs post synaptiques de la voie nigro-striée.. Elles sont moins efficaces sur les symptômes moteurs que la L-DOPA. Elles sont néanmoins utilisées en premier intention chez le sujet jeune car elles retardent l'utilisation de la L-DOPA, qui favorise l'apparition de dyskinésies. Ces médicaments peuvent entrainer des effets indésirables à type de nausées, vomissements , oedèmes, hallucinations et troubles du contrôle des pulsions.La dernière classe thérapeutique agit en inhibant la monoamine oxidase, enzyme qui catabolise la dopamine . Les deux molécules utilisées dans ce but sont lasélégiline et la rasagiline. Ceux-ci peuvent remplacer pendant une courte durée la L-dopa au début de la maladie. Ils sont utilisés parfois en première intention surtout chez les patients les plus jeunes afin d'économiser la L-dopa.Certains travaux suggèrent un effet neuroprotecteur

D'autres traitements médicamenteux existent en particulier pour optimiser l'efficacité de la L-DOPA: tolcapone peut être proposée17, entacapone.

L'importance de l'effet placebo est à noter dans cette maladie, avec une amélioration de près de 15% des cas18.

Le traitement de la maladie de Parkinson a fait l'objet d'une conférence de consensus française dont les conclusions ont été reprises dans les recommandations de la Haute Autorité de Santé.19

Mesures diététiques

Une alimentation riche en protéines pourrait réduire l'efficacité de la levodopa par compétition au niveau de son absorbtion intestinale. Mais les études n'ont pas confirmé l'intérêt d'une diète en protéines. La prise du médicament en début de repas est parfois conseillée.

Exercices physiques

La pratique régulière d'exercices (éventuellement dans le cadre d'activités physiques adaptées) est essentielle pour maintenir mobilité, flexibilité, équilibre et pour combattre les effets et symptômes secondaires. De plus, la pratique régulière d'un sport permet d'augmenter la sécrétion naturelle de dopamine[réf. nécessaire]. Les résultats concrets des effets de la réadaptation physique sur la maladie de Parkinson montrent une amélioration fonctionnelle notable20.



Rééducation orthophonique

Pour les troubles de la parole, la déglutition et la micrographie' Elle est encore trop souvent prescrite par les médecins tardivement.


Traitements chirurgicaux

Un traitement chirurgical des symptômes par implantation d'électrodes de stimulation est disponible depuis 1998 en Europe2000 aux États-Unis. Il a été développé chez l'homme par Alim-Louis Benabid et Pierre Pollak à Grenoble en 1993, suite à des études menées sur le primate par Abdelhamid Benazzouz à Bordeaux. Cette technique de stimulation cérébrale profonde réduit fortement les trois symptômes moteurs de la maladie. Une électrode est implantée dans le noyau subthalamique, et un neuro-stimulateur y envoie des impulsions électriques, ce qui semble rétablir le fonctionnement normal du système. Ce traitement ne concerne qu'environ 10% des patients, du fait de la lourdeur de l'opération et de critères d'inclusion très stricts (stade de la maladie, sensibilité à la L-DOPA, âge...). Cette technique ne doit être réalisée que par des équipes expertes. Elle permet d'obtenir de manière continue des effets similaires à ceux de la L-DOPA et de limiter les dyskinésies et fluctuations motrices. La greffe des cellules fœtales est une technique qui consiste à injecter par voie stéréotaxique des cellules issues de produits d'avortement dans le striatum des patients. La difficulté d'obtention des cellules, la lourdeur de la méthode et la nécessité d'immunosuppression ont limité le développement de cette technique au profit de la stimulation intracérébrale chronique

Un autre traitement par stimulation électrique du cortex moteur est à l'étude depuis 2004 et avait donné des premiers résultats encourageants. Ce traitement étant moins lourd que le précédent, les chercheurs espéraient ainsi pouvoir en faire bénéficier un plus grand nombre de patients.21 Mais ces premiers résultats n'ont pas été confirmés et cette piste est quasiment abandonnée.

Perspectives thérapeutiques

Thérapie génique

Cette technique consiste à injecter dans certains zones du système nerveux central des vecteurs viraux porteurs de certains gènes. Ces gènes vont être intégrés dans le génome des cellules hôtes et secréter des substances neuroprotectrices ou des enzymes intervenant dans la synthèse de neuromédiateurs. Des études préliminaires ont montré des premiers résultats positifs en ce qui concerne la tolérance chez l'homme, mais l'efficacité clinique reste à démontrer22.

