2.4 Noyau subthalamique

Description anatomo-fonctionnelle du NST

Le noyau subthalamique (NST) est un noyau de relativement petite taille (environ 240 mm3; 10 x 6 x 3 mm chez l'humain), de forme biconvexe, localisé dans la portion caudale du diencéphale, entre la partie ventrale de la zona incerta et la partie dorsale des pédoncules cérébraux (Hamani et al., 2004; Hardman et al., 2002). Le NST se situe en avant et au-dessus de la substance noire; il est encapsulé en avant et latéralement par un faisceau dense de fibres myélinisées : la capsule interne. Ses limites médiales avec l’aire hypothalamique sont en revanche moins bien définies (Yelnik and Percheron, 1979; Parent and Hazrati, 1995).

Figure. Représentation du NST chez le rat in (Temel et al., 2005)

Figure. Somatotopie du NST chez le rat in (Nambu et al., 2002)

Cytoarchitecture du NST

Le NST contient une population neuronale dense à forte prédominance glutamatergique (Robledo and Féger 1990). Le corps cellulaire de ces neurones est de taille moyenne (11 à 18 microns) (Kita et Kitai, 1987; Van Der Kooy and Hattori, 1980). Chez le primate, la plupart des neurones sous-thalamiques présentent 5 a 8 dendrites de grande taille, portant peu d'épines, qui s'arborisent principalement le long du grand axe du noyau (Yelnik and Percheron, 1979; Sato et al., 2000). Du fait de l'encapsulement du NST par les fibres myéliniques, les dendrites restent confines au sein du noyau a l'exception de sa partie médiane. Il existe une différence notable entre le rongeur et le primate quant a l'organisation dendritique: le NST étant de plus grande taille chez le primate, le champ dendritique ne couvre qu'une portion du noyau alors qu'il s'étend sur la quasi-totalité du noyau chez le rat (Hammond et Yelnik, 1983). La ramification dendritique semble également plus marquée chez le rat que le primate (Sato et al., 2000; Shink et al., 1996).

La population neuronale est homogène sur la base de critères de morphologie dendritique et cellulaire, les neurones subthalamiques ne présentent en effet pas de différence notable dans les dimensions de leur soma ni de leurs ramifications dendritiques au sein du noyau (Yelnik and Percheron, 1979; Kita et al., 1983). En revanche, ces neurones se distinguent nettement les uns des autres de part le site de projection de leur axone (Sato et al., 2000). On distingue ainsi 5 types distincts de neurones de projection: les neurones qui se projettent sur 1) la SNpr, le GPi et le GPe (21.3%) 2) la SNpr et le GPe (2. 7%) 3) le GPi et le GPe (48%) 4) seulement sur le GPe (10.7 %) et 5) sur le sriatum (17.3%). La majorité des axones sous-thalamiques ne comportent qu'une seule branche qui part rostralement vers le pallidum et le striatum; les axones se projetant sur le pallidum et la SNpr se divisent quant a eux en deux branches, l'une rostrale vers le pallidum, l'autre caudale vers la SNpr.

Les compartiments fonctionnels du NST

La subdivision fonctionnelle des noyaux gris centraux en trois compartiments fonctionnels se retrouve au niveau du NST. Chez le primate, le NST présente en effet une organisation fonctionnelle en 3 régions : somatomotrice (la principale, 2/3 du NST), associative (ventromédiale) et limbique (la plus réduite) (Groenewegen and Berendse, 1990; Parent and Hazrati, 1995; Parent and Hazrati, 1995; Hamani et al., 2004). Les enregistrements électrophysiologiques réalisés chez l’homme ont confirmé que le compartiment sensorimoteur se situait en région dorso-latérale et que les compartiments non-moteurs du NST occupaient une position médio-ventrale (Rodriguez-Oroz et al., 2001).

