治験とは?

   by ホーライ



治験とは?


ひとつのくすりが誕生するには、長い研究開発期間を必要とします。
その間、培養細胞や動物でさまざまなテストを繰り返し、有効性の確認と安全性の評価を行います。
そして、最後の段階でヒトを対象に行う試験が「治験」です。
ヒトに使ってみて本当に安全で有効なのか、あるいはどれくらいの量を使用するのが適切なのかを調べる、くすりの候補にとっての「必須課程」です。

治験に参加していただく方の人権や安全を最大限に守るために、また同時に「くすりの候補」の有効性や副作用を科学的な方法で正確に調べるために、国によって大変厳格なルールが定められています。
 
治験は、薬事法に基づいて厚生省が定めた「医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)」のルールに従って、次のような手続きと仕組みの下で行われます。



●治験の内容を国に届け出ること
製薬会社は、治験を担当する医師が合意した「治験実施計画書」を厚生労働省に届け出ます。厚生労働省がこの内容を調査し、問題があれば変更などの指示を出します。


   ↓


●治験審査委員会で治験の内容をあらかじめ審査すること
治験審査委員会では「治験実施計画書」が、治験に参加される患者さんの人権と福祉を守って「くすりの候補」の持つ効果を科学的に調べられる計画になっているか、治験を行う医師は適切か、参加される患者さんに治験の内容を正しく説明するようになっているかなどを審査します。
 
治験審査委員会には、医療を専門としないものと、病院と利害関係がないものが必ず参加します。製薬会社から治験を依頼された病院は、この委員会の審査を受けて、その指示に従わなければなりません。



厚生省の調査終了後に、製薬企業が病院に治験を依頼しますが、治験を依頼する病院は以下のような条件が必要となります。

1.十分な医療・検査設備がある
2.専門の医師をはじめとして、薬剤師や看護婦などのスタッフが十分に揃っている
3.治験の内容を審査する委員会を利用できること
4.緊急時には直ちに必要な処置が取れるようになっている


   ↓


●同意が得られた患者さんのみを治験に参加させること
治験の目的、方法、期待される効果、予測される副作用などの不利益、治験に参加されない場合の治療法などを文書で説明し、文書による患者さんの同意を得なければなりません。


●重大な副作用は国に報告すること
治験中に発生したこれまでに知られていない重大な副作用は、治験を依頼した製薬会社から国に報告され、参加されている患者さんの安全を確保するため必要に応じて治験計画の見直しなどが行われます。


●製薬会社は、治験が適正に行われていることを確認すること
治験を依頼した製薬会社の担当者(モニター)は、治験の進行を調査して「治験実施計画書」やGCPの規則を守って適正に行われていることを確認します。








治験とは?

治験(ちけん)とは、医薬品もしくは医療機器の製造販売[1]に関して、薬事法上の承認を得るために行われる臨床試験のことである。

元々は、「治療の臨床試験」の略であるという。
 
また、薬事法第2条第16項の「医薬品・医療機器等の製造販売についての厚生労働大臣の承認を受けるために申請時に添付すべき資料のうち、臨床試験の試験成績に関する資料の収集を目的とする試験の実施」が、治験に相当するとものであると考えられる。

従来、承認を取得することが目的であったため企業主導で行われてきたが、薬事法が改正され必ずしも企業の開発プロセスに乗る必要はなく医師主導でも実施可能となった。

動物を使用した非臨床試験(前臨床試験)により薬の候補物質もしくは医療機器の安全性および有効性を検討し、安全で有効な医薬品もしくは医療機器となりうることが期待される場合に行われる。


製薬メーカーが開発した治療効果のある薬剤を医薬品(お薬)として病院等の医療施設で使ってもらったり、薬局で販売してもらう為には、事前に、厚生労働省に承認、認可してもらうことが法律で義務づけられています。