Cellules souches

Il s'agit d'une piste thérapeutique majeure qui consiste à transplanter des cellules souches dans le systême nerveux. Ces cellules sont totipotentes et peuvent en théorie se transformer en cellules neurales. Il existe encore de nombreux obstacles, en particulier liés au risque de cancérisation, avant d'envisager une utilisation thérapeutique chez l'homme. Les résultats restent inconstants, avec une amélioration plus visible chez les jeunes patients23.

Autres

Un traitement par stimulation électrique de la moelle épinière est également à l'étude et vient de donner (en mars 2009) des résultats très prometteurs lors des premiers tests sur des souris et des rats24,25 .

Pronostic

Le risque de mortalité est à peu près doublé par rapport à une population non parkinsonnienne, la cause la plus fréquente étant probablement les infections pulmonaires17.

Les chutes sont une complication fréquente de la maladie17.

Impact sur l'entourage de la personne malade

En France, le conjoint d'une personne malade de Parkinson lui consacre en moyenne 8 heures par jour. 52 % des conjoints de personne souffrant de la maladie de Parkinson limitent les sorties du domicile sans le patient. 47 % des conjoints parkinsoniens font chambre à part ou utilisent des lits jumeaux, 46 % ont recours à une aide à domicile.26

Anecdotes

Personnes célèbres atteintes d'une maladie de Parkinson :

Liens externes

Liens internes

L'article sur le corossol (neurotoxicité des fruits de la famille des annonacées)

http://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Parkinson



































































































Syndrome extrapyramidal

Le syndrome extra-pyramidal est un syndrome neurologique, qui associe trois signes :

Etiologies

Le syndrome extra-pyramidal est retrouvé dans la maladie de Parkinson : mouvements anormaux , rigidité, contractures musculaires involontaires dont il représente la forme la plus caractéristique d'où parfois l'utilisation du terme syndromes parkinsoniens pour décrire les syndromes extra-pyramidaux en général.

D'autres pathologies sont responsables de syndrome extra-pyramidal comme la maladie de Wilson.

De nombreux médicaments, dont les neuroleptiques, ont comme effet secondaire d'induire des symptômes extra-pyramidaux (dyskinésie, etc.), réversibles (ou pas) à l'arrêt du traitement. Certains médicaments utilisés pour des indications somatiques sont des neuroleptiques - on parle alors de neuroleptiques cachés - par exemple le métoclopramide est utilisé comme antiémétique.

Remarque sur le terme

La même critique s'applique ici que pour le syndrome pyramidal : ces termes correspondent à une description démodée et devenue inexacte des systèmes moteurs.

Ce sont des anomalies du système des ganglions de la base qui provoquent le syndrome parkinsonien . Celui-ci ne devrait plus être dit « extrapyramidal ».

http://fr.wikipedia.org/wiki/Syndrome_parkinsonien

Parkinson's disease

Parkinson's disease
Classification and external resources

Illustration of the Parkinson disease by Sir William Richard Gowers from A Manual of Diseases of the Nervous System in 1886
ICD-10G20.F02.3
ICD-9332
DiseasesDB9651
MedlinePlus000755
eMedicineneuro/304neuro/635in young
pmr/99rehab

Parkinson's disease (also known as Parkinson disease or PD) is a degenerative disorder of the central nervous system that often impairs the sufferer's motor skills, speech, and other functions.[1]

Parkinson's disease belongs to a group of conditions called movement disorders. It is characterized by muscle rigidity, tremor, a slowing of physical movement (bradykinesia) and a loss of physical movement (akinesia) in extreme cases. The primary symptoms are the results of decreased stimulation of the motor cortex by the basal ganglia, normally caused by the insufficient formation and action of dopamine, which is produced in the dopaminergic neurons of the brain. Secondary symptoms may include high level cognitive dysfunction and subtle language problems. PD is both chronic and progressive.

PD is the most common cause of chronic progressive parkinsonism, a term which refers to the syndrome of tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability. PD is also called "primary parkinsonism" or "idiopathic PD" (classically meaning having no known cause). While many forms of parkinsonism are idiopathic, "secondary" cases may result from toxicity most notably of drugs, head trauma, or other medical disorders. The disease is named after English apothecary James Parkinson, who made a detailed description of the disease in his essay: "An Essay on the Shaking Palsy" (1817).