Cette subdivision fonctionnelle est moins bien définie chez le rongeur pour deux raisons: 1) l'arborisation dendritique des neurones sous-thalamiques couvre la quasi-totalité du noyau et traduit une moindre différenciation fonctionnelle 2) seuls deux domaines peuvent être distingues sur la base de projections réciproques avec les compartiments sensorimoteurs des NGC (partie latérale du NST) et avec le pallidum ventral (compartiment associatif et limbique) (Groenewegen and Berendse, 1990). Cette subdivision anatomo-fonctionnelle prend tout son intérêt au cours de la stimulation cérébrale puisque, si le compartiment sensori-moteur est la cible de l’implantation des électrodes, il est très probable que la stimulation affecte également les compartiments non-moteurs du noyau du fait de la petite taille du noyau.

Figure. Subdivision fonctionnelle du NST in (Temel et al., 2005)


Afférences subthalamiques

Les principales afférences du NST sont représentées par la voie cortico-subthalamique, glutamatergique et excitatrice, et par la voie pallido-subthalamique (la voie indirecte) issue du GPe, GABAergique et inhibitrice (Parent and Hazrati, 1995).
Afférences cortico-subthalamiques

Le NST reçoit des projections massives, de nature glutamatergique et excitatrices en provenance du cortex (Kitai and Deniau, 1981; Canteras et al., 1990). Les principales structures corticales se projetant sur le NST sont les cortex moteur primaire, préfrontal, cingulaire antérieur et médian, l’aire somato-sensorielle primaire et dans une moindre mesure, le cortex granulaire insulaire. La plus importante source d’afférences est représentée par le cortex moteur primaire (M1) et l'aire motrice supplémentaire (SMA) (Nambu et al., 1996). Ces afférences constituent la voie dite « hyperdirecte », cortico-subthalamo-nigrale. Un double marquage rétrograde chez le rat a permis de montrer que les corps cellulaires des neurones cortico-subthalamiques étaient principalement localisés dans la couche V du cortex. Certains neurones corticaux se projettent à la fois sur le NST et sur le striatum : la proportion de ces neurones représente jusqu’à 38% du nombre total de neurones cortico-subthalamiques dans le cortex préfrontal (Feger et al., 1994).

Ces projections sont organisées topographiquement. Chez l’animal, le cortex moteur primaire (M1, aire 4) se projette somatotopiquement sur la face dorsolatérale du NST (Monakow et al., 1978; Nambu et al., 1996). Les projections des aires prémotrices et de l’aire motrice supplémentaire quantitativement moins importantes, sont également organisées et se destinent préférentiellement au tiers médian du noyau (Nambu et al., 1997; Parent and Hazrati, 1995). Les aires oculomotrice frontale et oculomotrice supplémentaire se projettent sur la partie ventro-latérale du noyau (Huerta et al., 1986; Kunzle and Akert, 1977Nambu et al., 2002; Stanton et al., 1988). Les cortex préfrontal médian et limbique se projettent sur la partie médiale du NST (Groenewegen and Berendse, 1990; Parent and Hazrati, 1995; Afsharpour, 1985; Maurice et al., 1998).

Afférences pallido-subthalamiques

Cette seconde voie provient du segment externe du pallidum (GPe) et constitue la voie dite indirecte, cortico-striato-pallido-subthalamo-nigrale véhiculant des signaux GABAergiques inhibiteurs (Kita and Kitai, 1994; Smith et al., 1990). Les neurones corticaux a l'origine de la voie indirecte proviennent d'un tres grand nombre d'aires corticales (Joel and Weiner, 1997).