 
その為には、承認前の薬剤(医薬品候補)を、実際に、患者や健康な人に投与することにより、安全性(副作用の有無、副作用の種類、程度、発現条件など)と有効性(効果、最適な投与量・投与方法)を確かめる必要があります。

この、「新薬開発」の為の「治療を兼ねた試験」のことを「治験(ちけん)」と言います。


1.事前の動物実験

治験は、動物実験(前臨床試験)で、有効性や安全性を十分に確認した後に、健康な人やその疾患の患者に対して実施されます。


2.副作用が発生した場合

もし、治験の結果、重篤な副作用が発現するなど、安全性に問題があったり、治療効果が認められなかった場合は、当然、医薬品(お薬)として認められることはなく、開発中止となります。

また、副作用による健康被害の治療及び後遺症に対しては、被験者に対して十分な補償(医療または金銭の提供)が行われます。


3.科学的・倫理的

治験は、それによって得られるデータの信頼性を確保すると共に、被験者の人権を守るために、 GCP(医薬品の臨床試験の実施基準)という厳格なルール(法律)の下に、科学的かつ倫理的に実施することが義務付けられています。


4.治験審査委員会

治験の実施前・進行中は、医療専門家、法律家、市民によって構成された、治験の進行を監視する委員会(治験審査委員会)によって、GCPにのっとり科学的かつ倫理的に監視・審査されます。

大きな権限を持つので、治験の実施に当たって、科学面・倫理面で重大な問題が発生すれば、治験中止を命じる場合もあります。 


5.インフォームコンセント

また、治験に参加する患者(被験者)は、参加する治験の内容、それから得られる利益、不利益、副作用が発現するリスクなどについて、十分な説明を受け、十分理解・納得した上で、同意(文書同意)すること(インフォームド・コンセント)が、権利として保証されています。
   
また、いつでも理由なく辞退することができ、辞退による不利益を被らないことを保証されています。


6.治験の実施者

通常、治験は、その薬剤を開発または販売を行う製薬メーカーが計画し、病院などの医療機関に委託して行われます。

その為、製薬メーカーの担当者が直接被験者に接触することはなく、医療機関の医師及び医療スタッフ・治験スタッフが、被験者と対応することになっています。 






治療試験(治験)とは

新薬を開発する段階において、安全性や品質などを確認するために治療試験を行う。(一般には「治療試験」という言葉は使わず、「治験」という。)治験は第I相試験から第IV相試験まで、4段階に分けて行われる。第I相試験は通常健常人(病人ではない人)に対して行い、薬剤の安全性や代謝などを確認するための試験である。第II相試験は小数の患者に対して行い、薬剤の有効性を確認する。第III相試験は多数の患者に対して行い、従来ある治療法との比較を行うのが普通である。この際には二重盲検法と呼ばれる方法が使われる。第III相試験をクリアしたものは承認申請が行われ、新薬として承認される。第IV相試験は市販後試験と呼ばれるもので、新薬が実際に市場で使用されるようになってから、本当に有効かどうかを多数の患者のデータを用いて確認するものである。従来は全ての治療試験が終わるまでには5年以上の歳月を必要としたが、最近では医薬品の需要の緊急性などその他の諸事情により6ヵ月でスピード承認されるものもでてきている。また医療機関や製薬会社は、治験への参加者を募集していることがある。

治験省略、公知申請制度

公知申請制度とは、海外で使用されていたり、国内臨床試験で治療実績のある医薬品について、通常の治験を省略し、承認申請が可能な制度。
厚生労働省は、医療上の必要性の高い未承認薬において、「公知申請」の適応を認め保険適用とする。
  • 保険適用される品目に関する情報 - 薬事食品衛生審議会の医薬品第一部会あるいは医薬品第二部会において了承された時点のもの。厚生労働省・医薬品医療機器総合機構