Contents

Classification

The term Parkinsonism is used for symptoms of tremor, stiffness, and slowing of movement caused by loss of dopamine. "Parkinson's disease" is the synonym of "primary parkinsonism", i.e., isolated parkinsonism due to a neurodegenerative process without any secondary systemic cause. In some cases, it would be inaccurate to say that the cause is "unknown", because a small proportion is caused by genetic mutations. It is possible for a patient to be initially diagnosed with Parkinson's disease but then to develop additional features, requiring revision of the diagnosis.[2]

There are other disorders that are called Parkinson-plus diseases. These include: multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP) and corticobasal degeneration (CBD). Some include dementia with Lewy bodies (DLB) — while idiopathic Parkinson's disease patients also have Lewy bodies in their brain tissue, the distribution is denser and more widespread in DLB. Even so, the relationship between Parkinson disease, Parkinson disease with dementia (PDD), and dementia with Lewy bodies (DLB) might be most accurately conceptualized as a spectrum, with a discrete area of overlap between each of the three disorders. The cholinesterase inhibiting medications have shown preliminary efficacy in treating the cognitive, psychiatric, and behavioral aspects of the disease of both PD and DLB. The natural history and role of Lewy bodies is little understood.

These Parkinson-plus diseases may progress more quickly than typical idiopathic Parkinson disease. If cognitive dysfunction occurs before or very early in the course of the movement disorder, then DLBD may be suspected. Early postural instability with minimal tremor, especially in the context of ophthalmoparesis, should suggest PSP. Early autonomic dysfunction, including erectile dysfunction and syncope, may suggest MSA. The presence of extreme asymmetry with patchy cortical cognitive defects such as dysphasia and apraxias (especially with "alien limb" phenomena) should suggest CBD.

The usual anti-Parkinson's medications are typically either less effective or completely ineffective in controlling symptoms; patients may be exquisitely sensitive to neuroleptic medications like haloperidol, so correct differential diagnosis is important.

Essential tremor may be mistaken for Parkinson's disease, but lacks all other features besides tremor, and has particular characteristics distinguishing it from Parkinson's disease, such as improvement with beta blockers and alcoholic beverages.[1]

Wilson's disease (hereditary copper accumulation) may present with parkinsonian features; young patients presenting with parkinsonism or any other movement disorder are frequently screened for this rare condition, because it may respond to medical treatment. Typical tests are liver function, slit lamp examination for Kayser-Fleischer rings, and serum ceruloplasmin levels.

Signs and symptoms

Parkinson's disease affects movement, producing motor symptoms.[1] Non-motor symptoms, which include autonomic dysfunction, cognitive and neurobehavioral problems, and sensory and sleep difficulties, are also common but are under-appreciated.[1]

Motor

Four motor symptoms are considered cardinal in PD: tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability.[1] Tremor is the most apparent and well-known symptom.[1] It is most commonly a rest tremor: maximal when the limb is at rest and disappearing with voluntary movement and sleep.[1] It affects to a greater extent the most distal part of the extremity and is typically unilateral at onset.[1] Though around 30% of PD sufferers do not have tremor at disease onset most of them would develop it along the course of the disease.[1] Rigidity is due to joint stiffness and increased muscle tone, which combined with a resting tremor produce a ratchety, "cogwheel rigidity" when the limb is passively moved.[1] Rigidity may be associated with joint pain, such pain being a frequent initial manifestation of the disease.[1]Bradykinesia (slowness of movement) is the most characteristic clinical feature of PD and it produces difficulties not only with the execution of a movement but also with its planning and initiation.[1] The performance of sequential and simultaneous movements is also hindered.[1]In the late stages of the disease postural instability is typical, which leads to impaired balance and falls.[1]

PD motor symptomatology is not limited to these four symptoms. Gait and posture disturbances such as decreased arm swing, a forward-flexed posture and the use of small steps when walking; speech and swallowing disturbances; and other symptoms such as a mask-like face expression or a small handwriting are only examples of the ample range of common motor problems that can appear with the disease.[1]

Neuropsychiatric

Parkinson's disease causes neuropsychiatric disturbances, which include mainly cognition, mood and behavior problems and can be as disabling as motor symptoms.[1]Cognitive disturbances occur even in the initial stages of the disease in some cases.[4]A very high proportion of sufferers will have mild cognitive impairment as the disease advances.[1]Most common cognitive deficits in non-demented patients are executive dysfunction, which translates into impaired set shifting, poor problem solving, and fluctuations in attention among other difficulties;Slowed cognitive speed, memory problems; specifically in recalling learned information, with an important improvement with cues; and visuospatial skills difficulties, which are seen when the person with PD is for example asked to perform tests of facial recognition and perception of line orientation.[4]Deficits tend to aggravate with time, developing in many cases into dementia. A person with PD has a sixfold increased risk of suffering it,[1]and the overall rate in people with the disease is around 30%.[4]Moreover, prevalence of dementia increases in relation to disease duration, going up to 80%.[4]Dementia has been associated with a reduced quality of lifein disease sufferers and caregivers, increased mortalityand a higher probability of attending a nursing home.[4]Cognitive problems and dementia are usually accompanied by behavior and mood alterations, although these kind of changes are also more common in those patients without cognitive impairment than in the general population. Most frequent mood difficulties include depressionapathyand anxiety.[1]Obsessive–compulsivebehaviors such as cravingbinge eatinghypersexualitypathological gambling, or other, can also appear in PD, and have been related to a dopamine dysregulation syndromeassociated with the medications for the disease.[1]