Les projections pallido-subthalamiques sont assurées par le biais de collatérales d’axones et sont également organisées de manière somatotopique (Parent and Hazrati, 1995; Smith et al., 1990). Ces projections présentent une organisation médiolatérale et rostrocaudale : les neurones situés dans la partie latérale du GPe se projettent préférentiellement dans les deux tiers latéraux du NST, constituant le plus fort contingent d’afférences pallidales; les neurones situés dans la région médiane du GPe et dans le pallidum ventral sous-commissural se terminent respectivement dans les parties ventromédiane et dorsomédiane du tiers médian du NST (Parent and Hazrati, 1995; Smith et al., 1998; Maurice et al., 1998). Des études histologiques utilisant des procédés de double marquage, rétrograde et antérograde, ont mis en évidence une réciprocité des projections pallido-subthalamiques (Groenewegen and Berendse, 1990). Ces projections réciproques sont contenues dans le faisceau subthalamique (FST) ou faisceau pallido-subthalamique qui traverse la capsule interne.

Afférences thalamo-subthalamiques

Des projections thalamo-subthalamiques, quantitativement moins importantes que les projections corticales ou pallidales, provenant du complexe centromédian-noyau parafascicularis (CM/PF) ont été décrites à la fois chez le rat (Feger et al., 1994; Gerfen et al., 1982; Sugimoto et Hattori, 1983; Groenewegen et Berendse, 1990) et chez le singe (Sadikot et al., 1992). Chez le rat, ces projections proviennent principalement de la partie médiane du PF (Gerfen et al., 1982; Sugimoto et Hattori, 1983; Groenewegen et Berendse, 1990; Deschenes et al., 1996a). Des expériences de double marquage rétrograde chez le rat indiquent que les projections thalamo-subthalamiques proviennent de neurones différents de ceux qui se projettent sur le striatum (Feger et al., 1994). Les neurones thalamo-subthalamiques se terminent sur les neurones du NST qui se projettent à leur tour sur le GP(Sugimoto et Hattori, 1983). Des études neurochimiques, pharmacologiques et électrophysiologiques suggèrent fortement que les projections thalamo-subthalamiques sont excitatrices et utilisent le glutamate comme neurotransmetteur (Mouroux et al., 1995; Scatton et Lehmann, 1982; Nieoullon et al., 1985).

Afférences nigro-subthalamiques

Il existe également des projections nigro-subthalamiques (Mintz et al., 1986; Kita and Kitai, 1987; Groenewegen et Berendse, 1990; Hassani et al., 1997; Campbell et al., 1985; Gauthier et al., 1999; Brown et al., 1979). Il ne semble pas y avoir d'organisation topographique de cette projection bien qu'une différence médio-latérale de densité des terminaisons dopaminergiques ait été rapportée (Hassani et al., 1997).

Afférences pédonculoponto-subthalamiques

Il s’agit d’afférences excitatrices monosynaptiques essentiellement ipsilatérales (Bevan and Bolam, 1995; Breit et al., 2006; Lavoie and Parent, 1994).

Afférences de l’aire tegmentale ventrale et du raphé dorsal

Il existe également des afférences subthalamiques en provenance de l’aire tegmentale (Hassani et al., 1997) et des afférences sérotoninergiques provenant du raphé dorsal (Canteras et al., 1990; Mori et al., 1985) dont le rôle physiologique reste incertain.

Efférences subthalamiques

Les principales projections du NST se font sur le complexe pallidal, GPi (noyau entopédonculaire chez le rongeur) et GPe, et la SNpr (Parent and Hazrati, 1995; Van der Kooy et al., 1980; Van der Kooy et al., 1981; Hammond et al., 1978; Bevan et al., 1994).

Chez le primate, les efférences subthalamiques sont organisées spatialement et proviennent des trois différentes régions du noyau. Les deux tiers dorsaux du NST se projettent sur le putamen et le GPe et traite les informations sensori-motrices. Le tiers ventro-médial du noyau se projette sur le noyau caudé et le complexe GPi/SNpr et traite les informations de type associatif. L’extrémité médiale du NST se projette sur le pallidum ventral et traite les informations de type limbique. En outre et de manière bien moins importante quantitativement, il a été montré, chez le rat, que le NST médial se projetait sur l’aire hypothalamique latérale et le striatum ventral (le noyau accumbens) et que le striatum ventral se projetait en retour sur le NST médial (Groenewegen and Berendse, 1990; Groenewegen et al., 1993). L’aire médiale « limbique » du NST et le pallidum ventral présentent d’importantes connexions réciproques (Maurice et al., 1998; Turner et al., 2001). Le pallidum ventral quant à lui transmet au NST des informations limbiques issues principalement du cortex orbito-frontal médial via le noyau accumbens.