新薬特許の独占と後発医薬品

「新薬」として最初に発売された薬は特許に守られ、開発したメーカーが独占的にその薬を製造販売することができる。これが「先発医薬品」である。特許期間(20~25年)が切れると、他のメーカーでも同じ成分・効果の薬を製造できるようになり、これを「ジェネリック医薬品(後発医薬品)」という。ジェネリック医薬品の価格は先発医薬品よりも安く設定されているため、2010年前後には大型新薬の特許が一斉に切れる医薬品メーカーにおいては、収益に大きな打撃を与えてしまう事が予想されている。
ジェネリック医薬品の有効性と安全性や国の対応等については、関連トピック「ジェネリック医薬品」参照。




●臨床試験とは?

なお、「治験」に似た言葉で、よく使われるのが、「臨床試験」です。

こちらも、「治験」と同様に、人(患者や健康な人)に対して行う「治療を兼ねた試験」を指しますが、「新薬の開発の目的に限らない」が特徴です。 

「新薬開発」だけでなく、薬の効果の追跡調査を行ったり、既存の薬の別の効能を調査・確認したりするなど、

人(患者や健康な人)に対して行う、治療を兼ねた試験の全てを指す言葉です。


●治験と臨床試験の関係

以上をまとめると、「人(患者や健康な人)を対象とした治療を兼ねた試験」を「臨床試験」と呼び、そのうち、「新薬開発」の為の「臨床試験」を「治験」と呼ぶのです。 


薬事行政上の視点から、治験は、薬効のある化合物(薬物)が、医薬品として国の承認を得るために必要な臨床試験であると言い換えることもできます。




●治験の語源

「治験」とは「治療試験」の略称で、「ちけん」と読みます。

 一般的には、「治療試験」という言葉は使われず、「治験」という言葉が広く用いられています。 

(「治療実験」の略称という説もありますが、「実験」という言葉から「人体実験」がイメージされることから、言葉の起源に関する説明の際は、「試験」という言葉の方が好んで使われます。) 


治験は、英語では、クリニカルトライアル(Clinical Trial)と言います。

似た言葉に、 クリニカルスタディ(Clinical Study)や クリニカルリサーチ(Clinical Research)という単語があり、治験と混同する方も多いのですが、

本来これらは、それぞれ、臨床試験(Clinical Study)臨床研究(Clinical Research)を指す言葉です。 

ただし、これらを混同して使われる場合もあるので、注意が必要です。


治験とは、医薬品もしくは医療機器の製造販売に関して、薬事法上の承認を得るために行われる臨床試験のことである。

元々は、「療の臨床試」の略であるという。「治験とはちけんと読む」

また、薬事法第2条第16項の「医薬品医療機器等の製造販売についての厚生労働大臣の承認を受けるために申請時に添付すべき資料のうち、臨床試験の試験成績に関する資料の収集を目的とする試験の実施」が、治験に相当するとものであると考えられる。


従来、承認を取得することが目的であったため企業主導で行われてきたが、薬事法が改正され必ずしも企業の開発プロセスに乗る必要はなく医師主導でも実施可能となった。


動物を使用した非臨床試験(前臨床試験)により薬の候補物質もしくは医療機器の安全性および有効性を検討し、安全で有効な医薬品もしくは医療機器となりうることが期待される場合に行われる。


治験の流れ

治験は第I相から第IV相までの4段階で行われることが多い。ただし、第III相試験に多大な時間のかかる抗がん剤に関しては、第II相までの結果をもとに第III相の試験実施計画も併せて承認申請を行うことがある。

第I相試験(フェーズ I)

自由意思に基づき志願した健常成人を対象とし、被験薬を少量から段階的に増量し、被験薬の薬物動態(吸収、分布、代謝排泄)や安全性(有害事象、副作用)について検討することを主な目的とした探索的試験である。動物実験の結果をうけてヒトに適用する最初のステップであり、安全性を検討する上で重要なプロセスである。しかし、手術や長期間の経過観察が必要な場合や、抗がん剤などの投与のようにそれ自体に事前に副作用が予想されるものは、外科的に治療の終わった患者(表面的には健常者)に対して、補助化学療法としての試験を行うことがある。また、抗がん剤の試験の場合は、次相で用いる用法・用量の限界を検討することも重要な目的となる。