Other

In addition to cognitive and motor symptoms PD can impair other body functions. Sleep problems can be worsened by medications for PD, but they are a core feature of the disease.[1] They can manifest as excessive daytime somnolence, disturbances in REM sleep orinsomnia.[1] The autonomic system is altered which can lead for example to orthostatic hypotension, oily skin and seborrheic dermatitis, excessive sweating, urinary incontinence and altered sexual function.[1] Constipation and gastric dysmotility can be severe enough to endanger comfort and health.[5] PD is also related to different ophthalmological abnormalities such as decreased blink rate and alteration in the tear film, leading to irritation of the eye surface, abnormalities in ocular pursuit and saccadic movements and limitations in the upward gaze.[1]Changes in perception include reduced sense of smell and sensation of pain and paresthesias.[1]

Causes

Most people with Parkinson's disease are described as having idiopathic Parkinson's disease (having no specific known cause). There are far less common causes of Parkinson's disease including genetic, toxins, head trauma, cerebral anoxia, and drug-induced Parkinson's disease.

Genetic

Someone who has Parkinson's disease is more likely to have relatives that also have Parkinson's disease. However, the inheritance of Parkinson's disease is usually complex and not due to a single gene defect.

A number of specific genetic mutations causing Parkinson's disease have been discovered. Genes identified as of 2008 are Alpha-synuclein (SNCA), ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1), parkin (PRKN), leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2 or dardarin) , PINK 1 and DJ-1.[6] With the exception of LRRK2 they account for a small minority of cases of PD.[6]

The most common known genetic risk factor for Parkinson's is a mutated glucocerebrosidase gene, which is involved in Gaucher's diseasecarriers of these mutations have a fivefold risk of developing Parkinson's.[7] There is also recent evidence that a common gene defect contributes susceptibility to both Parkinson's Disease and Alzheimer's disease.[8]

Toxins

One theory holds that many or even most cases of the disease may result from the combination of a genetically determined vulnerability to environmental toxins along with exposure to those toxins.[9] This hypothesis is consistent with the fact that Parkinson's disease is not distributed homogeneously throughout the population; its incidence varies geographically. However, it is not consistent with the fact that the first appearance of the syndrome predates the first synthesis of the compounds often attributed to causing Parkinson's disease. The toxins most strongly suspected at present are certain pesticides and transition-series metals such as manganese or iron, especially those that generate reactive oxygen species,[10][11] and/or bind to neuromelanin, as originally suggested by G.C. Cotzias.[12][13]

In a longitudinal investigation, individuals who were exposed to pesticides had a 70% higher incidence of PD than individuals who were not exposed.[14] Studies have found an increase in PD in individuals who consume rural well water; researchers theorize that water consumption is a proxy measure of pesticide exposure. In agreement with this hypothesis are studies which have found a dose-dependent increase in PD in persons exposed to agricultural chemicals.[citation needed]

Signs of mercury poisoning share different symptoms with PD such as tremor, psychosis, memory deficits, disturbances in muscle control and coordination,anosmia and failure of autonomic nervous system.[15] Mercury has been suggested to have a role in the etiology of PD.[16]PD-like mercury poisoning can be treated with chelating agents such as penicillamine.[17]

Head trauma

Head trauma is considered a risk factor for PD since past episodes are reported more frequently by individuals with Parkinson's disease than by others in the population.[18] Nevertheless recent primary studies have suggested that head trauma may actually be a result of early symptoms of clumsiness associated with PD,[19] or that there is no true relationship between severe head injury and the disease.[20]

Pathophysiology

Dopaminergic pathways of the human brain in normal condition (left) and Parkinson's disease (right). Red Arrows indicate suppression of the target, blue arrows indicate stimulation of target structure.

The symptoms of Parkinson's disease result from the greatly reduced activity of pigmented dopamine-secreting (dopaminergic) cells in the pars compacta region of the substantia nigra (literally "black substance"). These neurons project to the striatum and their loss leads to alterations in the activity of the neural circuits within the basal ganglia that regulate movement, in essence an inhibition of the direct pathway and excitation of the indirect pathway.