Projections subthalamo-pallidales

Les neurones de la partie latérale du NST se projettent massivement sur la partie dorsale du GP, alors que ceux situés vers l’extrémité médiane du NST se projettent préférentiellement sur la partie ventrale du GP. De plus, les techniques de double marquage antérograde ont permis de révéler que les axones des neurones striataux et subthalamiques convergeaient sur les mêmes neurones pallidaux (Kita and Kitai, 1991). Ces deux projections ont cependant deux différences majeures. La première vient de la nature des neurotransmetteurs utilisés : excitatrice, avec le glutamate (Glu), pour les fibres subthalamopallidales et inhibitrice, avec le GABA, pour les fibres striatopallidales. La deuxième est basée sur la surface couverte par ces projections : les neurones subthalamiques stimulent uniformément les cellules pallidales, alors que les neurones striataux exercent une action inhibitrice ponctuelle sur une sous population cellulaire pallidale (Parent et Hazrati, 1993).

Projections subthalamo-nigrales

Les neurones subthalamiques se projettent préférentiellement sur la SNr, une partie moins importante converge vers la SNc. Ces efférences nigrales proviennent de neurones subthalamiques qui envoient également des axones vers le GPet l’EP. L’organisation topographique des projections subthalamo-nigrales est faite de telle manière que l’axe médio-latéral du NST est transposé sur un axe dorso-ventral au niveau nigral (Groenwegen et al., 1990). Cette innervation est caractérisée par des axones émettant 3 à 5 branches à l’origine d’une arborisation importante, surtout dans la partie rostrale de la SN. Les terminaisons subthalamo-nigrales glutamatergiques réalisent des synapses asymétriques essentiellement avec les dendrites et, en plus petite proportion, avec les somas des neurones nigriques (Parent and Hazrati, 1995). La SNpr contient de nombreux boutons synaptiques dont 10% seulement sont immunoréactifs au Glu les autres étant GABAergiques. Ces terminaisons GABAergiques proviennent des projections striatales et pallidales (Smith et Bolam, 1990). Ces deux types de boutons, glutamatergique et GABAergique, sont morphologiquement très distincts, ils réalisent des contacts avec les mêmes neurones nigriques, ce qui sous-entend qu’un neurone de la SNr est à la fois sous la dépendance d’une activité inhibitrice et excitatrice (Parent and Hazrati, 1995). Les projections du NST sur la SNc sont mentionnées dans de nombreuses études mais restent minoritaires (Groewegen et Beendse, 1990; Kita and Kitai 1987; Ricardo 1980). Elles sont, cependant, d’une importance fonctionnelle non négligeable. D'autres projections du NST, plus discrètes, ont été décrites sur la SNpc (Mintz et al., 1986; Kita and Kitai, 1987; Groenewegen and Berendse, 1990).

Projections subthalamo-striatales

Elles sont caractérisées par de longs axones disséminés à travers le striatum (Parent and Hazrati, 1995). Ces projections sont bien moins importantes que les projections subthalamo-pallidales et subthalamo-nigrales (Beckstead, 1983; Kita and Kitai, 1987). Elles représentent 5% des afférences totales du striatum. Les neurones de la portion médiane du NST projettent préférentiellement sur la partie rostrale et caudale du striatum (Takada et al., 1988; Groenwegen et Berendse, 1990) et le plus souvent sur les neurones à somatostatine présents dans cette structure. Ces projections sont de nature excitatrice (Parent and Hazrati, 1995).

Le pallidum ventral appartient au système limbique et reçoit lui-même des projections du cortex orbito-frontal medial via le noyau accumbens (core) (Maurice et al., 1998).