第II相試験(フェーズ II)

第II相試験は第I相の結果をうけて、比較的軽度な少数例の患者を対象に、有効性・安全性・薬物動態などの検討を行う試験である。多くは、次相の試験で用いる用法・用量を検討するのが主な目的であるが、有効性・安全性を確認しながら徐々に投与量を増量させたり、プラセボ群を含む3群以上の用量群を設定して用量反応性を検討したり、その試験の目的に応じて様々な試験デザインが採用される。探索・検証の両方の目的を併せ持つことが少なくないため、探索的な前期第II相と検証的な後期第II相に分割することもある。その他にも、第I/II相として第I相と連続した試験デザインや、第II/III相として第III相に続けて移行する試験デザインもある。また、毒性の強い抗がん剤に関しては、この第II相で腫瘍縮小効果などの短期間に評価可能な指標を用いて有効性を検証し、承認申請を行うことがある。

第III相試験(フェーズ III)

上市後に実際にその化合物を使用するであろう患者を対象に、有効性の検証や安全性の検討を主な目的として、より大きな規模で行われるのが第III相である。それまでに検討された有効性を証明するのが主な目的であるため、ランダム化や盲検化などの試験デザインが採用されることがほとんどである。数百例以上の規模になることもあるため、多施設共同で行う場合が多い。抗がん剤の場合は、製造販売後に実施されることが多い。

製造販売承認申請

第I相から第III相までの試験成績をまとめ、医薬品の製造販売承認申請が行われる。規制当局(医薬品医療機器総合機構)による審査を受けて承認されると医薬品としての販売が可能となる。

第IV相試験(フェーズ IV)

製造販売後臨床試験と呼ばれ、実際に市販した後に広く使用されることにより、第III相まででは検出できなかった予期せぬ有害事象や副作用を検出するのが主な目的である。市販直後調査及び市販後調査によって行われるのが通例である。

インフォームド・コンセント

詳細は「インフォームド・コンセント」を参照

治験を行う者は、治験への参加者に対して、治験に先立ち、実施される試験の目的や内容について説明する義務がある。また、参加者が患者であるならば、その治療法などについてのメリットとデメリット、他の存在する治療法などを詳しく説明し、予想される最悪の帰結に関してまでの合意がなければならない。そして、十分な理解の出来た参加者本人の自由意思によってのみ治験への参加は決断されねばならない。また、いつでも参加者は自由に治験からは離脱でき、治験からの離脱に対して、今後の治療や経済的制裁などの不利益を被ることが一切ないことを保証しなければならない(間接的な強制も許されない)。

治験に関与する組織・職種

医療機関側

治験責任医師、治験分担医師、治験協力者などの種類があり、これらの業務を行うためには、治験毎にあらかじめ治験審査委員会の承認を得なければならない。

治験責任医師・治験分担医師
治験責任医師は、治験の実施に関して責任を有する医師または歯科医師のこと。各治験ごと、各医療機関ごとにひとりずつ存在する。すなわち、A病院で3種類の治験を実施していれば、A病院には3人の治験責任医師が存在することになり、Bという治験が3つの医療機関で共同で行われていれば、Bという治験には3人の治験責任医師が存在することになる。治験分担医師は、治験責任医師の指導の下に、治験に係る業務を分担する医師または歯科医師のことであり、ひとつの治験に何人いてもよい。
治験協力者(治験コーディネーター、CRC:Clinical Research Coordinator)
治験責任医師又は治験分担医師の指導の下、治験業務に協力する者のこと。通常、看護師薬剤師臨床検査技師などの医療関係者が治験協力者となる。インフォームド・コンセント取得補助、治験のスケジュール管理、治験中の患者のサポート、症例報告書作成補助など、治験において治験協力者が果たす役割は極めて大きく、治験協力者がいなければ治験の実施は事実上不可能といっても過言ではない。
治験事務局
GCPに基づいて治験実施にまつわる様々な事務を担当する組織。医療機関の長により指名される。
治験施設支援機関(SMO:Site Management Organization)
治験実施施設である医療機関と契約し、医療機関における煩雑な治験業務を支援する組織。