Black-staining granules of neuromelanin within neurons of the substantia nigra

The direct pathway facilitates movement and the indirect pathway inhibits movement, thus the loss of these cells leads to a hypokinetic movement disorder. The lack of dopamine results in increased inhibition of the ventral anterior nucleus of the thalamus, which sends excitatory projections to the motor cortex, thus leading to hypokinesia.

There are four major dopamine pathways in the brain; the nigrostriatal pathway, referred to above, mediates movement and is the most conspicuously affected in early Parkinson's disease. The other pathways are the mesocortical, the mesolimbic, and the tuberoinfundibular. Disruption of dopamine along the non-striatal pathways likely explains much of the neuropsychiatric pathology associated with Parkinson's disease.

The mechanism by which the brain cells in Parkinson's are lost may consist of an abnormal accumulation of the protein alpha-synuclein bound to ubiquitin in the damaged cells. The alpha-synuclein-ubiquitin complex cannot be directed to the proteasome. This protein accumulation forms proteinaceous cytoplasmic inclusions called Lewy bodies. The latest research on pathogenesis of disease has shown that the death of dopaminergic neurons by alpha-synuclein is due to a defect in the machinery that transports proteins between two major cellular organelles — the endoplasmic reticulum (ER) and the Golgi apparatus. Certain proteins like Rab1 may reverse this defect caused by alpha-synuclein in animal models.[21]

Excessive accumulations of iron, which are toxic to nerve cells, are also typically observed in conjunction with the protein inclusions. Iron and other transition metals such as copper bind to neuromelanin in the affected neurons of thesubstantia nigraNeuromelanin may be acting as a protective agent. The most likely mechanism is generation of reactive oxygen species.[10] Iron also induces aggregation of synuclein by oxidative mechanisms.[22] Similarly, dopamine and the byproducts of dopamine production enhance alpha-synuclein aggregation. The precise mechanism whereby such aggregates of alpha-synuclein damage the cells is not known. The aggregates may be merely a normal reaction by the cells as part of their effort to correct a different, as-yet unknown, insult. Based on this mechanistic hypothesis, a transgenic mouse model of Parkinson's has been generated by introduction of human wild-type alpha-synuclein into the mouse genome under control of the platelet-derived-growth factor-β promoter.[23]

A recent view of Parkinson's disease implicates specialized calcium channels that allow substantia nigra neurons, but not most neurons, to repetitively fire in a "pacemaker" like pattern. The consequent flooding of calcium into these neurons may aggravate damage to mitochondria and may cause cell death. One study has found that, in experimental animals, treatment with a calcium channel blocker isradapine had a substantial protective effect against the development of Parkinson's disease.[24]

Diagnosis

18F PET scan shows decreased dopamine activity in the basal ganglia, a pattern which aids in diagnosing Parkinson's disease.

Typically, the diagnosis is based on medical history and neurological examination conducted by interviewing and observing the patient in person using the Unified Parkinson's Disease Rating Scale. A radiotracer for SPECT scanning machines called DaTSCAN and made by General Electric is specialized for diagnosing Parkinson's Disease, but it is only marketed in Europe. Due to this, the disease can be difficult to diagnose accurately, especially in its early stages. Due to symptom overlap with other diseases, only 75% of clinical diagnoses of PD are confirmed to be idiopathic PD at autopsy.[25] Early signs and symptoms of PD may sometimes be dismissed as the effects of normal aging. The physician may need to observe the person for some time until it is apparent that the symptoms are consistently present. Usually doctors look for shuffling of feet and lack of swing in the arms. Doctors may sometimes request brain scans or laboratory tests in order to rule out other diseases. However, CT and MRI brain scans of people with PD usually appear normal.

Clinical practice guidelines introduced in the UK in 2006 state that the diagnosis and follow-up of Parkinson's disease should be done by a specialist in the disease, usually a neurologist or geriatrician with an interest in movement disorders.[2]

Treatment

Parkinson's disease is a chronic disorder that requires broad-based management including patient and family education, support group services, general wellness maintenance, physiotherapy, exercise, and nutrition.[2] One could consult an occupational therapist on a broad range of methods, therapy, and assistive equipment to make Parkinson's more manageable in the areas of personal care, productivity and leisure. At present, there is no cure for PD, but medications or surgery can provide relief from the symptoms. Clozapine has been shown to be useful in PD patients with psychoses, although with some risk of adverse effects. However, clozapine causes few extrapyramidal symptoms and when used in low doses can block psychotic symptoms. Doses starting at 6.25 to 12.5 mg and increasing to 50 mg are typical.[26]

Levodopa

Stalevo for treatment of Parkinson's disease

The most widely used form of treatment is L-dopa in various forms. L-dopa is transformed into dopamine in the dopaminergic neurons by L-aromatic amino acid decarboxylase (often known by its former name dopa-decarboxylase). However, only 1-5% of L-DOPA enters the dopaminergic neurons. The remaining L-DOPA is often metabolised to dopamine elsewhere, causing a wide variety of side effects. Due to feedback inhibition, L-dopa results in a reduction in the endogenous formation of L-dopa, and so eventually becomes counterproductive.