Projections subthalamo-pédonculopontines

Il s’agit de projections glutamatergiques excitatrices, peu importantes quantitativement (Breit et al., 2006Hammond et al., 1983). Le NST et le PPN émettent ainsi des connexions excitatrices réciproques l’un vers l’autre. L’existence de ces connexions confirme la place du NPPdans le circuit des GGB mais le rôle fonctionnel de ces connections reste à préciser.

Projections subthalamo-spinales

D'autres projections du NST, plus discrètes, ont été décrites sur la moelle épinière (Kita and Kitai, 1987; Takada et al., 1987).


Rôle fonctionnel du noyau subthalamique (NST)

Dans la conception actuelle du fonctionnement des NGC, le noyau subthalamique occupe une position stratégique dans la circuiterie des NGC. Il ne représente pas seulement une structure relais de la voie indirecte mais s’avère être, au même titre que le striatum, une structure d’entrée des informations corticales dans le réseau des NGC. On considère que le renforcement de l'activité des structures de sortie que le NST génère est responsable d'une majoration de l'inhibition thalamique et des structures du tronc cérébral et par conséquent d'une moindre facilitation corticale.
Afférences

A partir du cortex cérébral, deux principaux circuits empruntent le noyau subthalamique et participent au transfert des informations corticales vers les structures de sortie des NGC. Ces voies dites trans-subthalamiques sont constituées des voies cortico-striato-pallido-subthalamo-nigrale (trans-striatale indirecte) et cortico-subthalamo-nigrale (voie hyperdirecte). Le NST prend ainsi un rôle prépondérant dans une perspective dynamique tant dans le traitement de l’information issue du cortex que dans son interaction avec le pallidum externe.

Le modèle de Nambu (Nambu et al., 2002) prend ainsi en considération la projection cortico-subthalamique dite « voie hyperdirecte » qui s’avère être une voie de connexion rapide et excitatrice, contrairement aux voies transtriatales directe et indirecte plus lentes. Nambu propose ainsi de considérer que lorsqu’un mouvement volontaire est initié au niveau cortical, un premier message véhiculé par la voie « hyperdirecte » inhibe de manière diffuse le thalamus et ses projections corticales. Cette inhibition affecterait tout autant le programme moteur sélectionné que les programmes « rivaux » (une sorte de « reset » généralisé des programmes corticaux). Dans un 2e temps, un second message, désinhibiteur et véhiculé par la voie directe cortico-striato-pallidale permettrait l’activation du seul programme moteur sélectionné. Enfin, un 3e message, également inhibiteur, véhiculé par la voie indirecte inhiberait les structures cibles de cette voie et augmenterait le rapport « signal sur bruit » de l’information pertinente (Nambu et al., 2002). Ce processus d’informations séquentielles permettrait de limiter au seul programme sélectionné d’être initié, exécuté et mené à terme alors que les programmes dits « compétitifs » seraient effacés. Selon cette approche, la voie cortico-subthalamique aurait donc la possibilité d’inhiber les programmes moteurs non désirés, la voie directe désinhiberait le programme sélectionné et la voie indirecte assurerait la fin de son exécution. Ce modèle ajoute donc la notion de contrôle spatial et temporel au modèle « classique » où l’activité d’une structure résultait de la balance excitation/inhibition de ses afférences. Dans cette conception dynamique, les afférences corticales directes, issues du cortex moteur et prémoteur ainsi que du cortex préfrontal permettraient le contrôle de l’action en sélectionnant l’exécution de la commande motrice désirée tout en inhibant celle des programmes moteurs en compétition avec la première. De fait, on peut considérer que la fonction principale des NGC serait de sélectionner les programmes moteurs : la voie directe globalement favorable au mouvement, faciliterait l’exécution des actions nécessaires à la réalisation d’un geste volontaire; la voie indirecte bloquerait les programmes moteurs en compétition avec l’action en cours. Les NGC permettraient ainsi de réaliser une focalisation dynamique des informations nécessaires à la réalisation harmonieuse du geste.