製薬企業(治験依頼者)側

開発業務受託機関(CRO:contract research organization)
製薬企業における新薬の開発、特に治験実施に係る業務を代行する機関。
モニター(CRA:Clinical Research Associate)
治験が治験実施計画書や各種法令等を遵守し、科学的・倫理的に行われていることを確認するため、治験依頼者が任命する担当者。カルテなど、治験に関係する医療記録を閲覧することが認められており、被験者の人権、安全及び福祉が保護されていること、治験責任医師又は治験分担医師から報告された治験データが正確かつ完全であることを確認する義務を負う。また、医療機関と治験依頼者との情報交換は、ほぼ全てモニターを介して行われる。

二重盲検試験

治験では、被験薬の効果を検討するために、実際には効果のない物質(偽薬、プラセボ)や、すでに効果が確認され市販されている薬剤との比較が行われるが、被験薬と対照薬のどちらを投与されているかを被験者が知ってしまうと、薬剤の効果が変化してしまうことがある(この現象はプラセボ効果と呼ばれる)。これを防ぐために、どちらを投与されているかを被験者本人に知らせない試験を単盲検試験と呼ぶ。

また、投与する医師がどちらを投与しているか知っていると、それが態度に表れてしまったり、有効性や安全性の評価に際して先入観が入り込んでしまったりすることがある。これらを防ぐため、被験者本人にも、投与する医師にも、投与しているのが被験薬であるか対照薬であるかを知らせないのが二重盲検(ダブルブラインド)試験である。

二重盲検試験を実施する場合、被験薬と対照薬は製造後(医療機関に納入される前)、治験依頼者から独立した第三者機関(割付責任者)にて、1名分(または1回分)ずつ、全く同じ外観のパッケージに入れられ、1個1個にそれぞれ固有の番号がつけられる。この作業を薬剤割付(わりつけ)という。薬剤番号と実際の中身との対応表は、割付の際に割付責任者が作成し、厳重に封を施した上で保管する。その後、この作業によって識別不能となった被験薬と対照薬が医療機関に納入され、ランダムに治験参加者に処方される。治験終了後、データがすべて集まり、データベースの変更ができないようにした状態(データ固定)で、はじめて治験依頼者が割付表を入手し、割付情報を開封(キーオープン)して結果の解析が行われる。

なお、最近、特にヨーロッパを中心に『盲検(ブラインド)』という言葉を敬遠する動きがあり、そのような場合には『二重マスク法』などとも呼ばれることがある。

臨床研究登録制度

従来の臨床試験はその実施中に詳細を公表されることなく、結果報告の時点でその実施要領と合わせて明らかにされることが多かったため、「都合の良い結果が出たものだけが論文発表され、そうでないものが表に出てこない」(出版バイアス)可能性が指摘されてきた。そのため、試験実施者にとって都合の悪そうな情報が最終段階まで研究されない、あるいは研究されても報告されない、という倫理的問題を指摘されてきた。

また、参加施設も事前に計画に参加した医療機関に限られたため、広く治験への参加を呼びかける広報活動が困難であった。

これらの背景を受けて、医学雑誌編集者国際委員会 (ICMJE) は2004年9月に「生医学雑誌への投稿のための統一規定 (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication)」を提唱し、医学雑誌に投稿される臨床試験について事前にプロトコル(手順書)の登録・公開を義務付けるように各誌に呼びかけた。これを受けて北米・欧州・日本に複数の臨床試験登録機関が発足し、日本国内でも2005年より大学病院医療情報ネットワーク (UMIN) や(財)日本医薬情報センター (JAPIC) による運用が始まり、翌2006年には日本医師会も同様の取り組みを行っている。