Carbidopa and benserazide are dopa decarboxylase inhibitors. They help to prevent the metabolism of L-dopa before it reaches the dopaminergic neurons and are generally given as combination preparations of carbidopa/levodopa(co-careldopa) (e.g. Sinemet, Parcopa) and benserazide/levodopa (co-beneldopa) (e.g. Madopar). There are also controlled release versions of Sinemet and Madopar that spread out the effect of the L-dopa. Duodopa is a combination of levodopa and carbidopa, dispersed as a viscous gel. Using a patient-operated portable pump, the drug is continuously delivered via a tube directly into the upper small intestine, where it is rapidly absorbed. Another drug,Stalevo (carbidopa, levodopa and entacapone), is also available for treatment.

Tolcapone inhibits the COMT enzyme, thereby prolonging the effects of L-dopa, and so has been used to complement L-dopa. However, due to its possible side effects such as liver failure, it's limited in its availability. A similar drug,entacapone has not been shown to cause significant alterations of liver function and maintains adequate inhibition of COMT over time.[27]

Dopamine agonists

The dopamine agonists bromocriptinepergolidepramipexoleropinirolepiribedilcabergolineapomorphine, and lisuride are moderately effective. These have their own side effects including those listed above in addition to somnolence, hallucinations and/or insomnia. Several forms of dopamine agonism have been linked with a markedly increased risk of problem gambling. Dopaminergic treatment for depression in patients with Parkinson disease may be associated with impulse control disorders.[28] Dopamine agonists initially act by stimulating some of the dopamine receptors. However, they cause the dopamine receptors to become progressively less sensitive, thereby eventually increasing the symptoms.

Dopamine agonists can be useful for patients experiencing on-off fluctuations and dyskinesias as a result of high doses of L-dopa. Apomorphine can be administered via subcutaneous injection using a small pump which is carried by the patient. A low dose is automatically administered throughout the day, reducing the fluctuations of motor symptoms by providing a steady dose of dopaminergic stimulation. After an initial "apomorphine challenge" in hospital to test its effectiveness and brief patient and primary caregiver (often a spouse or partner), the latter of whom takes over maintenance of the pump. The injection site must be changed daily and rotated around the body to avoid the formation of nodules. Apomorphine is also available in a more acute dose as an autoinjector pen for emergency doses such as after a fall or first thing in the morning. Nausea and vomiting are common, and may require domperidone (an antiemetic).

Pramipexole was proposed in late 2009 as an early-stage treatment alternative to Levodopa.[29]

Recently there has been a consensus that younger patients first be treated with dopamine agonists while older patients be given Levodopa[30]

MAO-B inhibitors

Selegiline and rasagiline reduce the symptoms by inhibiting monoamine oxidase-B (MAO-B). MAO-B breaks down dopamine secreted by the dopaminergic neurons, so inhibiting it will result in inhibition of the breakdown of dopamine. Metabolites of selegiline include L-amphetamine and L-methamphetamine (not to be confused with the more notorious and potent dextrorotary isomers). This might result in side effects such as insomnia. Use of L-dopa in conjunction with selegiline has increased mortality rates that have not been effectively explained. Another side effect of the combination can be stomatitis. One report raised concern about increased mortality when MAO-B inhibitors were combined with L-dopa;[31] however subsequent studies have not confirmed this finding.[32] Unlike other non selectivemonoamine oxidase inhibitors, tyramine-containing foods do not cause a hypertensive crisis.

Surgery and deep brain stimulation

Illustration showing an electrode placed deep seated in the brain

Treating Parkinson's disease with surgery was once a common practice, but after the discovery of levodopa, surgery was restricted to only a few cases. Studies in the past few decades have led to great improvements in surgical techniques, and surgery is again being used in people with advanced PD for whom drug therapy is no longer sufficient.