Figure. "Schematic diagram of the cortico–STN–GPi/SNr ‘hyperdirect’ pathway, cortico–striato–GPi/SNr ‘direct’ pathway, and cortico–striato–GPe–STN–GPi/SNr ‘indirect’ pathway" in (Nambu et al., 2002)

Efférences

La particularité du NST est d’utiliser le glutamate (neuromédiateur excitateur) comme neurotransmetteur (Albin et al., 1989a; Albin et al., 1992; Kearney and Albin, 2000; Smith and Parent, 1988).

Son principal mode d’action s’exerce par le biais de projections excitatrices glutamatergiques sur les structures de sortie des ganglions de la base : la substance noire pars reticulata et le pallidum interne (ou le noyau entopédonculaire chez le rongeur) (Deniau et al., 1978; Van der Kooy et al., 1981; Kita and Kitai, 1987; Rinvik et Ottersen, 1993; Shink et al., 1996; Robledo and Féger 1990; Smith et Grace, 1992).

Cette voie glutamatergique est à l’origine d’un accroissement de la décharge neuronale au sein des structures de sortie des NGC (Fujimoto and Kita, 1992; Kaneda et al., 2002; Maurice et al., 1998; Maurice et al., 1999).

Une autre approche du rôle du NST a été réalisée grâce à l’enregistrement électrophysiologique au niveau des neurones de la SNpr des effets de la stimulation électrique de différentes aires corticales. Comme prévu dans le modèle « classique », les voies transubthalamiques génèrent une activation du NST qui se répercute dans les structures de sortie des NGC par un accroissement de leur décharge (Fujimoto and Kita, 1992; Kaneda et al., 2002; Maurice et al., 1998; Maurice et al., 1999). Toutefois, en raison des interactions réciproques entre le segment externe du globus pallidus et le NST, la dynamique des effets synaptiques induits par une activation corticale est plus complexe qu’un simple effet excitateur. La stimulation électrique corticale provoque en effet dans les neurones de la SNpr une séquence temporelle constituée de trois éléments successifs : une excitation précoce suivie d’une inhibition de courte durée et enfin d’une excitation tardive (Maurice et al., 1998; Maurice et al., 1999). L’excitation précoce résulte de l’activation de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique. La décharge qui s’en suit déclenche l’activation des neurones du GPe qui en retour inhibent de manière temporaire les neurones du NST. Quant à l’excitation tardive, elle fait intervenir deux mécanismes : 1) une désinhibition des neurones du NST due à l’inhibition des neurones pallido-subthalamiques par la voie cortico-striato-pallidale indirecte; 2) une inactivation des canaux calciques bas seuil (courant IT) des neurones du NST secondaire à une période d’inhibition induite par le GPe (Beurrier et al., 1999). La combinaison de ces deux effets favorise l’émergence d’un courant calcique entrant générateur de potentiels d’action sodium-dépendants. Cette séquence d’évènements montre que le GPe possède une double fonction inhibitrice (boucle GPe-NST) et excitatrice (voie indirecte) (Bevan et al., 2002). Celle-ci va particulièrement s’exprimer lors d’activités rythmiques dans les circuits cortico-striatao-pallidal et cortico-subthalamique. C’est le rapport entre la fréquence des décharges rythmiques corticales et la constante de temps de la boucle NST-GPe qui déterminera la transmission (par résonance avec le circuit GPe-NST) ou le filtrage (opposition de phase) des activités rythmiques en sortie du NST. Ce modèle introduit les notions de propagation de rythmes cortico-sous-corticaux et de « pace-maker » physiologique constitué par les connexions réciproques GPe-NST. Cette thématique présente actuellement un fort développement de recherche et constitue une voie intéressante pour expliquer les dysfonctionnements des NGC (Brown, 2003; Brown, 2006).