登録に際して必要な情報は各登録機関の間で大きな差異はないが、登録する研究の対象範囲や情報公開に用いられる言語の種類などにそれぞれ特徴がある。

関連する規制

  • 薬事法(昭和35年8月10日 法律第145号)
  • 薬事法施行令(昭和36年1月26日 政令第11号)
  • 薬事法施行規則(昭和36年2月1日 厚生省令第1号)

医薬品

GCP省令

  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令(平成9年3月27日 厚生省令第28号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令(平成15年6月12日 厚生労働省令第106号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令(平成16年12月21日 厚生労働省令第172号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令(平成18年3月31日 厚生労働省令第72号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令(平成20年2月29日 厚生労働省令第24号)

局長通知

  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の施行について(平成9年3月27日 薬発第430号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行について(平成15年6月12日 医薬発第0612001号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行について(平成16年12月21日 薬食発第1221001号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令(治験審査委員会の質及び機能の向上関係)の施行について(平成18年4月1日 薬食発第0401001号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行について(平成20年2月29日 薬食発第0229007号)

課長通知

  • 「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令」(治験審査委員会の質及び機能の向上関係)の施行に関する留意事項について(平成18年4月1日 薬食審査発第0401001号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準の運用について(平成18年9月21日 薬食審査発第0921001号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について(平成20年3月26日 薬食審査発第0326001号)
  • 「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」の運用について(平成20年10月1日 薬食審査発第1001001号)

運用GCP(薬食審査発第0921001号)に参照されている通知等

  • 医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の内容(平成9年3月13日 中央薬事審議会答申)
  • 治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて(平成7年3月20日 薬審第227号)
  • 個別症例安全性報告を伝送するためのデータ項目及びメッセージ仕様について(平成13年3月30日 医薬安発第39号、医薬審発第334号)
  • 独立行政法人医薬品医療機器総合機構に対する治験副作用等報告について(平成16年3月30日 薬食発第0330001号)
  • 「独立行政法人医薬品医療機器総合機構に対する治験副作用等報告について」の一部改正について(平成17年12月15日 薬食発第1215003号)
  • 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について(平成18年3月31日 薬食審査発第0331022号、薬食安発第0331009号)
  • 治験副作用等報告に関する報告上の留意点等について(平成18年4月26日 薬食審査発第0426001号)
  • 治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン(平成8年5月1日 薬審第335号)
  • 薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の一部の施行について(平成15年5月15日 医薬発第0515017号)
  • 「独立行政法人医薬品医療機器総合機構設立後の自ら治験を実施した者による治験副作用等報告について」の改正について(平成17年10月25日 薬食審査発第1025005号)
  • 治験副作用等報告に関する報告上の留意点等について(平成18年4月26日 薬食審査発第0426001号)
  • 医薬品の臨床試験の実施の基準の運用における必須文書の構成について(平成16年10月18日 事務連絡)

医療機器

省令

  • 医療機器の臨床試験の実施の基準に関する省令(平成17年3月23日厚生労働省令第36号)

局長通知

  • 独立行政法人医薬品医療機器総合機構に対する機械器具等に係る治験不具合等報告について(平成19年3月30日薬食発第0330001号)
  • 機械器具等に係る治験の計画等の届出等について(平成19年7月9日薬食発第0709004号)

その他

  • 独立行政法人医薬品医療機器総合機構に対する機械器具等に係る治験不具合等報告に関する報告上の留意点等について(平成19年3月30日薬食機発第0330001号)
  • 機械器具等に係る治験の計画等の届出の取扱いについて(平成19年7月9日薬食機発第0709001号)

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