Deep brain stimulation is presently the most used surgical means of treatment, but other surgical therapies that have shown promise include surgical lesion of the subthalamic nucleus[33] and of the internal segment of the globus pallidus, a procedure known as pallidotomy.[34]

Neurorehabilitation

There is partial evidence that speech or mobility problems can improve with rehabilitation although studies are still scarce and of low quality.[35][36][37][38] Regular physical exercise and/or therapy can be beneficial to the patient for maintaining and improving mobility, flexibility, strength, gait speed, and quality of life;[37] and speech therapy may improve voice and speech function.[38] One of the most widely practiced treatment for the speech disorders associated with Parkinson's disease is the Lee Silverman Voice Treatment (LSVT). LSVT focuses on increasing vocal loudness.[39]

Prognosis

PD is not considered to be a fatal disease by itself, but it progresses with time. The average life expectancy of a PD patient is generally lower than for people who do not have the disease.[40] In the late stages of the disease, PD may cause complications such as choking, pneumonia, and falls that can lead to death.

The progression of symptoms in PD may take 20 years or more. In some people, however, the disease progresses more quickly. There is no way to predict what course the disease will take for an individual person. With appropriate treatment, most people with PD can live productive lives for many years after diagnosis. There are some indications that PD acquires resistance to drug treatment by evolving into a Parkinson-plus disorder, usually Lewy body dementia, although transitions to progressive supranuclear palsy or multiple system atrophy are not unknown.[41][42]

One commonly used system for describing how the symptoms of PD progress is called the Hoehn and Yahr scale. Another commonly used scale is the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS). This much more complicated scale has multiple ratings that measure motor function, and also mental functioning, behavior, mood, and activities of daily living. Both the Hoehn and Yahr scale and the UPDRS are used to measure how individuals are faring and how much treatments are helping them. It should be noted that neither scale is specific to Parkinson's disease; that patients with other illnesses can score in the Parkinson's range.

Epidemiology

Disability-adjusted life year for parkinson disease per 100,000 inhabitants in 2002.
     no data     less than 5     5-12.5     12.5-20     20-27.5     27.5-35     35-42.5     42.5-50     50-57.5     57.5-65     65-72.5     72.5-80     more than 80

According to some sources, Parkinson's disease is marginally less prevalent in those of African ancestry.[43] The average crude prevalence is estimated at being from 120-180 out of 100,000 among the caucasian (white) community.[44]For the Parsi community in MumbaiIndia the rate is approximately double.[44][45]

History

James Parkinson

Symptoms of Parkinson's disease have been known and treated since medieval times, most notably by Averroes.[46]

However, it was not formally recognized and its symptoms were not documented until 1817 in An Essay on the Shaking Palsy[47] by the British physician James Parkinson. Parkinson's disease was then known as paralysis agitans, the term "Parkinson's disease" being coined later by Jean-Martin Charcot.[48]

The underlying biochemical changes in the brain were identified in the 1950s due largely to the work of Swedish scientist Arvid Carlsson, who later won a Nobel PrizeL-dopa entered clinical practice in 1967,[49] and the first large study reporting improvements in patients with Parkinson's disease resulting from treatment with L-dopa was published in 1968.[50]

Research directions

Animal models

The tragedy of a group of drug addicts in California in the early 1980s who consumed a contaminated and illicitly produced batch of the synthetic opiate MPPP brought to light MPTP as a cause of Parkinson symptoms. This made it possible to develop the first animal model for Parkinson's. MPTP's toxicity likely comes from the generation of reactive oxygen species through tyrosine hydroxylation.[51] The book The Case of the Frozen Addicts by William Langston documents this tragedy and describes the first attempts at fetal brain tissue transplants to treat PD.

Other toxin-based models employ PCBs,[52] paraquat[53] (a herbicide) in combination with maneb (a fungicide),[54] rotenone[55] (an insecticide), and specific organochlorine pesticides including dieldrin[56] and lindane.[57]

Gene therapy

Currently under investigation is gene therapy.[58] This involves using a non-infectious virus to shuttle a gene into a part of the brain called the subthalamic nucleus (STN). The gene used leads to the production of an enzyme called glutamic acid decarboxylase (GAD), which catalyses the production of a neurotransmitter called GABA.[59] GABA acts as a direct inhibitor on the overactive cells in the STN.

GDNF infusion involves the infusion of GDNF (glial-derived neurotrophic factor) into the basal ganglia using surgically implanted catheters. Via a series of biochemical reactions, GDNF stimulates the formation of L-dopa. GDNF therapy is still in development.

Neuroprotective treatments

Neuroprotective treatments are at the forefront of PD research, but are still under clinical scrutiny.[60] These agents could protect neurons from cell death induced by disease presence resulting in a slower progression of disease. Agents currently under investigation as neuroprotective agents include anti-apoptotic drugs (CEP 1347 and CTCT346), lazaroids, bioenergetics, antiglutamatergic agents and dopamine receptors.[61] Clinically evaluated neuroprotective agents are the monoamine oxidase inhibitors selegiline[62] and rasagiline, dopamine agonists, and the complex I mitochondrial fortifier coenzyme Q10.

Neural transplantation

The first prospective randomised double-blind sham-placebo controlled trial of dopamine-producing cell transplants failed to show an improvement in quality of life although some significant clinical improvements were seen in patients below the age of 60.[63] A significant problem was the excess release of dopamine by the transplanted tissue, leading to dystonias.[64] Research in African green monkeys suggests that the use of stem cells might in future provide a similar benefit without inducing dystonias.[65]

Alternative Treatments

Nutrients have been used in clinical studies and are used by people with PD in order to partially treat PD or slow down its deterioration. The L-dopa precursor L-tyrosine was shown to relieve an average of 70% of symptoms.[66] Ferrous iron, the essential cofactor for L-dopa biosynthesis was shown to relieve between 10% and 60% of symptoms in 110 out of 110 patients.[67] [68] More limited efficacy has been obtained with the use of THFA, NADH, and pyridoxine—coenzymes and coenzyme precursors involved in dopamine biosynthesis.[69]Vitamin C and vitamin E in large doses are commonly used by patients in order to theoretically lessen the cell damage that occurs in PD. This is because the enzymes superoxide dismutase and catalase require these vitamins in order to nullify the superoxide anion, a toxin commonly produced in damaged cells. However, in the randomized controlled trial, DATATOP of patients with early PD, no beneficial effect for vitamin E compared to placebo was seen.[62] Coenzyme Q10 has more recently been used for similar reasons. MitoQ is a newly developed synthetic substance that is similar in structure and function to coenzyme Q10. Most of these therapies are covered in Dr. Laurie Mischley's Natural Therapies for Parkinson's Disease.[70]

Studies looking at qigong in PD have not reached consensus on its efficacy.[71][72]

Mucuna pruriens, is a natural source of therapeutic quantities of L-dopa, and has been under some investigation.[73]

Society and culture

Research and Support Organizations

In 1957, William Black, President of Chock full o'Nuts coffee company, founded the Parkinson's Disease Foundation (PDF) after one of his company's employees was diagnosed with Parkinson's. Black launched the organization with a $250,000 grant to support Parkinson's Research.[74] While at first a regional organization, PDF expanded the scope of its activities throughout the U.S., and merged with the United Parkinson Foundation in 1999. Today, PDF focuses on funding research to learn the causes of and find a cure for Parkinson's, as well as providing education and support for people with Parkinson's in the U.S. Since it was founded in 1957, PDF has provided more than $80 million to research.[75]

The European Parkinson's Disease Association is an organization based in Europe that supports Parkinson's disease research.

Actor Michael J. Fox, whose book, Lucky Man (2000), focused on his experiences with the disease and his career and family travails in the midst of it, established The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research to develop a cure for Parkinson's disease. Another foundation that supports Parkinson's research was established by professional cyclist Davis Phinney. The Davis Phinney Foundation strives to improve the lives of those living with Parkinson's disease.

Notable sufferers

External links

http://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson's_disease


Parkinsonism

Parkinsonism
Classification and external resources
ICD-10G20.0-G21.0
ICD-9332
DiseasesDB24212
MedlinePlus000759
MeSHD020734

Parkinsonism (also known as Parkinson's syndromeatypical Parkinson's, or secondary Parkinson's) is a neurological syndrome characterized by tremorhypokinesiarigidity, and postural instability.[1] The underlying causes of parkinsonism are numerous, and diagnosis can be complex.[2] While the neurodegenerative condition Parkinson's disease (PD) is the most common cause of parkinsonism, a wide-range of other etiologies can lead to a similar set of symptoms, including some toxins, a few metabolic diseases, and a handful of non-PD neurological conditions.[3] Its most common cause is as a side effect of medications, mainly neuroleptic antipsychotics especially the phenothiazines (such as perphenazine and chlorpromazine), thioxanthenes (such as flupenthixol and zuclopenthixol) and butyrophenones (such as haloperidol (Haldol)), piperazines (such as ziprasidone), and rarely, antidepressants.

Etiology

If PD has been excluded, the differential diagnosis or list of potential causes for this syndrome includes:

External Links

http://en.wikipedia.org/wiki/Parkinsonism
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